丙泊酚靶控輸注時(shí)效應(yīng)室平衡速率常數(shù)選擇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型特異性

龔 航，張順吉，李 濤，楊雪輝，張 宇，李 鮮，李建鋼*

1.曲靖市第一人民醫(yī)院麻醉科，曲靖 655000；2.曲靖市第一人民醫(yī)院口腔科，曲靖 655000；3.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，昆明 650500

自哈維發(fā)現(xiàn)“血液循環(huán)”，靜脈麻醉藥輸注技術(shù)的發(fā)展延續(xù)了4個(gè)世紀(jì)。直至出現(xiàn)高精度、便攜式、微電腦控制的輸注泵，人們方能將輸注泵、計(jì)算機(jī)和現(xiàn)代藥理學(xué)相結(jié)合，根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)模型參數(shù)控制藥物輸注。 Schwilden等在1981年研制并使用PK模型驅(qū)動(dòng)的開(kāi)環(huán)輸注系統(tǒng)(靶控輸注，TCI)，臨床醫(yī)師可根據(jù)需要設(shè)置血漿質(zhì)量濃度，輸注速度由計(jì)算機(jī)計(jì)算并控制輸注泵運(yùn)行。由于藥物血漿和效應(yīng)之間的滯后現(xiàn)象，人們據(jù)此提出了效應(yīng)室概念，并據(jù)此設(shè)計(jì)靶控效應(yīng)室質(zhì)量濃度輸注[1-3]。1996年Kenny等開(kāi)發(fā)了商業(yè)化的Diprifusior靶控丙泊酚輸注系統(tǒng)。但早在20多年前，WAKELING H G等[4]即認(rèn)為基于血漿效應(yīng)室平衡速率常數(shù)(Ke0)擬合的效應(yīng)室質(zhì)量濃度具有模型特異性；而KAZAMA T等[5]則認(rèn)為Ke0也具有效應(yīng)特異性。

本研究設(shè)計(jì)了TCI系統(tǒng)，利用PK參數(shù)用于控制、模擬血漿質(zhì)量濃度，PK參數(shù)結(jié)合Ke0則可控制或模擬效應(yīng)室質(zhì)量濃度，丙泊酚靶控輸注時(shí)Ke0取值具有PK模型特異性以及潛在的人群特異性，分析不同PK參數(shù)TCI丙泊酚血漿質(zhì)量濃度時(shí)Ke0是否具有模型特異性、人群特異性，并且擬合了丙泊酚的藥效學(xué)模型參數(shù)。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本研究經(jīng)曲靖市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)(倫市一醫(yī)2019-43)批準(zhǔn)并獲得所有患者的書面知情同意。募集擬于全麻下施行擇期手術(shù)的患者64例，患者采用抽信封法隨機(jī)分組，分別接受Schnider模型和Marsh模型靶控輸注[6]血漿質(zhì)量濃度，每組32例?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為18～60歲，術(shù)前美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)外科手術(shù)(史)或神經(jīng)肌肉疾病史，丙泊酚或脂類過(guò)敏史，肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg·m-2]或低體質(zhì)量(BMI≤18.5 kg·m-2)，長(zhǎng)期服用精神類藥物、鎮(zhèn)痛藥物、酒精成癮及肝腎功能異常者。

1.2 麻醉方法

所有患者入手術(shù)室前均不使用術(shù)前藥。患者進(jìn)入手術(shù)室后，常規(guī)經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量為3 L·min-1。開(kāi)放上肢外周靜脈，輸注乳酸鈉林格注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司)。用BSM-3763型日本光電監(jiān)護(hù)儀常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)和橈動(dòng)脈穿有創(chuàng)動(dòng)脈血壓(IBP)；根據(jù)說(shuō)明書，將BISTM電極(Inc)黏貼于前額和太陽(yáng)穴監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)(BIS)。

2組患者均設(shè)定并維持血漿靶質(zhì)量濃度為4.2 μg·mL-1[7]，持續(xù)輸注15 min。15 min觀察期結(jié)束后，評(píng)估患者鎮(zhèn)靜深度，依次靜脈推注苯磺酸順式阿曲庫(kù)銨(上海醫(yī)藥東英藥業(yè)(江蘇)有限公司)1.5 mg·kg-1，枸櫞酸舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)3 μg·kg-1進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，待肌松效果滿意后行氣管插管并機(jī)械通氣。術(shù)中靜脈泵注丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)、鹽酸瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)維持麻醉，麻醉深度維持由麻醉主治醫(yī)師根據(jù)患者生命體征和BIS值自行決定。術(shù)后根據(jù)患者需要選擇靜脈持續(xù)自控鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)痛藥單次注射鎮(zhèn)痛治療。

TCI系統(tǒng)由Stelpump程序、RS232接口和Graseby3500泵組成。Marsh模型PK參數(shù)[6]：V1(L)=0.228×體質(zhì)量(kg)，K10(min-1)=0.119，K12(min-1)=0.112，K21(min-1)=0.055，K13(min-1)=0.041 9，K31(min-1)=0.003 3；Schnider模型PK參數(shù)[8]：V1(L)= 4.27，V2(L)=18.9-0.391×(年齡-53)，V3(L)=238,Cl1=1.89+[(體質(zhì)量-77)×0.045 6]+(LBM-59)×(-0.068 1)+(身高-177)×0.062 4(L·min-1)，Cl2=1.29-0.024×(年齡-53) (L·min-1)，瘦體質(zhì)量為，Cl3=0.836 (L·min-1)。其中LBM為根據(jù)文獻(xiàn)敘述的方法計(jì)算[7]；輸注過(guò)程中，系統(tǒng)依據(jù)自帶Ke0值(Marsh模型Ke0=0.291 min-1；Schnider模型Ke0=0.26 min-1)擬合效應(yīng)室質(zhì)量濃度。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者性別、年齡、身高和體質(zhì)量，符合納入標(biāo)準(zhǔn)后確定分組；計(jì)算LBM并據(jù)此進(jìn)一步計(jì)算個(gè)體PK參數(shù)并錄入TCI系統(tǒng)。TCI開(kāi)始后每10 s測(cè)試睫毛反射并記錄反射消失時(shí)間，同時(shí)記錄睫毛反射消失時(shí)的BIS值以及相應(yīng)的丙泊酚用量、15 min累計(jì)用量。每10 s同步下載并記錄BIS值。

1.4 藥效學(xué)模型分析

用非線性混合效應(yīng)模型基于NONMEM軟件程序(Version VI, level 1.1, GloboMax LLC, Ellicott City, MD, USA)建立丙泊酚藥效學(xué)模型并估計(jì)其參數(shù)以及相應(yīng)的Ke0值。藥效學(xué)模型如下：

E0是無(wú)丙泊酚作用時(shí)BIS基礎(chǔ)值，Emax是最大效應(yīng)值，CE是藥物效應(yīng)室質(zhì)量濃度，CE50是產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的效應(yīng)室質(zhì)量濃度，γ是曲線斜率。由于血漿質(zhì)量濃度隨時(shí)間而變化，藥物效應(yīng)室分布基于血漿質(zhì)量濃度，而實(shí)際非線性混合效應(yīng)模型基于NONMEM軟件程序計(jì)算時(shí)可假設(shè)質(zhì)量濃度增加時(shí)將質(zhì)量濃度內(nèi)插為直線，質(zhì)量濃度減少則可作為對(duì)數(shù)線性函數(shù)進(jìn)行插值。因而NONMEM完全無(wú)需PK參數(shù)即可計(jì)算Ke0。

首先假設(shè)Ke0無(wú)PK模型特異性，基于實(shí)測(cè)BIS值評(píng)估藥效學(xué)模型并推測(cè)Ke0值。隨后，假設(shè)Ke0有PK模型特異性，再次評(píng)估藥效學(xué)模型并推測(cè)各自的Ke0值。藥效學(xué)估計(jì)參數(shù)包括E0、Emax、CE50、γ和Ke0。模型分析假定藥效學(xué)參數(shù)[9]的個(gè)體間變異性符合對(duì)數(shù)-正態(tài)分布(lg-normal distribution)，按照下列公式描述：

θi=θT·eηi

式中i為第i個(gè)患者藥效學(xué)模型參數(shù)(個(gè)體值)，θT為(幾何)均值(即估計(jì)參數(shù)的群體特征值，typical value)，ηi為個(gè)體間的隨機(jī)效應(yīng)，NONMEM估計(jì)其分布的平均值為0，方差為ω2。用指數(shù)誤差模型描述并分析殘差變異性(即實(shí)測(cè)BIS-模型預(yù)測(cè)BIS的變異性)：

根據(jù)最大似然比檢驗(yàn)[P<0.01，即自由度為1時(shí)，目標(biāo)函數(shù)(Objective function)改變大于6.63]判斷Ke0的PK模型特異性是否有顯著性影響，用非線性混合效應(yīng)回歸分析計(jì)算最大似然函數(shù)；模型參數(shù)的不確定性根據(jù)方差矩陣和標(biāo)準(zhǔn)誤(SEs)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究共募集64例患者，其中甲狀腺腫物切除術(shù)25例，附件腫物切除術(shù)12例，胃腸道腫物切除術(shù)7例，乳腺腫物切除術(shù)6例，子宮肌瘤剝除術(shù)5例，腹腔鏡下膽囊切除術(shù)4例，腹腔鏡下腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)2例，肝臟腫物切除1例，宮頸癌根治術(shù)1例，腎囊腫去頂減壓術(shù)1例。Marsh模型輸注組1例患者生命體征數(shù)據(jù)丟失、Schnider組2例患者TCI數(shù)據(jù)丟失，用于最終數(shù)據(jù)分析的患者為61例。分組后的患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般情況

2.2 2組患者TCI丙泊酚期間不良反應(yīng)比較

2組注射痛、嗆咳、多語(yǔ)、不自主運(yùn)動(dòng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。術(shù)后24 h隨訪患者，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)或并發(fā)癥。

表2 2組患者TCI丙泊酚期間不良反應(yīng)比較

2.3 2組患者各時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)及BIS值指標(biāo)的比較

2組患者各時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)及BIS值指標(biāo)比較結(jié)果顯示，Marsh模型組開(kāi)始TCI后，BIS下降快，而Schnider模型組則相對(duì)緩慢。給藥后1～6 min Marsh模型組BIS值明顯低于Schnider模型組(P<0.05)，隨后2組BIS值逐漸趨向一致。見(jiàn)表3。TCI后期2組患者中，每組均有2例患者發(fā)生低血壓收縮壓下降幅度超過(guò)基礎(chǔ)值的20%，靜脈注射多巴胺提升血壓。2組患者均無(wú)心動(dòng)過(guò)緩。

2.4 睫毛反射消失時(shí)的主要藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)

61例患者在血漿靶質(zhì)量濃度4.2 μg·mL-1的情況下均達(dá)到意識(shí)消失狀態(tài)。Marsh模型組患者睫毛反射消失的平均時(shí)間為3.01 min(1.17～9 min)，較Schnider模型組的4.49 min(1.67～10.83 min)明顯縮短(P<0.05)；此時(shí)，Marsh模型組丙泊酚用量顯著大于Schnider模型組，BIS值顯著低于Schnider模型組，但系統(tǒng)自帶Ke0(Marsh模型0.291 min-1，Schnider模型0.26 min-1)擬合的效應(yīng)室質(zhì)量濃度反而是Schnider模型組大于Marsh模型組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組患者各時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)及BIS值指標(biāo)的比較

表4 睫毛反射消失時(shí)的主要藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.5 藥效學(xué)參數(shù)

假設(shè)Ke0無(wú)PK模型特異性時(shí)(Ke0相同)，藥效學(xué)模型擬合的目標(biāo)函數(shù)值14 448.721與Ke0存在PK模型特異性時(shí)的14 412.619相比，降低36.102點(diǎn)(卡方分布，自由度=1)等效于模型顯著改善(P<0.01)?；诖?，最終擬合的藥效學(xué)模型參數(shù)及推測(cè)的PK模型特異性Ke0見(jiàn)表5。

表5 最終擬合的藥效學(xué)參數(shù)

3 討論

丙泊酚PK特征之一是進(jìn)出血流不豐富組織相對(duì)較快，這使得其特別適用于TCI給藥，且長(zhǎng)期給藥后輸注時(shí)間敏感性半衰期也未明顯增加(約為10 min)[10]。當(dāng)以血漿質(zhì)量濃度作為目標(biāo)靶控輸注時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)血漿質(zhì)量濃度和藥物效應(yīng)之間存在滯后現(xiàn)象，于是提出了效應(yīng)室質(zhì)量濃度的概念，并以此作為靶控效應(yīng)室質(zhì)量濃度輸注的基礎(chǔ)。但值得注意的是，靶控效應(yīng)室質(zhì)量濃度在輸注初期需要輸入負(fù)荷劑量，其大小取決于中央室容積(V1)和Ke0的大小，V1越大輸入負(fù)荷劑量越大，Ke0越小輸入的負(fù)荷劑量也越大。因而，PK參數(shù)和Ke0的差異均可導(dǎo)致負(fù)荷劑量的差別。理論上，同一個(gè)體的PK并不會(huì)因TCI所用PK模型的改變而改變。因而，WAKELING H G[4]等認(rèn)為Ke0具有模型特異性。目前的臨床研究結(jié)果證實(shí)：(1)不同PK參數(shù)TCI丙泊酚血漿質(zhì)量濃度時(shí)，Ke0具有模型特異性；(2)由于研究人群的不同，不同PK參數(shù)TCI丙泊酚血漿質(zhì)量濃度時(shí)，Ke0又具有人群特異性。

由于睫毛反射消失時(shí)，BIS較低、擬合效應(yīng)室質(zhì)量濃度較高的矛盾現(xiàn)象，本研究未能證實(shí)TCI系統(tǒng)自帶的Ke0參數(shù)的準(zhǔn)確性；這一結(jié)論進(jìn)一步被藥效學(xué)模型擬合Ke0值的模型間差異以及人群差異性所證實(shí)。推測(cè)可能原因如下：首先，Ke0的取值依賴于PK，PK估計(jì)出現(xiàn)偏差時(shí)，Ke0估計(jì)必然出現(xiàn)偏差[11]。中央室容積顯然是血漿質(zhì)量濃度(以及效應(yīng)室質(zhì)量濃度)快速上升的決定因素之一，尤其是負(fù)荷劑量開(kāi)始之后的數(shù)秒之內(nèi)[12]。因而PK差異必然導(dǎo)致Ke0的差異，也因?yàn)闈撛诘难芯咳巳翰煌?，以前臨床證實(shí)的Ke0(0.63 min-1)值在本研究中也未能得到證實(shí)。其次，擬合的Ke0差異性可能與藥物的輸注速度有關(guān)。STRUYS M R等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大劑量高速推注丙泊酚較持續(xù)快速輸注后，血漿-效應(yīng)室的平衡速度更快(Ke0較大)；這一發(fā)現(xiàn)也被NIU J等[14]的研究證實(shí)，他們用TCI給藥未能證實(shí)該課題組以前基于負(fù)荷劑量推注丙泊酚得到的Ke0的準(zhǔn)確性。MASUI K等[15]基于丙泊酚10～160 mg·kg-1·h-1(近似于本研究Marsh模型的給藥速率)報(bào)告的Ke0為0.414 min-1。因此，Ke0性能下降也可能是經(jīng)典PK模型猜想藥物注射后、中央室瞬時(shí)均勻混合的錯(cuò)誤的假設(shè)結(jié)果。

TCI給藥常用參數(shù)有Marsh 模型和Schnider模型[16]，后者國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少。2種模型V1存在巨大差異，導(dǎo)致TCI初期計(jì)算的負(fù)荷量差別很大[17]。70 kg成人Schnider 模型的V1固定為4.27 L，而Marsh模型V1則為15.96 L，這意味著要獲得4.2 μg·mL-1血漿靶質(zhì)量濃度，用Schnider 模型TCI時(shí)早期需在10～15 s內(nèi)注入的負(fù)荷量為18 mg(4.27×4.2)，而后者同樣時(shí)間內(nèi)注入的負(fù)荷量則高達(dá)67 mg(15.96×4.2)。TCI初期丙泊酚高速注入，會(huì)導(dǎo)致藥物效應(yīng)室質(zhì)量濃度上升更快，因而患者意識(shí)消失更快。研究顯示，V1較大的Marsh模型自帶的Ke0值預(yù)測(cè)的效應(yīng)室質(zhì)量濃度反而較低，這顯然不符合常識(shí)。此外，BIS值理論上是腦功能和效應(yīng)室質(zhì)量濃度的反映，2組患者不論何種給藥方式，均應(yīng)在同樣的BIS值意識(shí)消失，本研究顯然并非如此，推測(cè)原因可能是，BIS值在意識(shí)消失之初，常存在激動(dòng)現(xiàn)象，可能是由于給藥速度的差異導(dǎo)致激動(dòng)相的出現(xiàn)，并進(jìn)而影響到BIS的準(zhǔn)確記錄[18-19]。

本研究還存在不足，女性比例偏高可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚，但Schnider模型已充分考慮了患者的體格特性；BIS計(jì)算技術(shù)中存在滾動(dòng)窗(15 s或30 s)時(shí)[20]，這提示BIS值的顯示存在滯后現(xiàn)象，但在計(jì)算中并未考慮滯后；更完整的藥效學(xué)分析應(yīng)包括停藥后BIS的恢復(fù)過(guò)程，但由于本研究在臨床病人中施行，等待BIS恢復(fù)顯然不可行。因此也提示本研究結(jié)果可能對(duì)TCI臨床有所提示，但尚無(wú)法直接應(yīng)用。

本研究發(fā)現(xiàn)，不加區(qū)分地將PK參數(shù)和來(lái)自不同文獻(xiàn)的Ke0組合用于TCI是一種錯(cuò)誤的做法。Ke0錯(cuò)誤的情況下系統(tǒng)模擬的效應(yīng)室質(zhì)量濃度準(zhǔn)確性較差，唯一的優(yōu)點(diǎn)是與血漿質(zhì)量濃度相比其與效應(yīng)參數(shù)(比如BIS)的同步性更好。