歸芍地黃湯加減聯(lián)合康柏西普治療病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管32例

王靜文，黃燕靈，徐朝陽(yáng)*，劉光輝，潘銘東

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合眼科研究所，福建 福州 350004）

病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）是導(dǎo)致病理性近視患者中心視力損害的重要原因，其發(fā)生率高達(dá)5.2%～11.3%［1］，及時(shí)干預(yù)CNV 對(duì)于保護(hù)病理性近視患者的視功能十分重要。玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物是臨床治療CNV 的主要方法，但是抗VEGF 治療存在療效時(shí)長(zhǎng)有限、需要重復(fù)注射、遠(yuǎn)期療效不佳的缺點(diǎn)［2］，因此如何延長(zhǎng)療效時(shí)長(zhǎng)、減少注射次數(shù)、改善遠(yuǎn)期療效是臨床研究的重點(diǎn)問(wèn)題之一。探尋克服抗VEGF 治療的缺點(diǎn)、提高綜合療效在中西醫(yī)治療的臨床中越來(lái)越來(lái)受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。既往研究顯示歸芍地黃湯可以防治濕性年齡相關(guān)性黃斑變性繼發(fā)CNV 的發(fā)生發(fā)展［3-4］，故本研究采用歸芍地黃湯加減聯(lián)合康柏西普治療病理性近視繼發(fā)CNV32 例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 病理性近視診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼視光學(xué)組發(fā)布的《重視高度近視防控的專(zhuān)家共識(shí)（2017）》［5］：①屈光度≥-6.00 D，眼軸≥26.5 mm；②眼底呈現(xiàn)豹紋狀、后鞏膜葡萄腫、漆裂紋、盤(pán)周脈絡(luò)膜萎縮灶等病理性近視改變。CNV 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017 年丁小燕等［2］推薦的標(biāo)準(zhǔn)：光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）和/或眼底熒光血管造影（FFA）檢查見(jiàn)黃斑中心凹下或中心凹旁活動(dòng)性脈絡(luò)膜新生血管病灶。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］辨為“能近怯遠(yuǎn)”的肝腎虧虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～70 歲；②自愿參與研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他疾病引起的CNV；②眼表存在未控制的炎癥；③合并其他眼病，影響療效觀察及判斷者；④合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病及老年癡呆患者；⑤有接受玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物或曲安奈德治療史；⑥3 個(gè)月內(nèi)曾接受光動(dòng)力治療者；⑦對(duì)康柏西普眼用注射液過(guò)敏者；⑧妊娠、哺乳期婦女；⑨資料不全、未按規(guī)定方案實(shí)施治療等影響療效及安全性判斷者。

1.5 一般資料 選取2017 年7 月—2020 年10 月在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院眼科就診的病理性近視繼發(fā)CNV 肝腎虧虛證住院患者64 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和治療組各32 例，2 組性別、年齡、眼軸長(zhǎng)度及屈光度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2 組一般資料比較（xˉ±s）

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：201709b21，規(guī)格：10 mg/mL，0.2 mL/支），首月1 針。具體方法：①術(shù)前1 天使用氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼4 次，術(shù)眼進(jìn)行結(jié)膜囊沖洗，剪睫毛；②手術(shù)步驟，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸丙美卡因滴眼液滴術(shù)眼表面麻醉，在距角膜緣后3.5～4 mm 睫狀體扁平部進(jìn)針，緩慢向玻璃體內(nèi)注射康柏西普眼用注射液0.05 mL，注射后輕壓針口以防藥物流出，將妥布霉素眼膏涂至術(shù)眼結(jié)膜囊內(nèi)，使用無(wú)菌紗布包扎術(shù)眼；③術(shù)后第1 天打開(kāi)紗布，并給予氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼，4 次/d，連續(xù)7 d。

此后隨訪6 個(gè)月，每個(gè)月參照再注射標(biāo)準(zhǔn)決定是否再次注射。再注射標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［2］：最佳矯正視力（BCVA）較基線(xiàn)視力下降，OCT 顯示中央黃斑厚度（CMT）增加≥50 μm；有新的CNV 形成或黃斑部出血；有新的或持續(xù)性視網(wǎng)膜囊樣改變、色素上皮脫離或視網(wǎng)膜下積液；FFA 檢查提示有新的持續(xù)性的熒光素滲漏。通過(guò)眼底彩照或FFA 檢查（德

國(guó)Heidelberg 公司）觀察眼底改變。

2.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以歸芍地黃湯加減口服，處方：生地黃12 g，熟地黃12 g，山茱萸12 g，山藥12 g，澤瀉6 g，牡丹皮6 g，茯苓6 g，當(dāng)歸10 g，白芍10 g，生蒲黃15 g，墨旱蓮15 g，丹參15 g。加減：眼底視網(wǎng)膜呈豹紋狀改變者加太子參10 g，麥冬10 g；眼脹酸澀者加木瓜10 g。用法：每日1 劑，由我院制劑室代煎，150 mL/袋，1 袋/次，2 次/d，療程4 周。

3 觀察指標(biāo)

3.1 BCVA、CMT檢測(cè) 治療前及治療后1、3、6個(gè)月采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢測(cè)BCVA（LogMAR），采用激光眼科診斷儀（德國(guó)Heidelberg 公司）檢測(cè)CMT。

3.2 中心視野平均缺損、血清VEGF 檢測(cè) 治療前及治療后1、3、6 個(gè)月采用視野分析儀［蔡司光學(xué)儀器（上海）國(guó)際貿(mào)易有限公司］的中心視野10-2 測(cè)試程序檢測(cè)中心視野平均缺損；采集患者空腹12 h靜脈血5 mL，分離血清處理后，借助酶標(biāo)儀采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清VEGF。

3.3 康柏西普平均注射次數(shù)統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)治療期6 個(gè)月內(nèi)2 組康柏西普平均注射次數(shù)。

3.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)［7］擬定：①治愈，視力提高到0.6 以上或恢復(fù)至發(fā)病前視力，眼底出血基本吸收，OCT 示CNV 消退，神經(jīng)上皮厚度恢復(fù)正?；騀FA 檢查結(jié)果有明顯改善；②好轉(zhuǎn)，BCVA提高2～3 行，眼底出血大部分吸收（1/3），OCT 示CNV 局限，神經(jīng)上皮厚度較前降低或FFA 檢查結(jié)果有所改善；③穩(wěn)定，視力提高1 行，黃斑出血部分吸收，OCT 示CNV 無(wú)擴(kuò)大，神經(jīng)上皮厚度較前降低或FFA 檢查結(jié)果有所改善；④無(wú)效，視力無(wú)變化或下降，眼底出血無(wú)變化或增多，OCT 或FFA 檢查結(jié)果無(wú)變化或惡化。治療期6 個(gè)月結(jié)束后，進(jìn)行療效判定。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以（xˉ±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。

5 結(jié) 果

5.1 治療前后2 組BCVA、CMT、中心視野平均缺損、血清VEGF 比較 見(jiàn)表2。

表2 治療前后2 組BCVA、CMT、中心視野平均缺損、血清VEGF 比較（xˉ±s）

5.2 2 組康柏西普平均注射次數(shù)比較 見(jiàn)表3。

表3 2 組康柏西普平均注射次數(shù)比較（xˉ±s）

5.3 2 組療效比較 見(jiàn)表4。

表4 2 組療效比較

6 討 論

CNV 是病理性近視的常見(jiàn)并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者中心視力的嚴(yán)重?fù)p害。CNV 發(fā)生、發(fā)展時(shí)伴有VEGF 升高，大量研究證實(shí)抗VEGF 治療能有效抑制CNV 的滲漏及生成，提高BCVA，降低CMT［8-10］。當(dāng)前，抗VEGF 治療已成為病理性近視CNV 的一線(xiàn)治療方案，但抗VEGF 治療存在療效時(shí)長(zhǎng)有限、需要重復(fù)注射、遠(yuǎn)期療效不佳的缺點(diǎn)［2］。因此，如何提高療效時(shí)長(zhǎng)、減少注射次數(shù)、改善遠(yuǎn)期療效是臨床研究的重點(diǎn)問(wèn)題之一。探尋克服抗VEGF 治療的缺點(diǎn)、提高綜合療效在中西醫(yī)治療的臨床中越來(lái)越來(lái)受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

歸芍地黃湯是福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院眼科用于CNV 防治的驗(yàn)方，由六味地黃湯加當(dāng)歸、白芍而成，具有補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血活血之效。在前期濕性年齡相關(guān)性黃斑變性繼發(fā)CNV 的臨床研究中，歸芍地黃湯顯示了較好療效［11］。基礎(chǔ)研究表明歸芍地黃湯可以調(diào)節(jié)模型動(dòng)物視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)，抑制CNV 生成［12］；降低視網(wǎng)膜中VEGF 表達(dá)，增強(qiáng)PEDF 陽(yáng)性表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF/PEDF 的比值，促使CNV 消退［3-4］。

病理性近視繼發(fā)CNV 屬中醫(yī)眼科“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，一般認(rèn)為其主要病因病機(jī)為肝腎虧虛夾瘀，以肝腎虧虛為本、血瘀為標(biāo)［13］，治療上予以滋補(bǔ)肝腎，活血化瘀，療效顯著［14-15］，因此歸芍地黃湯適用于病理性近視繼發(fā)CNV 的治療。

本研究結(jié)果顯示觀察組在BCVA、中心視野平均缺損的升高程度、CMT 的下降幅度方面均優(yōu)于觀察組，且在治療后6 個(gè)月觀察組BCVA 的提高程度及CMT 的下降幅度仍?xún)?yōu)于對(duì)照組，提示歸芍地黃湯加減聯(lián)合康柏西普治療病理性近視繼發(fā)CNV 不僅能更好地改善患者的視力、減輕黃斑水腫，而且相對(duì)于單純抗VEGF 治療其療效更持久，從而有效減少注射次數(shù)，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是，本研究也發(fā)現(xiàn)2 組受試者治療前后血清VEGF 水平無(wú)顯著變化，且平均水平處于正常范圍內(nèi)，提示CNV 的發(fā)病可能主要與眼內(nèi)局部VEGF 升高相關(guān)，但與全身VEGF 水平無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。這與既往研究［16-17］有所差異，或需進(jìn)一步研究。

此外，中心視力尚不能完全反映出黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能的變化，為進(jìn)一步了解病理性近視繼發(fā)CNV 治療后黃斑區(qū)以及黃斑周?chē)暪δ芨淖兦闆r，本研究觀測(cè)了視野的變化情況。視野檢測(cè)可直觀地顯示病理性近視繼發(fā)CNV 患者視功能損害情況，其對(duì)CNV 的隨訪和治療效果的評(píng)價(jià)有重要意義。前期研究［18］發(fā)現(xiàn)單純益氣養(yǎng)血法調(diào)整高度近視患者中醫(yī)狀態(tài)后，中心視野平均缺損較治療前改善。本次研究發(fā)現(xiàn)歸芍地黃湯加減聯(lián)合康柏西普治療和單純康柏西普治療均能改善患者中心視野平均缺損程度，這與既往研究相一致。但聯(lián)合中藥治療的效果優(yōu)于單純康柏西普治療，且這一優(yōu)勢(shì)在治療后6 個(gè)月依然存在。

綜上，歸芍地黃湯加減聯(lián)合康柏西普治療是有效治療病理性近視繼發(fā)CNV 的方案，對(duì)病理性近視繼發(fā)CNV 的防盲有重要意義，能顯著提升病理性近視繼發(fā)CNV 患者的BCVA，改善中心視野缺損程度，降低CMT，減少康柏西普注射次數(shù)，適合在臨床推廣應(yīng)用。