骨髓、脾臟18F-氟代脫氧葡萄糖攝取值評(píng)估惡性腫瘤預(yù)后的研究進(jìn)展

卓尹杰，孫建男

1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)研究生院，黑龍江 大慶 163000

2大慶油田總醫(yī)院影像科，黑龍江 大慶 163000

全身免疫炎癥反應(yīng)與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系的觀點(diǎn)早已得到廣泛認(rèn)可[1-2]。在惡性腫瘤的背景下免疫細(xì)胞可募集于腫瘤基質(zhì)[3-4]，釋放多種細(xì)胞因子，發(fā)揮解除增長抑制、促進(jìn)腫瘤新生血管生成、協(xié)助腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等作用，進(jìn)而增強(qiáng)惡性腫瘤侵襲性[1,5-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，反映全身免疫炎癥反應(yīng)的生物指標(biāo)（如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值和C反應(yīng)蛋白等）可以預(yù)測多種惡性腫瘤的預(yù)后[8-11]。單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system，MPS）在免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生與維持中起著不可或缺的作用，骨髓及脾臟為其主要活性器官，基于以上信息，有學(xué)者認(rèn)為骨髓及脾臟的代謝與腫瘤相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)存在密切聯(lián)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脾臟在18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT中對(duì)FDG的高攝取值提示惡性腫瘤患者全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[12]，甚至發(fā)現(xiàn)骨髓FDG高攝取值與患者的不良預(yù)后相關(guān)[13]。故本文就脾臟、骨髓18F-FDG攝取值在惡性腫瘤患者預(yù)后評(píng)估方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG PET/CT 常用代謝參數(shù)

18F-FDG PET/CT中常用于預(yù)測惡性腫瘤患者預(yù)后的半定量參數(shù)有原發(fā)灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。其中MTV指感興趣區(qū)內(nèi)一定代謝活性以上的病灶體積總和，TLG指病灶平均攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）與MTV的乘積。鑒于骨髓及脾臟FDG攝取值高低與腫瘤相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)程度相關(guān)，所以骨髓SUVmean、脾臟與肝臟標(biāo)準(zhǔn)攝取值的比值（spleen-to-liver uptake ratio，SLR）和骨髓與肝臟標(biāo)準(zhǔn)攝取值的比值（bone marrow-to-liver uptake ratio，BLR）等被提出用于預(yù)測惡性腫瘤患者的預(yù)后[14-15]。

2 骨髓及脾臟18F-FDG 攝取值在惡性腫瘤患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

2.1 對(duì)胸部惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估價(jià)值

2.1.1 肺癌 正常情況下，骨髓對(duì)FDG有輕度的生理性攝取，骨髓上出現(xiàn)肉眼可見的放射性異常濃聚常提示血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤侵襲骨髓或急性感染等。但是，當(dāng)骨髓內(nèi)出現(xiàn)視覺評(píng)估不敏感的代謝增高時(shí)，它對(duì)臨床疾病診療有何價(jià)值？早在2006年，Prévost等[16]分析了120例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的臨床及影像資料，在PET/CT圖像視野中3個(gè)均勻的椎體上以其75% SUVmax為等高線自動(dòng)勾畫感興趣體積（volume of interest，VOI），獲得 3個(gè)椎體各自的SUVmean并求其平均值作為骨髓SUVmean，根據(jù)體重和身高對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化校正，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨髓SUVmean≥1.7組患者的中位生存時(shí)間為5個(gè)月，骨髓SUVmean＜1.7組患者的中位生存時(shí)間為27個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00006）。近年來，幾項(xiàng)類似研究對(duì)不同的肺癌患者進(jìn)行了生存分析。Lee等[17]排除了患急性炎癥、血液系統(tǒng)疾病等可能影響骨髓FDG攝取值的病例后，納入接受放化療的106例NSCLC 患者，以T11、T12、L3、L4、L55 個(gè)椎體的 FDG攝取平均值作為骨髓SUVmean，VOI的勾畫方式同Prévost等[16]的研究，研究結(jié)果顯示 BLR＞0.8的患者比BLR≤0.8的患者擁有更短的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（P＜0.01）和總生存期（overall survival，OS）（P=0.04）。對(duì)于接受根治性手術(shù)切除的NSCLC患者，SUVmax和BLR均是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，BLR≤0.8的患者與BLR＞0.8的患者相比，2年無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）（71.6%vs 43.2%）和 2年總生存率（90.2%vs 74.3%）均明顯更高[18]。不難看出，骨髓代謝活性高的NSCLC患者預(yù)后更差。然而，對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者，骨髓SUVmean是PFS的獨(dú)立影響因素，卻不能很好地預(yù)測OS[15]。此外，研究人員還按照美國退伍軍人管理局肺癌研究組（Veterans Administration Lung Study Group，VALSG）分期將患者分為局限期組（病變限于一側(cè)胸腔，且能被納入單個(gè)可耐受的放射治療野內(nèi)）與廣泛期組（病變超過一側(cè)胸腔，包括惡性胸腔積液和心包積液或血行轉(zhuǎn)移），發(fā)現(xiàn)廣泛期組與骨髓代謝活性高的局限期組患者的PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[15]。Li等[19]納入了 195 例 pT1～2N0M0期肺腺癌患者，結(jié)果顯示BLR高的患者肺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，這與上述幾項(xiàng)研究的結(jié)論類似，但這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了BLR與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的飽和效應(yīng)——當(dāng)BLR不超過0.7的時(shí)候，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨BLR的增加而升高，BLR高于0.7時(shí)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不再升高。

2.1.2 乳腺癌 脾臟和肝臟作為MPS的主要活性器官也被用于預(yù)后的評(píng)估。一項(xiàng)關(guān)于浸潤性導(dǎo)管癌的生存分析顯示，單因素Cox回歸分析表明，脾臟 SUVmean、骨髓 SUVmean、肝臟 SUVmean和原發(fā)腫瘤SUVmax均可能是PFS的影響因素（P＜0.05）；多因素Cox回歸分析顯示，脾臟SUVmean是影響乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.032）?？紤]到肝臟、脾臟和骨髓這3個(gè)器官之間可能存在生物學(xué)聯(lián)系，因而骨髓SUVmean未被納入此研究的多因素分析[20]。?ahin 和 Elbo?a[21]納入 193 例浸潤性導(dǎo)管癌患者和100例健康體檢人群，分別作為腫瘤組和對(duì)照組，為保證測量值的可重復(fù)性，選擇測量肺、心肌、肝臟、脾臟及骨髓的SUVmax，結(jié)果顯示，腫瘤組 和 對(duì) 照 組 肝 臟SUVmax（[3.56±1.04）vs（3.18±0.96），P＜0.0001]、脾 臟SUVmax（[2.53±0.46）vs（2.09±0.31），P＜0.0001]及骨髓SUVmax（[2.34±0.51）vs（1.97±0.34），P＜0.0001]比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組心肌SUVmax（[4.36±1.15）vs（4.45±1.08），P=0.18）]和肺SUVmax（[0.46±0.16）v（s0.43±0.11），P=0.08]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且發(fā)現(xiàn)MPS主要活性器官的高SUVmax與公認(rèn)的預(yù)后因素（如更大的腫瘤長徑、更高的組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、淋巴管浸潤陽性、Ki-67高表達(dá)）顯著相關(guān)。

2.2 對(duì)腹盆部惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估價(jià)值

2.2.1 胃癌 Lee等[22]納入309例行根治性胃癌切除術(shù)的患者，隨訪過程中38例患者病情復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者的骨髓SUVmean（[1.68±0.36）v（s1.47±0.34），P＜0.01]及BLR（[0.85±0.16）v（s0.72±0.16），P＜0.01]均明顯高于未復(fù)發(fā)患者，BLR低的患者2年RFS（97.2%vs 80.5%，P＜0.01）和 2年總生存率（99.2%vs 89.1%，P＜0.01）也明顯更高，生存分析顯示BLR是胃癌患者RFS及OS的獨(dú)立影響因素，但是骨髓SUVmean并沒有在多因素Cox回歸分析中顯示出肯定的預(yù)后價(jià)值，這一結(jié)果與一項(xiàng)關(guān)于小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果相似[15]。BLR和骨髓SUVmean均是反映骨髓代謝活性的參數(shù)，BLR之所以表現(xiàn)出更好的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)閷⒏闻KSUV作為本底求比值降低了個(gè)體之間的差異，從而提高了準(zhǔn)確性。Yoon等[23]發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶SUVmax、美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期和SLR均是影響胃癌患者復(fù)發(fā)的重要因素，但最終多因素分析顯示僅SLR是復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。這項(xiàng)研究與?ahin和Elbo?a[21]的研究相似，即測量MPS主要活性器官的SUVmax而非SUVmean，然而同樣肯定了其預(yù)后價(jià)值。

2.2.2 膽管癌 Pak等[14]將64例無法進(jìn)行手術(shù)切除治療的膽管癌患者根據(jù)脾臟及肝臟攝取FDG的情況分為A組（n=11，脾臟SUVmean高于肝臟SUVmean）和B組（n=53，脾臟SUVmean低于肝臟SUVmean），發(fā)現(xiàn)A組患者的OS更短（P=0.0008），SLR＞1是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=6.0153，95%CI：1.7193～21.0460，P=0.0052），骨髓的FDG攝取情況在兩組中表現(xiàn)類似，但這并不能否定骨髓代謝參數(shù)在膽管癌患者預(yù)后評(píng)估方面的價(jià)值。

2.2.3 直腸癌 Lee等[24]發(fā)現(xiàn)，直腸癌腫瘤分期為T3～4期（1.76±0.42）和有肝臟轉(zhuǎn)移病灶（2.19±0.42）的患者骨髓SUVmean分別高于腫瘤分期為T1～2期（1.59±0.34，P=0.011）和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（1.69±0.40，P＜0.001）的患者，并且骨髓SUVmean在單因素分析和多因素分析中均與患者病情進(jìn)展關(guān)系密切。而Kim等[25]則探究了脾臟代謝參數(shù)對(duì)直腸癌的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)低SLR的患者擁有更高的2年RFS（SLR≤0.815）和總生存率（SLR≤0.731），認(rèn)為SLR是直腸癌患者根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立影響因素。

2.2.4 宮頸癌 對(duì)于宮頸癌，Lee等[26]發(fā)現(xiàn)不同的治療方案對(duì)骨髓代謝參數(shù)的預(yù)后價(jià)值有一定影響，145例患者被分為手術(shù)治療組和聯(lián)合放化療組。在手術(shù)治療組中，骨髓代謝參數(shù)并沒有表現(xiàn)出預(yù)后價(jià)值；在聯(lián)合放化療組中，BLR是患者遠(yuǎn)處無 復(fù) 發(fā) 生 存 期（distant recurrence-free survival，DRFS）的重要影響因素。但是忽略治療方式時(shí)，骨髓代謝活性高（BLR＞0.82）的宮頸癌患者局部復(fù)發(fā)（HR=2.32，P=0.031）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)（HR=3.01，P=0.025）的風(fēng)險(xiǎn)更高。

2.3 對(duì)頭頸部惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估價(jià)值

Cicone等[27]分析了原發(fā)灶 SUVmax、SUVmean和骨髓SUVmean等PET/CT代謝參數(shù)對(duì)35例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，結(jié)果只有骨髓SUVmean體現(xiàn)出了較好的預(yù)后價(jià)值。Lee等[28]在Cicone等[27]研究的基礎(chǔ)上增加患者數(shù)量至157例，增加BLR作為骨髓代謝參數(shù)，用PFS和DRFS作為終點(diǎn)事件反映患者預(yù)后情況，結(jié)果顯示，擁有更高骨髓SUVmean（27.2個(gè)月vs 64.9個(gè)月，P＜0.01）和BLR（23.1個(gè)月vs 64.9個(gè)月，P＜0.01）的患者中位PFS更短，低BLR（＜0.85）的患者擁有更高的1年遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)生存率（97.4%vs 84.7%，P＜0.01），表明骨髓代謝對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌有顯著預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

2.4 對(duì)其他惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估價(jià)值

2.4.1 淋巴瘤 Lee等[29]納入經(jīng)病理證實(shí)的95例淋巴瘤患者，所有患者骨髓活檢均為陰性，隨訪過程中35例患者出現(xiàn)骨髓侵犯。在無骨髓侵犯的60例患者中，骨髓SUVmean和BLR高的患者PFS更短，進(jìn)一步分析表明，骨髓SUVmean和BLR與原發(fā)灶SUVmax一樣，均是淋巴瘤患者PFS的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)隨訪期間無骨髓侵犯的骨髓FDG高攝取值患者與出現(xiàn)骨髓侵犯患者的預(yù)后相似。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的淋巴瘤病理類型，Chang等[30]發(fā)現(xiàn)其預(yù)后也與骨髓代謝參數(shù)顯著相關(guān)，研究表明，胸骨SUVmax≥1.6的患者PFS和OS均更短，且胸骨SUVmax≥1.6是OS的獨(dú)立預(yù)測因子。Chen等[31]同樣納入DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)骨髓高代謝患者（骨髓攝取FDG高于肝臟）與骨髓低代謝患者的骨髓活檢陽性率分別為16.7%（3/18）、0.7%（1/147），但是骨髓FDG攝取值對(duì)PFS并沒有表現(xiàn)出預(yù)測價(jià)值。

2.4.2 黑色素瘤 Seban等[32]結(jié)合所有病灶的腫瘤代謝體積（total metabolic tumor volume，TMTV）及BLR建立了一個(gè)關(guān)于程序性死亡受體1抗體（anti programmed cell death 1，anti-PDCD1，也稱anti-PD-1）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)，以病灶40%SUVmax為閾值求得TMTV。研究發(fā)現(xiàn)，低風(fēng)險(xiǎn)組（TMTV≤25 cm3且BLR≤0.79）、中風(fēng)險(xiǎn)組（TMTV≤25 cm3且 BLR＞0.79，或 TMTV＞25 cm3且BLR≤0.79）、高風(fēng)險(xiǎn)組（TMTV＞25 cm3且 BLR＞0.79）的中位 OS分別為52.4、36.7、13.9個(gè)月（P=0.001）。在前一項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，Seban等[33]試圖探究骨髓及脾臟FDG攝取值與皮膚型黑色素瘤和黏膜型黑色素瘤患者預(yù)后的關(guān)系，對(duì)于皮膚型黑色素瘤，結(jié)果與既往研究[32]類似，BLR能較好地預(yù)測PFS和OS；然而，對(duì)于黏膜型黑色素瘤患者，僅原發(fā)灶SUVmax與較差的OS相關(guān)，骨髓及脾臟FDG攝取值對(duì)此亞型黑色素瘤患者的預(yù)后無預(yù)測價(jià)值。

3 小結(jié)與展望

近年來，炎癥、免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及抗腫瘤治療方面的作用成為研究熱點(diǎn)，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中的細(xì)胞因子可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、侵襲和轉(zhuǎn)移。大量研究表明，TME中存在大量腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumour-associated macrophage，TAM），TAM 在腫瘤的早期階段主要發(fā)揮免疫監(jiān)視的作用，隨著腫瘤細(xì)胞基因突變與早期促炎免疫反應(yīng)的結(jié)合，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[34]。TAM主要來源為組織中駐留的巨噬細(xì)胞（如肝庫普弗細(xì)胞、表皮朗格漢斯細(xì)胞和腦小膠質(zhì)細(xì)胞等）以及從外周血中招募的骨髓來源單核巨噬細(xì)胞[35]。TAM活躍于腫瘤的不同發(fā)展階段，這也許一定程度上增加了MPS的代謝負(fù)荷，在PET/CT中表現(xiàn)為骨髓及脾臟對(duì)FDG的高攝取。骨髓及脾臟代謝作為新型預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，在無創(chuàng)性評(píng)估腫瘤預(yù)后方面表現(xiàn)出應(yīng)用前景，也許可作為一種新的影像生物標(biāo)志物，用于實(shí)體惡性腫瘤患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)。然而，用骨髓及脾臟代謝評(píng)估惡性腫瘤預(yù)后的研究仍處于早期階段，缺乏前瞻性研究，選擇偏差可能影響了研究質(zhì)量。此外，多項(xiàng)研究是由同一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的，且納入的研究對(duì)象多為亞洲人，可能存在偏倚。最后，這些評(píng)價(jià)骨髓及脾臟代謝活性的參數(shù)缺乏統(tǒng)一的測量標(biāo)準(zhǔn)。隨著今后前瞻性、大樣本和多中心研究的開展，骨髓及脾臟代謝可用于更多腫瘤的研究，其與患者臨床特征及預(yù)后的關(guān)系也會(huì)得到進(jìn)一步探索。