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      常規(guī)血液指標鑒別肝癌與良性肝病的研究進展

      2022-03-23 18:35:43駱情情王婷張焜和
      癌癥進展 2022年20期
      關(guān)鍵詞:二聚體肝病靈敏度

      駱情情,王婷,張焜和

      南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江西消化疾病研究所,南昌 330006

      肝癌主要是指肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),是全球第六大惡性腫瘤和第三大腫瘤相關(guān)死因。2020年肝癌新發(fā)病例905 677例,死亡病例830 180例,分別占惡性腫瘤發(fā)病和死亡總數(shù)的4.7%和8.3%,嚴重威脅人類健康[1]。肝癌的病死率高、預(yù)后差,其早期臨床癥狀不明顯、不易被發(fā)現(xiàn),確診時往往已達中晚期,治療效果差。因此,提高肝癌的早期診斷水平非常重要。目前,甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是最常用的血清標志物,但其診斷肝癌的靈敏度和特異度較差,因此,人們一直在尋找新的肝癌血清標志物,以彌補AFP的不足,但收效欠佳。近年來的研究發(fā)現(xiàn),一些常規(guī)實驗室檢查對腫瘤也有一定的診斷價值。本文就常規(guī)血液指標鑒別肝癌與良性肝病的研究進展進行綜述。

      1 血液炎性指標對肝癌的診斷價值

      1.1 中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)

      腫瘤常發(fā)生于炎癥部位。炎癥反應(yīng)存在于腫瘤細胞微環(huán)境中,對腫瘤引起的組織損傷修復(fù)具有重要作用。當(dāng)機體出現(xiàn)腫瘤時,局部往往伴隨著一系列炎癥反應(yīng),導(dǎo)致血小板增多、淋巴細胞減少、中性粒細胞增多[2]。外周血NLR對實體腫瘤具有一定的診斷價值。周帥等[3]研究發(fā)現(xiàn),NLR在肝癌患者中明顯上升,治療后NLR明顯下降,其診斷肝癌的受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.870,靈敏度為83.8%,特異度為81.2%。梁芳等[4]分析了110例HCC患者、90例肝硬化(liver cirrhosis,LC)患者、90例慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者和90例健康者的NLR,從高到低依次為HCC、LC、CHB患者和健康者,且不同TNM分期HCC患者的NLR不同,從高到低依次為Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ期;以10.25為NLR診斷HCC的截斷值,AUC為0.859,靈敏度為75.70%,特異度為85.70%,顯示出NLR對肝癌具有較好的診斷價值。

      NLR與AFP聯(lián)合可進一步提高肝癌的診斷價值。Hu等[5]回顧性分析了369例HCC患者和176例良性肝病患者的NLR,結(jié)果顯示,NLR診斷HCC的AUC為0.738,具有與AFP相似的特異度和靈敏度,AFP的特異度和靈敏度分別為0.881和0.561,NLR的特異度和靈敏度分別為0.858和0.539。NLR與AFP聯(lián)合檢測診斷HCC的AUC升至0.769,靈敏度升至0.767,但特異度降至0.773;在AFP<20 ng/ml的HCC患者中,NLR作為單項指標表現(xiàn)出相對較好的AUC(0.685),優(yōu)于血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)。

      1.2 血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)

      血小板可以通過血管內(nèi)皮生長因子促進血管生成,抑制免疫系統(tǒng)功能,保護循環(huán)腫瘤細胞免受剪切應(yīng)力,在腫瘤進展中起著關(guān)鍵作用。淋巴細胞通過誘導(dǎo)細胞毒性細胞死亡以及抑制腫瘤細胞增殖和遷移,在腫瘤免疫監(jiān)視和腫瘤細胞防御中發(fā)揮重要作用[6]。腫瘤患者外周血小板增多,淋巴細胞計數(shù)減少,兩者的比值PLR可用于惡性腫瘤的診斷。

      賴澤如[7]分析了362例肝癌患者和188例良性肝病患者的NLR、PLR、腫瘤標志物、肝功能指標,發(fā)現(xiàn)單一標志物中AFP的診斷效能最高,AUC為0.789,最佳截斷值為54.465 ng/ml;而對于AFP<54.465 ng/ml的肝癌,PLR的診斷效能最高,AUC為0.724,靈敏度為0.728,特異度為0.638。郭靜和李從榮[8]的研究發(fā)現(xiàn),PLR、NLR和淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)診斷肝癌的AUC分別為0.656、0.729和0.869;PLR的靈敏度為50.0%,特異度為84.0%;三者聯(lián)合檢測的AUC為0.924,靈敏度為93.1%,特異度為84.0%。周帥等[3]研究顯示,PLR診斷肝癌的AUC為0.773,靈敏度為67.5%,特異度為73.1%,其診斷價值似乎不如NLR。

      1.3 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)

      CRP是一種重要的炎癥標志物,其本身并不是腫瘤標志物,但惡性腫瘤對機體組織的破壞及侵襲會導(dǎo)致炎性細胞浸潤,多種腫瘤患者血清中CRP呈高表達狀態(tài)[9]。

      She等[10]研究發(fā)現(xiàn),CRP診斷AFP陽性HCC患者和AFP陰性HCC患者的AUC分別為0.830和0.724;CRP與AFP聯(lián)合檢測診斷所有HCC患者的AUC為0.873,高于單獨AFP檢測的0.812;值得注意的是,65.9%的AFP陰性HCC患者CRP升高,因此認為CRP可以作為AFP陰性HCC患者的診斷標志物。Ma等[11]采用免疫組織化學(xué)方法檢測134例HCC組織和126例非腫瘤組織中CRP的表達水平,發(fā)現(xiàn)CRP在HCC組織中高表達,而在非腫瘤組織中不表達;血清CRP診斷HCC的AUC為0.903,靈敏度和特異度分別為84.16%和61.59%,因而認為CRP有可能作為肝癌患者的血清標志物,可用于肝癌篩查。

      2 血生化指標對肝癌的診斷價值

      2.1 常規(guī)肝酶

      ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)均是常規(guī)的肝酶檢測項目,能反映肝功能狀態(tài)。AST主要存在于肝細胞的線粒體中,ALT主要存在于肝細胞的非線粒體中,當(dāng)肝細胞破壞時,ALT和AST釋放到血液中,導(dǎo)致外周血中其水平升高。ALP多數(shù)源于肝臟,一旦發(fā)生肝癌,肝癌組織及周圍肝細胞合成的ALP相應(yīng)增加,因此肝癌患者的ALP水平明顯升高。GGT則主要存在于肝內(nèi)膽管上皮細胞和肝細胞的細胞質(zhì)中,膽汁淤積可促進GGT的合成和釋放。這些常規(guī)肝酶對肝癌的診斷具有一定意義[12-13]。

      陳樺[14]探討了ALT、AST及GGT對肝癌的診斷價值,發(fā)現(xiàn)3項指標單獨診斷肝癌的AUC分別為0.85、0.78和0.73,三者聯(lián)合診斷肝癌的AUC為0.95。Wang等[15]對176例HCC患者和359例CHB患者進行研究,發(fā)現(xiàn)GGT/AST診斷HCC的AUC為0.779,其診斷早期HCC患者、乙型肝炎病毒DNA(hepatitis B virus DNA,HBV-DNA)陽性HCC患者和HBV-DNA陰性HCC患者具有相似的AUC(分別為0.754、0.802和0.705),并與腫瘤大小無關(guān),推測在早期肝癌診斷中,GGT/AST可能比AFP更有價值。Ding等[16]對473例HBV相關(guān)HCC患者和510例CHB患者的臨床資料進行了回顧性分析,結(jié)果顯示,AFP、ALT、AST和NLR診斷HCC的AUC 分別為 0.840、0.533、0.696和 0.684,AFP+ALT+AST聯(lián)合診斷HCC的AUC為0.890,靈敏度為0.888,特異度為0.777,AFP+ALT+AST+NLR聯(lián)合診斷HCC的AUC為0.897,靈敏度為0.877,特異度為0.777??梢姵R?guī)肝酶對肝癌具有一定的診斷價值,聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度均較高。

      2.2 乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)

      LDH是一種參與糖酵解的代謝酶,幾乎存在于所有組織中,肝臟的LDH濃度最高,肝細胞損傷時LDH逸出。肝癌患者腫瘤組織的糖酵解速度明顯高于正常組織,故肝癌患者的血清LDH水平升高[17]。

      費夢雪等[18]研究發(fā)現(xiàn),肝癌患者的血清LDH水平明顯高于肝炎患者,其診斷肝癌的AUC為0.809,靈敏度為62.9%,特異度為84.1%,準確度為75.2%,說明LDH對肝癌具有一定的診斷價值。杜賢和覃堅[19]的研究發(fā)現(xiàn),肝癌患者的血清LDH水平明顯高于良性肝病患者,其診斷肝癌的靈敏度為65.5%,特異度為95.4%,準確度為81.5%,AFP、α-L-巖藻糖苷酶(α-L-fucosidase,AFU)聯(lián)合檢測診斷肝癌的靈敏度為89.4%,特異度為92.3%,準確度為91.0%,聯(lián)合檢測可明顯提高診斷效能。有研究認為,與LDH同工酶聯(lián)合檢測可減少因AFP陰性所致的肝癌漏診[20]。

      3 凝血功能指標對肝癌的診斷價值

      3.1 凝血四項

      凝血四項包括凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝 血 酶 時 間(thrombin time,TT)、纖維 蛋白 原(fibrinogen,F(xiàn)IB),是臨床上檢測凝血功能的常用指標。在惡性腫瘤患者體內(nèi),腫瘤細胞是一個促凝劑,通過多種復(fù)雜機制破壞機體內(nèi)凝血和抗凝血之間的動態(tài)平衡,從而導(dǎo)致機體的凝血功能紊亂[21]。

      李卷等[22]研究發(fā)現(xiàn),肝癌患者的PT、APTT、TT均長于良性肝病患者,而FIB水平低于良性肝病患者,PT、APTT、TT和FIB診斷肝癌的AUC分別為0.807、0.852、0.749和0.777,與腫瘤標志物聯(lián)合檢測的診斷特異度和靈敏度均高于單獨檢測。許德翔和張飛[23]的研究發(fā)現(xiàn),肝癌患者的PT、APTT均長于良性肝病患者,F(xiàn)IB、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,ATⅢ)水平均低于良性肝病患者,PT、APTT、FIB和ATⅢ診斷肝癌的AUC分別為0.771、0.809、0.768和0.870,聯(lián)合診斷的AUC可達0.976,明顯高于各指標單獨檢測。丁麗等[24]對228例原發(fā)性肝癌患者進行凝血功能檢測,結(jié)果顯示,原發(fā)性肝癌患者的凝血功能指標與健康對照者差異顯著,而且隨著肝癌臨床分期的增加,凝血功能障礙加劇。凝血功能指標能夠從多方面及時地反映肝癌患者肝臟的損害程度,動態(tài)觀察凝血功能指標有利于對肝癌患者的病情監(jiān)測和治療。

      3.2 D-二聚體

      D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中釋放出組織因子,可激活凝血途徑,進而加重血液高凝狀態(tài),同時,機體纖溶系統(tǒng)激活,纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白,引起血漿D-二聚體水平升高[25]。

      史青苗等[26]對108例肝癌患者和125例肝硬化患者的血漿D-二聚體水平進行分析,發(fā)現(xiàn)肝癌患者的血漿D-二聚體水平高于肝硬化患者,且隨著TNM分期的增加而逐漸升高。Fang等[27]對1990—2018年中國發(fā)表的6項有關(guān)血漿D-二聚體診斷肝癌的研究進行了Meta分析,其中肝癌組475例,對照組727例,發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體診斷肝癌的合并靈敏度為0.75,特異度為0.93,AUC為0.88,并認為血漿D-二聚體是有價值的肝癌診斷標志物。Jing等[28]研究了前白蛋白(prealbumin,PA)、FIB聯(lián)合D-二聚體對AFP陰性HCC的診斷價值,發(fā)現(xiàn)HCC組患者的血漿D-二聚體明顯高于對照組,其診斷HCC的AUC為0.868,靈敏度為73.8%,特異度為87.1%,三者聯(lián)合診斷HCC的AUC為0.943,靈敏度為93.4%,特異度為80.8%,認為PA和D-二聚體可作為AFP陰性HCC患者的潛在診斷指標。也有研究認為肝硬化與肝癌患者的D-二聚體水平無明顯差異,對肝癌的鑒別診斷意義不大[29]。

      4 免疫指標對肝癌的診斷價值

      抗體依賴介導(dǎo)的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用是機體重要的抗腫瘤機制。在補體系統(tǒng)被激活過程中,以補體C3、C4最為重要,其變化多與補體總水平呈平行狀態(tài)[30]。

      李春香等[31]研究發(fā)現(xiàn),HCC患者的免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)水平高于肝硬化患者,且TNM分期為Ⅱ期的HCC患者的Ig水平明顯高于TNM分期為Ⅰ期的患者,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,IgM、IgG、IgA均是肝硬化并發(fā)HCC的危險因素,其診斷HCC的AUC依次為0.564、0.581、0.532,靈敏度依次為IgM>IgG>IgA,特異度依次為IgM>IgG>IgA。何慶祥等[32]研究發(fā)現(xiàn),血清補體C3、C4和AFP診斷肝癌的AUC分別為0.713、0.815、0.895,3項指標聯(lián)合檢測時AUC 為0.985,認為臨床可采用補體C3、C4與AFP聯(lián)合檢測,以提高對肝癌的診斷效能。

      5 小結(jié)

      肝癌患者常有慢性肝病背景,慢性肝病患者發(fā)生肝癌時,一些常規(guī)血液檢測指標可能發(fā)生變化,對于鑒別肝癌和良性肝病具有一定價值。AFP是發(fā)生肝癌時變化最明顯的指標,廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床診斷,但對于不表達或低表達AFP的肝癌,既不敏感,也不特異。與肝臟相關(guān)的酶類和凝血功能指標可因肝癌發(fā)生而改變,它們在診斷肝癌方面具有不同程度的價值。腫瘤與炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)密切相關(guān),使得肝癌發(fā)生時血液炎性指標、免疫指標發(fā)生變化。上述指標均為日常醫(yī)療活動中的常規(guī)檢查項目,無需額外檢測即可獲得,雖然單項檢測診斷肝癌的價值有限,但多項指標聯(lián)合分析可明顯提高診斷效能,與AFP聯(lián)合檢測也可較好地彌補單純AFP診斷的不足。此外,這些實驗室指標具有簡單、廉價、易獲得等優(yōu)點,且為客觀指標,人為操作的影響小。因此,常規(guī)實驗室檢測在肝癌診斷方面的價值值得臨床重視,應(yīng)更加深入、系統(tǒng)、細化評價其對肝癌的診斷價值,以彌補AFP的不足,進一步提高對肝癌的診斷水平。

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