脛骨橫向骨搬移治療慢性下肢缺血性疾病的Meta分析*

郭家幸,孫官文,包呼和,白 彬,利德爾

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院，呼和浩特 010010；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院骨創(chuàng)傷科，呼和浩特 010010)

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，慢性下肢缺血性疾病的發(fā)病率不斷增加，給人類的日常生活帶來嚴(yán)重困擾[1]。慢性下肢缺血性疾病是指多因素作用下的動脈狹窄，甚至閉塞，導(dǎo)致患肢局部缺血缺氧、循環(huán)障礙的一類疾病，主要包括糖尿病足、動脈硬化閉塞癥和血栓閉塞性脈管炎等，最常見癥狀為間歇性跛行,嚴(yán)重者會出現(xiàn)缺血性靜息痛、缺血性潰瘍、壞疽壞死,甚至截肢[2]。盡管血管旁路移植以及介入治療對一些癥狀較輕者有良好效果，但對于下肢血管彌漫性狹窄、膝下流出道不佳者,目前尚難以獲得理想療效,患者常面臨截肢的危險(xiǎn)[3]。20世紀(jì)60年代，伊利扎洛夫醫(yī)生提出了“張力-應(yīng)力法則”，即通過對活體組織進(jìn)行緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定牽拉，使其產(chǎn)生一定張力，刺激組織再生[4]，由此發(fā)展出了“伊利扎洛夫技術(shù)”。脛骨橫向骨搬移術(shù)是伊利扎洛夫技術(shù)的延伸，不僅能改善缺血、減輕疼痛，還能促進(jìn)難愈性潰瘍創(chuàng)面的愈合，提升保肢率[5]，在慢性下肢缺血性疾病的治療中獲得一定效果。目前，該技術(shù)主要在我國部分地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中開展，病例數(shù)量相對有限，且存在外固定時(shí)間長、創(chuàng)口大及針道處感染等一些不足，有待改進(jìn)。本文通過對脛骨橫向骨搬移治療慢性下肢缺血性疾病的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為脛骨橫向骨搬移技術(shù)的臨床運(yùn)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年2月。中文檢索詞包括：脛骨橫向骨搬移、脛骨橫向骨搬運(yùn)、脛骨橫向搬移、 伊利扎羅夫技術(shù)、Ilizarov技術(shù)、下肢血管病變、下肢血管疾病、下肢缺血性病變、糖尿病足、糖尿病血管病變、足潰瘍、糖尿病肢端壞疽、動脈硬化閉塞癥、血栓閉塞性脈管炎；英文檢索詞包括：Transverse tibial bone transport、Proximal tibial cortex transverse distraction、Ilizarov Technique、Ilizarov Method、Method,Ilizarov、Lower extremity angiopathy、Lower extremity vascular disease、Diabetic foot、Diabetic feet、Diabetic angiopathies、Foot ulcer、Arteriosclerosis Obliterans、Obliterans,Arteriosclerosis、Thromboangiitis Obliterans、Buerger′s Disease、Buerger Disease。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型，隨機(jī)或非隨機(jī)對照試驗(yàn)；(2)研究對象，不限種族、年齡、性別，至少患糖尿病足、動脈硬化閉塞癥和血栓閉塞性脈管炎中一種疾??；(3)干預(yù)措施，試驗(yàn)組單純或在施加對照組治療基礎(chǔ)上行脛骨橫向骨搬移，對照組行常規(guī)治療；(4)評價(jià)指標(biāo)，平均愈合時(shí)間、踝肱指數(shù)、目測類比評分、踝部皮溫、截肢率、愈合率，納入文獻(xiàn)至少含1項(xiàng)以上指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動物或基礎(chǔ)研究；(2)系統(tǒng)評價(jià)、綜述等文獻(xiàn)；(3)不能提取完整數(shù)據(jù)的研究；(4)同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2位研究人員獨(dú)立篩選并提取資料，包括第一作者、干預(yù)措施、疾病類型、結(jié)局指標(biāo)等，然后進(jìn)行交叉核對，若兩人有不同意見時(shí)，與第3位研究者商討后最終決定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，包括7個(gè)方面：是否隨機(jī)分配、是否分配隱藏、是否采用雙盲、結(jié)果評估是否采用盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告、是否有其他偏倚。根據(jù)評價(jià)結(jié)果對文獻(xiàn)質(zhì)量分級：A級為各項(xiàng)均無高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；B級為含1或2個(gè)不確定或高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)；C級為含2個(gè)以上不確定或高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)NOS量表對隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評估，包括3個(gè)方面:兩組的選擇方法(4項(xiàng))、組間可比性的選擇(1項(xiàng))、接觸暴露評估方法(3項(xiàng))，除組間可比性可得2顆星外，其余每項(xiàng)均可得1顆星，每顆星為1分，高質(zhì)量文獻(xiàn)為5至9分，低質(zhì)量文獻(xiàn)為0～4分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(MD)和95%CI，在數(shù)值差異大或單位不同時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，二分類變量采用比值比(OR)和95%CI。通過Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評價(jià)各研究間異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%，P≥0.05，表明異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；若I2≥50%，P<0.05，表明異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。通過敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，或只進(jìn)行描述性分析。運(yùn)用Stata 16.0軟件繪制漏斗圖，并采用 Egger′s 法和Begg′s法評估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量

依據(jù)檢索策略共檢索到640篇文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入17篇文獻(xiàn)[6-22]，共1 357例患者(試驗(yàn)組為679例，對照組為678例)，12篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，5篇隊(duì)列研究。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。隨機(jī)對照試驗(yàn)及隊(duì)列研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果分別見圖2、表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1平均愈合時(shí)間

11項(xiàng)研究報(bào)道了平均愈合時(shí)間[6，9-10,14-17,19-22]，研究組間異質(zhì)性較高(I2=97%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組的平均愈合時(shí)間短于對照組(SMD=-3.25，95%CI：-4.40～-2.09，P<0.000 01)，見表3。

表2 NOS量表質(zhì)量評估

2.2.2踝肱指數(shù)

4項(xiàng)研究報(bào)道了踝肱指數(shù)[8,11,17,20]，研究組間異質(zhì)性較高(I2=73%，P=0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組的術(shù)后踝肱指數(shù)優(yōu)于對照組(MD=0.12，95%CI：0.05～0.19，P<0.000 01)，見表3。

2.2.3目測類比評分

9項(xiàng)研究報(bào)道了目測類比評分[8,10-13，15-16,18-19]，研究組間異質(zhì)性較高(I2=97%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組的術(shù)后目測類比評分優(yōu)于對照組(MD=-1.38，95%CI：-1.64～-1.13，P<0.000 01)，見表3。

2.2.4踝部皮溫

8項(xiàng)研究報(bào)道了踝部皮溫[8-13,18-19]，研究組間異質(zhì)性較高(I2=99%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組的術(shù)后踝部皮溫高于對照組(MD=1.91，95%CI：1.02～2.81，P<0.000 01)，見表3。

2.2.5截肢率

7項(xiàng)研究報(bào)道了截肢率[6-8,12,16,20,22]，研究組間無異質(zhì)性(I2=0%，P=1.00)，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組的截肢率低于對照組(OR=0.12，95%CI：0.06～0.24，P<0.000 01)，見表3。

2.2.6愈合率

3項(xiàng)研究報(bào)道了愈合率[6-8]，研究組間異質(zhì)性較低(I2=42%，P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組的愈合率優(yōu)于對照組(OR=28.65，95%CI：16.45～49.88，P<0.000 01)，見表3。

2.2.7并發(fā)癥

5篇文獻(xiàn)報(bào)道了并發(fā)癥[6,8,10,18,20]，包括外固定架針眼延遲愈合2例、切口愈合不良9例、脛骨截骨處骨折2例、足趾壞死6例、截肢4例。

2.2.8敏感性分析

踝肱指數(shù)行敏感性分析提示，剔除韋積華等[25]的研究后異質(zhì)性明顯降低(I2= 0%，P=0.48)，但結(jié)果未發(fā)生顯著改變，說明結(jié)果較可靠穩(wěn)定。可能是因該試驗(yàn)對照組干預(yù)措施包括生長因子凝膠，而其他3組均未行該處理。對平均愈合時(shí)間、目測類比評分和踝部皮溫進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，研究結(jié)果未發(fā)生顯著改變，提示結(jié)果較可靠穩(wěn)定。

2.3 發(fā)表偏倚分析

以納入文獻(xiàn)大于10篇的結(jié)局指標(biāo)平均愈合時(shí)間為例評估發(fā)表偏倚，Egger′s和Begg′s檢驗(yàn)的P值分別為0.062、0.077，提示文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚較小，Egger′s檢驗(yàn)見圖3。

表3 脛骨橫向骨搬移與常規(guī)療法的各結(jié)局對比

圖3平均愈合時(shí)間發(fā)表偏倚的Egger′s檢驗(yàn)分析圖

3 討 論

慢性下肢缺血性疾病是一類復(fù)發(fā)率、致殘率較高的疾病，發(fā)病率逐年攀升。其中，糖尿病足為下肢血管及神經(jīng)病變所致的踝部以遠(yuǎn)皮膚感染、破潰和深層組織壞死[23]。動脈硬化閉塞癥是指由于動脈粥樣硬化斑塊造成下肢供血?jiǎng)用}管腔縮窄，甚至血流中斷，引發(fā)遠(yuǎn)端肢體血供不足的一種慢性進(jìn)展性疾病。血栓閉塞性脈管炎是指患肢遠(yuǎn)端中小動靜脈發(fā)生的慢性、節(jié)段性、非化膿性炎性疾病[24]。此類疾病的治療多按照疾病的分期分級采取相應(yīng)的治療手段，輕癥患者主要采用藥物治療，而重癥患者因藥物治療效果較差多采用手術(shù)干預(yù)。目前解決下肢缺血的主要手術(shù)方法有動脈移植和介入技術(shù)，不過由于重癥患者動靜脈受累廣且破壞重，甚至患肢局部流出道閉塞，最終無法行手術(shù)治療，即使手術(shù)治療，術(shù)后再狹窄率高，且創(chuàng)傷大、手術(shù)難度大，很大一部分患者的遠(yuǎn)期效果不理想[25]。

20世紀(jì)末，SHEVTSOV等[26]率先應(yīng)用脛骨橫向骨搬移技術(shù)治療血栓閉塞性脈管炎引起的肢體遠(yuǎn)端缺血。經(jīng)過近20年的臨床實(shí)踐和探索，對于已到終末期須選擇截肢治療的疾病，該技術(shù)的保肢率達(dá)到了97%[5]。脛骨橫向骨搬移技術(shù)通過在患肢脛骨皮質(zhì)截取大小合適的骨瓣，利用外固定架行骨瓣往復(fù)橫向搬移，通過給予持續(xù)張力刺激改善患肢微循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，進(jìn)而修復(fù)難治性潰瘍，最終達(dá)到治療下肢缺血性疾病的目的。此外，該技術(shù)外固定時(shí)間長，期間易發(fā)生針道處感染及傷口的不愈合，同時(shí)截骨范圍選擇不當(dāng)會增加術(shù)后脛骨截骨處骨折概率[27]，這些均是需要改進(jìn)的方面。

本Meta分析結(jié)果顯示，脛骨橫向骨搬移技術(shù)治療慢性下肢缺血性疾病在平均愈合時(shí)間、截肢率、愈合率、踝肱指數(shù)、目測類比評分、踝部皮溫六方面的表現(xiàn)均優(yōu)于常規(guī)治療：(1)在平均愈合時(shí)間方面，Meta分析結(jié)果顯示脛骨橫向骨搬移明顯縮短了潰瘍愈合時(shí)間?？紤]到慢性下肢缺血性疾病本身易并發(fā)感染及創(chuàng)面難愈，而皮瓣移植等常規(guī)手術(shù)會增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而使患者的創(chuàng)面愈合時(shí)間延長，脛骨橫向骨搬術(shù)既能夠有效促進(jìn)下肢血供重建，同時(shí)伴隨微創(chuàng)及快速康復(fù)理念迅速發(fā)展，小切口及適當(dāng)減少搬運(yùn)時(shí)間使得潰瘍面愈合時(shí)間大大縮短。(2)該技術(shù)增加了踝部皮溫和潰瘍愈合率，降低了截肢的風(fēng)險(xiǎn)。骨搬移技術(shù)重點(diǎn)不在于成骨，而在于重建局部微循環(huán)系統(tǒng)。骨搬移時(shí)持續(xù)的應(yīng)力刺激骨搬移區(qū)內(nèi)組織再生，微循環(huán)重構(gòu)，患肢氧供及血供明顯改善，從而提升了下肢溫度和潰瘍愈合率，降低了截肢率。研究表明，骨搬運(yùn)區(qū)域中各種血管生長相關(guān)因子的表達(dá)高于患肢其他區(qū)域，提示了該技術(shù)可能的內(nèi)在修復(fù)機(jī)制[28]。(3)踝肱指數(shù)是反映血管病理生理狀態(tài)的重要指標(biāo)，其小于0.9指示不同程度周圍動脈病變。Meta分析結(jié)果顯示，骨搬移組術(shù)后隨訪中踝肱指數(shù)高于對照組。其作用機(jī)制可能為脛骨開窗搬移手術(shù)有效降低了潰瘍局部骨壓力，降低了中小血管痙攣的發(fā)生率，同時(shí)大量血管的新生也為改善踝肱指數(shù)提供了幫助。(4)目測類比評分是臨床上對疼痛量化評估的方法之一，評分越高指示疼痛程度越高。Meta分析結(jié)果顯示骨搬移組在目測類比評分方面較對照組表現(xiàn)更優(yōu)。雖然骨搬移外固定支架佩戴時(shí)間較長，但多數(shù)患者在術(shù)后2 d內(nèi)患肢疼痛較術(shù)前明顯緩解?？赡苁怯捎诠前嵋剖中g(shù)操作簡便且術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥少,手術(shù)實(shí)施后，患者血管神經(jīng)逐漸恢復(fù)重建，疼痛逐漸減輕。

本研究也存在一定的局限性：(1)納入的12項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究質(zhì)量較低，影響了結(jié)論的穩(wěn)定性及可信度；(2)除踝肱指數(shù)進(jìn)行敏感性分析后明確原因，愈合時(shí)間、目測類比評分和踝部皮溫3項(xiàng)的異質(zhì)性來源仍沒有找到，可能與常規(guī)治療措施不同、醫(yī)師的手術(shù)熟練度和隨訪時(shí)間不同等有關(guān)系；(3)因臨床治療的特殊性，盲法和分配隱藏均未被采用，引發(fā)評價(jià)和實(shí)施偏倚的概率很大；(4)納入研究中僅2項(xiàng)研究樣本量超過100例，且部分結(jié)局指標(biāo)能夠合并的效應(yīng)量較少，可能引發(fā)結(jié)果偏倚。

脛骨橫向骨搬移治療慢性下肢缺血性疾病較常規(guī)治療安全性高且療效顯著，具有平均愈合時(shí)間短、踝肱指數(shù)改善顯著、截肢率低等優(yōu)點(diǎn)。但由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量參差不齊且樣本量不足，結(jié)論的內(nèi)部真實(shí)性和穩(wěn)定性受到很大影響。未來還需更多前瞻性、高質(zhì)量的臨床對照試驗(yàn)加以佐證。