單一屋塵螨與雙螨變應原免疫治療的安全性分析*

蒲 西，周 薇，曾 越，劉書楠，傅遠瑜，曾小麗，李 雙，田 靜，周維康△,曾 丹▲

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州 646000；2.重慶市人民醫(yī)院過敏反應科 400010)

過敏性疾病影響著患者社會生活、睡眠、學習和工作，已經(jīng)成為全球健康問題[1]。變應原特異性免疫治療(AIT)作為過敏性疾病一線治療方案，是目前唯一有可能通過免疫調節(jié)作用改變過敏患者免疫機制及自然進程的治療方法[2]?；A和臨床研究均證實了AIT治療過敏性疾病的有效性和安全性，但其最大缺點是在治療過程中可能發(fā)生過敏反應，嚴重的全身不良反應可出現(xiàn)過敏性休克，威脅患者生命安全。由于AIT的方案各不相同，且受地區(qū)、環(huán)境、人種的影響，不同研究報道的全身不良反應發(fā)生率也有很大差異[3]。變應原提取物、治療方案和伴隨的疾病/藥物、注射后觀察時間不足等都可能成為全身不良反應發(fā)生的危險因素[4]。

塵螨(HDMs)是我國最常見的吸入性變應原，HDMs的兩個主要種類是屋塵螨和粉塵螨，大多數(shù)HDMs過敏患者對這兩種變應原都是共同致敏的，HDMs也是引起過敏性鼻炎(AR)和過敏性哮喘的重要原因[5-6]。目前市面上有多種脫敏制劑可供選擇，其中單一屋塵螨(100%屋塵螨疫苗)與雙螨(50%粉塵螨、50%屋塵螨混合制劑)變應原注射液使用最為廣泛。WHO認為，當患者同時對兩種存在交叉反應的變應原過敏時，選取單一變應原制劑或兩種變應原混合制劑進行AIT，其長期療效沒有顯著差異[7]，故在選擇脫敏制劑時，安全性就顯得極為重要。本研究通過觀察對比在重慶市人民醫(yī)院過敏反應科使用單一屋塵螨與雙螨變應原注射液的塵螨脫敏患者在治療過程中的不良反應，分析可能與不良反應發(fā)生的相關因素，了解其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

患者來自2016年1月至2020年1月就診于重慶市人民醫(yī)院過敏反應科的塵螨過敏患者。根據(jù)AR及其對哮喘的影響(ARIA)指南[8]，經(jīng)過敏?？漆t(yī)生診斷為過敏性疾病且為AIT適應證患者，所有患者血清屋塵螨特異性IgE(sIgE)檢測均高于0.7 ku/L(2級以上，CAP Pharmacia,Uppsala,Sweden)，皮膚點刺試驗呈陽性反應(風團直徑至少3 mm；ALK,H?rsholm,Denmark)且癥狀評分為中重度。

1.2 方法

單一屋塵螨變應原注射液的皮下脫敏患者，使用丹麥ALK-ABELL公司生產(chǎn)的標準化屋塵螨變應原疫苗(Alutard SQ)，按照常規(guī)皮下脫敏方案進行治療。起始階段有4種濃度：1號瓶100 SQ-U/mL、2號瓶1 000 SQ-U/mL、3號瓶10 000 SQ-U/mL、4號瓶100 000 SQ-U/mL，維持階段濃度為100 000 SQ-U/mL。使用雙螨變應原注射液的皮下脫敏患者采用德國默克集團Allergopharma公司生產(chǎn)標準化雙螨變應原疫苗(NHD)，按其常規(guī)皮下脫敏方案進行治療。起始階段有3種濃度，1 號瓶50 TU/mL、2號瓶500 TU/mL、3號瓶5 000 TU/mL，維持階段5 000 TU/mL。起始治療階段每周上臂外側皮下注射疫苗1次，連續(xù)治療至維持治療階段，維持階段一般是每4～6周注射1次。如注射時出現(xiàn)較重的局部不良反應或全身不良反應，則根據(jù)過敏?？漆t(yī)生評估減量或按上次注射劑量重復注射1次?；颊唔氃谧⑸淝?.5～2.0 h口服氯雷他定片，每次注射前需完善呼氣峰值流速(PEF)并記錄，觀察患者注射部位皮膚情況，每次注射后，患者須在科室觀察30 min，并再次完善峰流速，對比注射之前的數(shù)值以避免發(fā)生氣管痙攣，以防止不良反應的發(fā)生。若患者發(fā)生不良反應，則需詳細記錄不良反應情況。

脫敏治療前患者完善皮膚點刺試驗(SPT)、sIgE、總IgE(tIgE)的檢測，根據(jù)點刺試驗判斷患者是否多重敏感，屋塵螨sIgE≥17.5 ku/L被認為是強致敏反應。本研究已獲得重慶市人民醫(yī)院倫理委員會的批準[倫審(科研)第S2020-115-01]，并通過免除知情同意書申請。

1.3 不良反應

按照歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學學會(EAACI)不良反應判定標準由專業(yè)人員對不良反應進行判斷[9]。不良反應分為局部和全身不良反應，局部不良反應主要包括注射部位局部皮膚瘙癢、紅暈、腫脹、硬結、壞死等。全身不良反應分為5級，0級：無癥狀；Ⅰ級：輕度全身不良反應，局限性蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘(PEF較基線下降小于20%)；Ⅱ級：中度全身不良反應，發(fā)生緩慢(>15 min)，出現(xiàn)全身蕁麻疹和(或)中度哮喘(PEF下降20%～40%)；Ⅲ級：嚴重(非致命)的全身不良反應，發(fā)作迅速(<15 min)出現(xiàn)全身蕁麻疹、血管性水腫或嚴重哮喘(PEF下降大于40%)；Ⅳ級：過敏性休克，迅速出現(xiàn)全身瘙癢、潮紅、紅斑、全身蕁麻疹、喘鳴(血管性水腫)、哮喘發(fā)作、低血壓休克等，需要搶救治療。Ⅴ級：死亡。注射后30 min內發(fā)生為即刻反應，30 min后為延遲反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 納入患者基本情況

本研究共納入單一屋塵螨組AIT患者64例，雙螨組AIT患者50例。單一屋塵螨AIT患者，男35例，女29例；平均開始治療年齡(21.0±11.5)歲；tIgE為238.0(101.0～480.0)ku/L，sIgE為31.4(18.0～87.3)ku/L,sIgE/tIgE為(14.8±7.6)%；47例患者為sIgE強致敏；46例患者為變應原多重敏感；22例患者合并有過敏性哮喘。雙螨AIT患者中，男32例，女18例；平均開始治療年齡(20.0±12.7)歲；tIgE為399.5(172.0～648.0)ku/L，sIgE為43.3(10.2～83.5)ku/L,sIgE/tIgE為(12.4±7.3)%；37例患者為sIgE強致敏；40例患者為變應原多重敏感；14例患者合并有過敏性哮喘。兩組患者基本情況差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 單一屋塵螨和雙螨發(fā)生不良反應情況及對比

64例單一屋塵螨AIT患者共接受2 726次注射，40例患者共出現(xiàn)過局部不良反應120次；其中有26例患者共發(fā)生96次AIT全身不良反應，76次(79.17%)為Ⅰ級反應，17次(17.71%)為Ⅱ級反應，僅有3次(3.09%)為Ⅲ級反應；另外，96次全身不良反應中，77次(80.21%)為即刻反應；起始階段發(fā)生不良反應42次，其中34次(80.95%)是在注射4號瓶濃度期間，54次發(fā)生在維持階段。50例雙螨AIT患者共接受1 534次注射，18例患者共出現(xiàn)過局部不良反應48次；有8例患者共發(fā)生過13次全身不良反應，Ⅰ級反應5次(38.46%)，Ⅱ級反應2次(15.38%)，Ⅲ級反應6次(46.15%)；另外，13次全身不良反應中，即刻反應11次(84.62%)；有4次發(fā)生在起始階段注射期間，均為3號瓶濃度，9次發(fā)生在維持階段，見表1。

表1 不良反應發(fā)生情況

2.3 全身不良反應的具體癥狀

單一屋塵螨AIT患者全身不良反應臨床表現(xiàn)主要為咳嗽咳痰、胸悶和鼻部癥狀，其中1例患者在注射后出現(xiàn)3次胃部不適。 而值得注意的是雙螨AIT患者中，出現(xiàn)局部或全身蕁麻疹癥狀最為常見。大部分患者給予霧化吸入糖皮質激素和短效β2受體激動劑后可得到緩解，見表2。

2.4 不良反應發(fā)生的危險因素

性別、tIgE、sIgE、sIgE/tIgE、sIgE強致敏、敏感狀態(tài)、伴哮喘史與發(fā)生全身不良反應無顯著相關性，單一屋塵螨AIT患者中，兒童(P=0.010)、局部不良反應(P=0.049)與全身不良反應發(fā)生有相關性，見表3。進一步對年齡(兒童)、性別(男)、sIgE(強致敏)、多重敏感 (多敏)、診斷(伴哮喘)、伴有局部不良反應等因素進行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn),兒童是單一屋塵螨AIT患者發(fā)生全身不良反應的危險因素(OR=3.927，P=0.011)，對其全身不良反應的發(fā)生有預測價值；局部不良反應(OR=4.200，P<0.001)是雙螨AIT患者發(fā)生全身不良反應的危險因素，其他因素未發(fā)現(xiàn)相關性。

2.5 發(fā)生全身不良反應的時間分布

單一屋塵螨AIT發(fā)生全身不良反應月份分布較廣泛，主要集中在5-7月(34.40%)，其次在10-11月(24.00%)；在雙螨AIT的全身不良反應中，5-7月(46.20%)和11月(23.10%)為全身不良反應高發(fā)時期，見圖1。

表2 全身不良反應的具體表現(xiàn)[ n(%)]

表3 發(fā)生全身不良反應與未發(fā)生全身不良反應患者的差異

圖1發(fā)生全身不良反應的時間分布

3 討 論

AIT在我國已有50多年的應用歷史，基礎和臨床研究均證實了其有效性及安全性，但因為可能會出現(xiàn)嚴重的過敏反應，引起了患者和過敏專科醫(yī)生高度關注。盡管這2種HDMs變應原制劑已經(jīng)在臨床試驗中證明了它們的有效性和安全性，但通常是與安慰劑或甚至自我對照組進行比較[10-12]，兩者安全性進行對比的研究較少。一項對比單一屋塵螨和雙螨AIT兒童AR療效的研究中認為使用這兩種疫苗進行AIT，其長期療效并沒有實際上的差別[13]，故在選擇脫敏制劑時，兩種脫敏制劑的安全性就顯得極為重要。

在本研究中，單一屋塵螨AIT全身不良反應發(fā)生率(40.63%)遠高于雙螨(16.00%)，其中以Ⅰ級反應為主(79.17%)。此前一項對129例中國塵螨患者使用單一屋塵螨AIT的調查中，其全身不良反應發(fā)生率為43.40%[14]，與本研究結果相近。本研究中雙螨AIT雖然較少發(fā)生全身不良反應，但更易發(fā)生嚴重的過敏反應，Ⅲ級反應發(fā)生率為0.39%，13次全身不良反應中有6次為Ⅲ級反應(46.15%)，其發(fā)生Ⅲ級反應的概率約為單一屋塵螨的4倍。一項納入217例使用雙螨AIT患者的研究中，Ⅲ級及以上全身不良反應率為0.43%[15]，與本研究結果相似。本研究統(tǒng)計結果中，單一屋塵螨AIT患者全身不良反應癥狀以鼻部癥狀和哮喘發(fā)作為主，雙螨AIT患者以局部或全身蕁麻疹癥狀為主，與之前研究結果相似[16-17]；另一項使用雙螨AIT患者的研究中，全身不良反應癥狀則主要以鼻部癥狀為主[18]。在注射后應特別注意觀察患者癥狀，特別是雙螨治療患者，一旦患者出現(xiàn)全身不良反應早期癥狀和體征，就應警惕是否發(fā)生了嚴重的過敏反應，提前做好搶救措施。

在兩者的相同點上，單一屋塵螨和雙螨AIT患者均超過80%為即刻反應，且即刻反應往往比延遲反應更為嚴重，故在注射后觀察30 min是極為重要的，這需要患者的積極配合，須告知患者其重要性。本研究結果顯示在起始階段發(fā)生的全身不良反應易發(fā)生在注射最高濃度瓶號期間，單一屋塵螨起始階段發(fā)生的全身不良反應中80.95%發(fā)生在4號瓶期間，雙螨起始階段全身不良反應均發(fā)生在3號瓶期間,此前研究也發(fā)現(xiàn)在最高濃度注射期間易發(fā)生全身不良反應[19-20]。因此，在患者進行高濃度瓶號注射前需做好安全評估，注射后嚴密觀察。

本研究結果顯示，單一屋塵螨AIT的患者，兒童(OR=3.927,P=0.011)是其發(fā)生全身不良反應的危險因素；雙螨AIT患者發(fā)生過局部不良反應(OR=4.200，P<0.001)的患者更易發(fā)生全身不良反應。此前的研究中，使用單一屋塵螨AIT的研究也提出全身不良反應在兒童中比在成人中更常見[14]。考慮患兒可能對過敏原更敏感，對過敏原提取物的耐受性較低，容易過敏，且患兒在注射時更易緊張，醫(yī)師及家長應對患兒進行心理疏導及健康教育指導。本研究結果表明，局部不良反應是發(fā)生全身不良反應的預測因子，這與之前許多研究的結果相一致[11,21]。還有研究認為發(fā)生過大局部不良反應的患者可能會增加未來發(fā)生全身不良反應的風險[22]。但也有研究報道局部不良反應不能預測全身不良反應[23]，因此目前關于局部不良反應是否能預測全身不良反應的發(fā)生尚無定論。EAACI過敏原免疫治療指南建議如果注射部位出現(xiàn)擴大的局部不良反應[直徑大于10 cm的紅色和(或)腫脹]，過敏?？漆t(yī)師可酌情調整下一次注射的給藥方案，當局部不良反應發(fā)生時，可以使用H1-抗組胺藥物來減少局部不良反應的頻率和嚴重程度(A級推薦)，但這種預防性治療不能預防以后全身不良反應的發(fā)生[24]。局部不良反應是否是全身不良反應發(fā)生的危險因素，還需要進一步研究評估研究。但在臨床治療過程中，對于發(fā)生過局部不良反應的患者，過敏?？漆t(yī)生應予以更多的觀察，并對患者做好安全教育。

在本研究中，5-7月、10-11月發(fā)生全身不良反應頻率較高。一項中國的流行病學調查顯示，氣候因素可能通過對當?shù)剡^敏原的影響間接影響過敏性疾病患病率，重慶地區(qū)最主要的過敏原為塵螨[25]，且重慶地處盆地，空氣濕潤，5-7月、10-11月時降雨量大，給塵螨繁殖提供了良好的環(huán)境，這可能是導致該時間段不良反應發(fā)生率較高的原因。在梅雨潮濕季節(jié)應提醒患者做好防護措施，盡量減少過敏原的接觸。

哮喘一直被認為是全身不良反應發(fā)生的關鍵危險因素，特別是失控的哮喘顯然與嚴重甚至致命的全身不良反應有關[3]。但在本研究中未發(fā)現(xiàn)其相關性，這可能與本研究納入的患者哮喘癥狀較輕，且哮喘均已控制有關。同時本研究也沒有發(fā)現(xiàn)性別、tIgE、sIgE、sIgE/tIgE、sIgE強致敏、敏感狀態(tài)與發(fā)生全身不良反應發(fā)生的相關性。

皮下脫敏患者全身不良反應的發(fā)生與多種因素相關，故在治療前對患者自身情況進行詳細了解，對患者脫敏治療的安全進行評估，以及對患者的嚴格管理，細心指導顯得極為重要，這需要過敏?？漆t(yī)生和患者共同參與。

本研究存在一些局限性，由于為回顧性研究，病例數(shù)量較少，得出的結論可能存在誤差，目前關于單一屋塵螨和雙螨AIT的安全性研究較少，因此要探究AIT不良反應的危險因素還需要更多大樣本、多中心的研究。

綜上所述，單一屋塵螨AIT發(fā)生全身不良反應發(fā)生率較雙螨高，但雙螨AIT更易發(fā)生嚴重過敏反應；全身不良反應大部分為即刻反應，在最高濃度瓶號注射期間更易發(fā)生；兒童為單一屋塵螨AIT全身不良反應的危險因素；局部不良反應為雙螨AIT全身不良反應的危險因素；梅雨潮濕季節(jié)為塵螨過敏患者全身不良反應的高發(fā)期。