中醫(yī)藥防治肺癌化療后消化道反應(yīng)的用藥規(guī)律分析

林月潔，羅 鉞，王璐瑤，張培彤

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

在所有癌癥類型中，肺癌的發(fā)病率及死亡率均位于首位［1］。目前化療仍然是中晚期肺癌患者或不愿接受手術(shù)治療的肺癌患者的主要治療方法，但化療藥物所產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)常常困擾著醫(yī)患雙方，其中消化道反應(yīng)是化療最常見的毒副反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)77.5%～97.4%［2，3］。多數(shù)肺癌化療患者對(duì)消化道反應(yīng)耐受性差，常易產(chǎn)生化療恐懼感，甚至要求終止化療，嚴(yán)重影響療效評(píng)價(jià)及腫瘤控制。如何消除肺癌化療患者的消化道不良反應(yīng)仍是臨床的研究熱點(diǎn)。大量臨床研究表明中醫(yī)藥防治肺癌患者化療后消化道反應(yīng)具有確切的臨床療效。但不同醫(yī)家的治療思路不盡相同，處方思路靈活多變，用藥規(guī)律尚未明了，因此亟需進(jìn)行深入探究。為了能從散在、龐雜的中醫(yī)文獻(xiàn)資料中探索總結(jié)中醫(yī)藥防治肺癌化療后消化道反應(yīng)的用藥規(guī)律，筆者搜集并篩選了中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）文獻(xiàn)中關(guān)于防治肺癌化療后消化道反應(yīng)的方劑，運(yùn)用IBM SPSS Statistics 20.0、IBM SPSS Modeler 18.0 軟件，利用頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則等統(tǒng)計(jì)方法，分析其用藥規(guī)律，深入挖掘方藥的配伍規(guī)律，以期為臨床防治化療后消化道反應(yīng)提供借鑒。

我國的肉羊養(yǎng)殖工作朝規(guī)模化的方向發(fā)展，對(duì)于養(yǎng)殖技術(shù)也提出更高的要求。因此，相關(guān)養(yǎng)殖人員還需要對(duì)現(xiàn)有的肉羊養(yǎng)殖技術(shù)進(jìn)行不斷地優(yōu)化與完善，以此獲得良好的養(yǎng)殖效益，并促進(jìn)養(yǎng)殖行業(yè)得到更快、更好、更優(yōu)質(zhì)的發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“化療”、“消化道反應(yīng)”、“胃腸道反應(yīng)”、“中醫(yī)”、“中藥”為檢索詞組合，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）自建庫以來至2020 年9 月24 日收錄的文獻(xiàn)。

綜上所述,產(chǎn)科應(yīng)該積極應(yīng)對(duì)二胎政策下產(chǎn)科護(hù)理方面的風(fēng)險(xiǎn),研究出有效的解決策略,本文中提出創(chuàng)造溫馨的分娩環(huán)境,提供人性化的孕產(chǎn)服務(wù),構(gòu)建產(chǎn)科護(hù)理安全風(fēng)險(xiǎn)管理的護(hù)理質(zhì)量控制體系等策略都可以有效緩解產(chǎn)科護(hù)理中存在的風(fēng)險(xiǎn)。積極改進(jìn)產(chǎn)科護(hù)理方式,為孕產(chǎn)婦提供溫馨、全面的服務(wù)。

寫作只測(cè)試大三（下）118名學(xué)生。作文要求他們提出觀點(diǎn)，然后論證。結(jié)果分及格與不及格。及格的標(biāo)準(zhǔn)為作文必須含有三要素：有能表達(dá)觀點(diǎn)的命題，邏輯和證據(jù)；缺任何一項(xiàng)為不及格。結(jié)果只有5%的學(xué)生達(dá)到及格標(biāo)準(zhǔn)。由此看來，學(xué)生的批判性閱讀和寫作能力水平低下。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)納入文獻(xiàn)涉及的全部中藥進(jìn)行歸經(jīng)、藥味、藥性統(tǒng)計(jì)分析，若同一中藥具有不同歸經(jīng)、藥味，則分別統(tǒng)計(jì)。在245 味中藥中，累計(jì)出現(xiàn)604 次歸經(jīng)，390 次藥味，245 次藥性。歸經(jīng)頻次降序排列依次為肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)等，藥味以苦味、甘味、辛味居多，藥性以寒性、溫性居多，見表1。中藥歸經(jīng)、藥味、藥性統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖見圖3～5。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的篩選

按檢索規(guī)則共檢索到3 381 篇關(guān)于中醫(yī)藥治療化療后消化道反應(yīng)的文獻(xiàn)，導(dǎo)入至NoteExpress 去除重復(fù)文獻(xiàn)，再經(jīng)兩位研究者通過閱讀原文進(jìn)行文獻(xiàn)的人工篩選，最終按納排標(biāo)準(zhǔn)納入131 篇文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理

2.3 治療情況 94例患兒中，吸氧29例，持續(xù)氣道正壓通氣治療27例，機(jī)械通氣治療24例，胸腔引流54例。機(jī)械通氣過程中并發(fā)氣胸5例，預(yù)后差4例(放棄治療或轉(zhuǎn)院)。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與分析

使用IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 算法挖掘治療化療后消化道反應(yīng)的核心中藥（頻數(shù)前21味）配伍關(guān)系，設(shè)定支持度為15%，置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，提升≥1，以支持度降序排列，挖掘其潛在中藥組合，共計(jì)得到16 個(gè)核心藥對(duì)，其中2味中藥藥對(duì)中支持度較高的規(guī)則是白花蛇舌草→黃芪，3 味中藥藥組中支持度較高的規(guī)則有白術(shù)、甘草→茯苓，茯苓、甘草→白術(shù)，黨參、茯苓→白術(shù)，4味中藥藥組中支持度較高的常用規(guī)則是黨參、甘草、白術(shù)→茯苓。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。

2 結(jié)果

131 篇文獻(xiàn)涉及10 906 名肺癌患者，共出現(xiàn)157首中藥處方，其中經(jīng)方及其加減方47 首（29.94%），如使用四君子湯、參苓白術(shù)散、八珍湯、半夏瀉心湯加減等，辨證自擬方110 首（70.06 %），這可能是因?yàn)榉伟┗熀笙婪磻?yīng)有別于一般的消化道疾病，是因化學(xué)性治療所引發(fā)，加之肺癌病史，因此在應(yīng)用中醫(yī)藥治療時(shí)，需對(duì)消化道反應(yīng)的病因病機(jī)做進(jìn)一步的歸納總結(jié)，在經(jīng)方基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化中藥處方，才能取得較好的療效。

2.1 藥物頻次及功效分類

西醫(yī)認(rèn)為化療后消化道反應(yīng)是由于化療藥物損傷腸胃道黏膜而出現(xiàn)的胃腸功能紊亂癥狀群，中醫(yī)根據(jù)消化道反應(yīng)的具體癥狀將其歸屬于“嘔吐”、“泄瀉”、“痞滿”等范疇。化療藥物為外來毒邪，易損傷脾胃，影響脾胃的運(yùn)化功能，脾氣不升則運(yùn)化不及，胃氣不降則上逆作嘔，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、食欲不振、便秘等。中醫(yī)認(rèn)為肺癌是一種因虛致病、因虛致實(shí)，全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病，正氣內(nèi)虛是肺癌發(fā)生和發(fā)展的根本原因［7］。而隨著化療等治療的進(jìn)行，正益虛、邪更盛，致使出現(xiàn)的化療后消化道反應(yīng)的病機(jī)也是復(fù)雜多端，且隨著化療延續(xù)，脾胃氣虛影響氣血生成及運(yùn)行，累及五臟六腑，致使肝腎精血不足，心肺氣虛等多臟腑癥狀的出現(xiàn)。

應(yīng)用IBM SPSS Statistics 20.0 軟件對(duì)使用頻率前21 味核心中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類，以處方作為個(gè)案，單味中藥作為變量，測(cè)量二分類變量的平方Euclidean 距離，得出聚類分析樹狀圖（圖6），縱軸代表相應(yīng)中藥變量，橫軸代表中藥之間的“距離”，圖示規(guī)則表示中藥在越短的距離相連代表同質(zhì)性越高。將“距離”較小的中藥歸為一類，而“距離”較大的中藥歸為不同類，同時(shí)“距離”的遠(yuǎn)近可作為對(duì)所得藥物集合相合相關(guān)性的評(píng)定，即兩個(gè)藥物在越短的“距離”內(nèi)相聚，說明二者關(guān)系更為緊密，據(jù)此對(duì)樹狀圖所得規(guī)則進(jìn)行分類，見表2。

以《中華人民共和國藥典》［4］為標(biāo)準(zhǔn)，《中藥學(xué)》［5］、《中藥大辭典》［6］為補(bǔ)充，對(duì)錄入的中藥名稱、性味、歸經(jīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。如：“生曬參”標(biāo)準(zhǔn)化為“人參”，“薏仁米”標(biāo)準(zhǔn)化為“薏苡仁”，“旱蓮草”標(biāo)準(zhǔn)化為“墨旱蓮”，部分藥物名稱含有產(chǎn)地名稱則規(guī)范為通用藥名，如“川牛膝”標(biāo)準(zhǔn)化為“牛膝”，“淮山藥”標(biāo)準(zhǔn)化為“山藥”等。

圖1 治療肺癌化療后消化道反應(yīng)處方中頻率＞20%的中藥Fig 1 Traditional Chinese medicine with a frequency of＞20% in the prescription of digestive tract response after chemotherapy for lung cancer

圖2 常用中藥功效分類Fig 2 Efficacy classification of commonly used Chinese medicines

2.2 歸經(jīng)、藥味、藥性分析

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)對(duì)照臨床研究類文獻(xiàn)，研究對(duì)象明確為肺癌患者，且治療組樣本量≥20；（2）有明確化療后消化道反應(yīng)指征；（3）觀察組采用內(nèi)服中藥復(fù)方治療（包含湯劑、顆粒劑、散劑、丸劑），使用方藥組成明晰，有療效記錄的臨床文獻(xiàn)；（4）同一文獻(xiàn)中對(duì)不同證型辨證治療的中藥復(fù)方，按不同方劑選取。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）專家經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及綜述性文獻(xiàn)；（2）觀察組所采用的主要藥物為中藥注射液的文獻(xiàn)；（3）缺乏對(duì)照組的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表的所載復(fù)方相同的文獻(xiàn)只取其中1 篇。

圖3 藥物歸經(jīng)分布雷達(dá)圖Fig 3 Radar map of drug distribution

表1 中藥歸經(jīng)、藥味、藥性頻次、頻率統(tǒng)計(jì)表Tab 1 Statistics of channel tropism，taste，property frequency and frequency of traditional Chinese Medicine

2.3 基于系統(tǒng)聚類的核心中藥組合

目前，工業(yè)裝配外骨骼主要類型有3種：第1種是以瑞士NOONEE公司[5]研發(fā)的Chairless chair為代表的椅子型工業(yè)外骨骼，它主要用于生產(chǎn)裝配車間，為工人提供長時(shí)間靜態(tài)支撐；第2種是以法國RB3D公司[6]研發(fā)的HERCULE V3為代表的力量輔助型外骨骼，它主要用于力量輔助、重物搬運(yùn)和工具操控；第3種是以美國洛克希德馬丁公司[7]推出的FORTIS為代表的工具支撐型外骨骼，它應(yīng)用范圍廣，可以輔助支撐多種類型工具。

表2 治療化療后消化道反應(yīng)核心中藥聚類分析組合Tab 2 Cluster analysis combination of core Chinese medicines for digestive tract response after treatment chemotherapy

圖4 中藥藥味分布雷達(dá)圖Fig 4 Radar map of Chinese medicine flavor distribution

圖5 中藥藥性分布雷達(dá)圖Fig 5 Radar chart of the medicinal properties of traditional Chinese medicine

圖6 治療肺癌化療后消化道反應(yīng)核心中藥聚類分析樹狀圖Fig 6 Dendrogram of cluster analysis of core traditional Chinese medicine for digestive tract response after chemotherapy for lung cancer

2.4 核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用二分類變量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法處理，由一名研究者將標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)通過2010 版Excel 表進(jìn)行錄入，將方劑中出現(xiàn)的中藥記為“1”，未出現(xiàn)記為“0”，完成后由另一名研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)的核對(duì)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與完整性，最終導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 20.0、IBM SPSS Modeler 18.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

表3 治療化療后消化道反應(yīng)核心中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（頻數(shù)前21 味）Tab 3 Association rule analysis of core Chinese medicines for digestive tract response after treatment of chemotherapy（Top 21 most frequently used medicine）

3 討論

應(yīng)用IBM SPSS Statistics 20.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。131 篇文獻(xiàn)共含245 個(gè)單味藥，用藥總頻數(shù)達(dá)2 276 次。其中使用頻率大于20%的中藥18 味，使用頻數(shù)占總頻數(shù)的41.52%，使用頻率前五的中藥為黃芪、甘草、茯苓、白術(shù)、半夏，詳見圖1。其中用藥頻數(shù)10 次以上者66 種（占總頻數(shù)75.35%），按《中藥學(xué)》［5］中藥功效分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)使用頻數(shù)≥10 次的中藥進(jìn)行分類，用藥總頻數(shù)最高的是補(bǔ)虛藥，其中又以補(bǔ)氣藥為主，具體中藥功效分類見圖2。

對(duì)檢索文獻(xiàn)中245 味中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析表明，使用頻率前十的中藥分別為黃芪、甘草、茯苓、白術(shù)、半夏、黨參、麥冬、薏苡仁、陳皮、北沙參，按《中藥學(xué)》［5］中藥功效分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)使用頻數(shù)≥10 次的66味中藥進(jìn)行功效分類，發(fā)現(xiàn)使用頻率最高的為補(bǔ)虛藥，其中又以補(bǔ)氣藥（黃芪、甘草、白術(shù)、黨參、山藥、太子參等）、補(bǔ)陰藥（麥冬、北沙參、百合、女貞子等）為多；此外化痰止咳平喘藥（半夏、竹茹、旋覆花等）、利水滲濕藥（茯苓、薏苡仁等）、清熱藥（白花蛇舌草、生地、半枝蓮等）、消食藥（麥芽、神曲、雞內(nèi)金等）的使用頻率亦在前列。肺癌患者在正虛的基礎(chǔ)上，加之峻烈的化療藥物沖擊，正氣虛損更甚，脾胃受損嚴(yán)重，進(jìn)而出現(xiàn)一系列消化道癥狀。氣能生津、津能載氣，氣虛可影響津液的生成，而致津液不足，津液大量虧耗，亦可致氣隨津脫，且峻烈的化療藥物不僅容易傷陰，而且“壯火食氣”以致氣陰兩虛，因此在治療肺癌患者化療后消化道反應(yīng)時(shí)，應(yīng)注重補(bǔ)虛，且應(yīng)補(bǔ)氣、補(bǔ)陰并重，補(bǔ)陰藥配以補(bǔ)氣藥，使氣旺以生津、敷布津液及固津?，F(xiàn)代藥理研究表明，多種補(bǔ)虛類中藥可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能及抗腫瘤作用，達(dá)到扶正祛邪的作用［8-10］。《素問·經(jīng)脈別論》有云：飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。肺癌患者化療后脾胃受損，運(yùn)化失職，升清降濁功能失司，致使體內(nèi)食積、痰濕、熱毒內(nèi)蘊(yùn)，因此在臨床上，在補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上，常用化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、清熱藥、消食藥以達(dá)到標(biāo)本兼顧，祛邪以扶正的作用。

而從中藥的歸經(jīng)分析看，以肝、肺、胃、脾、腎經(jīng)為主，占所有藥物歸經(jīng)頻數(shù)的78.31%，提示本病病變部位涉及上焦肺、中焦脾、胃及下焦肝、腎，可見化療藥物造成的損害是一個(gè)累及多系統(tǒng)的疾病，治療時(shí)不可僅拘泥于脾胃。從中藥藥味的使用看，多為苦、甘、辛味，占所有藥物藥味頻數(shù)的84.36%，苦能清泄、燥濕、瀉火存陰，說明痰、濕、熱是化療后消化道反應(yīng)的重要病機(jī)；甘能補(bǔ)益和中，滋養(yǎng)補(bǔ)虛、消食和胃，扶正以祛邪；辛能散能行，提示行氣、活血在治療中的重要作用。對(duì)中藥四氣的分析結(jié)果顯示，寒性、溫性藥物的使用頻率最高（占總數(shù)的72.24%），提示化療損害存在寒熱兩種病機(jī)，正契合惡性腫瘤病機(jī)復(fù)雜多變、化療藥物寒熱并存的特性，臨床需辨證施治、寒溫并用。

對(duì)核心中藥進(jìn)行的系統(tǒng)聚類分析，發(fā)現(xiàn)核心中藥可以聚為7 組，C1：?jiǎn)嗡廃S芪，為補(bǔ)益脾氣之要藥，黃芪作為中醫(yī)腫瘤的常用藥物，已被證實(shí)具有調(diào)節(jié)腫瘤免疫、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞遷移侵襲、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗血管和淋巴管新生以及聯(lián)合化療藥物的增效減毒作用［11］；C2：半夏、甘草、黨參、白術(shù)、茯苓，為四君子湯加半夏，發(fā)揮益氣健脾，燥濕化痰之功，研究表明以四君子湯加減方能有效減輕化療后出現(xiàn)的一系列消化道反應(yīng)［12，13］；C3：?jiǎn)嗡庌曹尤室越∑⒅篂a，研究表明，薏苡仁對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，此外還具有廣譜抑菌及提高機(jī)體免疫力的作用［14］；C4：陳皮、生姜、當(dāng)歸、山藥、砂仁、麥芽，為健脾丸加減方，有研究顯示健脾丸加味可有效減輕化療后引起的消化道反應(yīng)［15］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明生姜可降低化療藥物的毒性維護(hù)胃腸道正常功能［16］；C5：?jiǎn)嗡幇谆ㄉ呱嗖?，白花蛇舌草為現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤臨床應(yīng)用十分廣泛的藥物，可起到清熱利濕，解毒消腫的功效，白花蛇舌草的提取物具備抗癌、抑菌、遏制腫瘤細(xì)胞增長繁殖、誘使腫瘤細(xì)胞凋亡、緩解藥物不良反應(yīng)等功效［17］，C6：浙貝母、桔梗、瓜蔞，為貝母瓜蔞散的藥物組成，以達(dá)潤肺清熱，理氣化痰之功，現(xiàn)代研究表明浙貝母、瓜蔞具有抗腫瘤、抗?jié)儭⒖寡字篂a的作用［18，19］；C7：五味子、生地、北沙參、麥冬，為益胃湯去玉竹冰糖加五味子，發(fā)揮清熱生津，養(yǎng)陰益胃作用。

通過對(duì)核心藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，2 味中藥藥對(duì)中支持度較高的規(guī)則是白花蛇舌草→黃芪，3 味中藥藥組中支持度較高的規(guī)則有白術(shù)、甘草→茯苓，茯苓、甘草→白術(shù)，黨參、茯苓→白術(shù)，4 味中藥藥組中支持度較高的常用規(guī)則是黨參、甘草、白術(shù)→茯苓。黃芪、白花蛇舌草配伍益氣扶正、解毒散結(jié)，為中醫(yī)腫瘤的高頻藥對(duì)；黨參、白術(shù)、茯苓、甘草為四君子湯的組成（人參易黨參），出自《太平惠民和劑局方》，主治“榮衛(wèi)氣虛，臟腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔穢吐逆”，是補(bǔ)脾益氣的經(jīng)典方，現(xiàn)代研究表明，四君子湯能有效提高機(jī)體對(duì)腫瘤的抵抗能力和機(jī)體自我修復(fù)能力，降低消化道反應(yīng)等化療毒副反應(yīng)［20，21］。

綜上所述，防治肺癌化療后消化道反應(yīng)的中藥以補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、清熱藥、消食藥為主，藥味苦、甘并存，藥性寒、溫并用，歸經(jīng)涉及肝、肺、胃、脾、腎多個(gè)臟腑；通過聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出的核心中藥組合反應(yīng)了中醫(yī)治療肺癌化療后消化道反應(yīng)的核心治法，即以健脾益氣、燥濕化痰、降逆消食和胃為主，對(duì)臨床可提供一定的借鑒。