國外藥品追溯現(xiàn)狀以及對我國的啟示

陳浩 李勛 劉文博/文

2019 年8 月26 日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》審議通過，提出“藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立并實(shí)施藥品追溯制度，按照規(guī)定提供追溯信息，保證藥品可追溯”。通過對國內(nèi)外藥品跟蹤與追溯系統(tǒng)現(xiàn)狀，特別是體系成熟的美國和歐盟的現(xiàn)行成果進(jìn)行研究，來規(guī)范我國的藥品追溯管理。

國外藥品追溯監(jiān)管現(xiàn)狀

日本建立上市藥品安全管理規(guī)范

日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）一直鼓勵(lì)在藥品包裝上使用條碼。國際物品編碼組織（GS1）提倡使用GS1 Data Matrix 作為包裹和數(shù)字鏈路的唯一條碼?，F(xiàn)在，日本產(chǎn)品主要使用JAN 代碼，JAN 代碼與GTIN-13碼制完全相同，相互通用。在日本若經(jīng)過《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》鑒定，也可以使用GTIN-13 代碼。日本每一個(gè)營銷業(yè)務(wù)許可證持有人都已獲得《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》認(rèn)證，因此GTIN-13已經(jīng)與JAN 通用。新法案還明確規(guī)定，處方藥和藥品的包裝上必須有條碼以確保安全，法案還指出處方藥和藥品的包裝說明必須以電子方式提供，且提供條碼。

美國多措并舉降低藥品安全隱患

美國頒布了《藥品供應(yīng)鏈安全法》，法律規(guī)定適用于制造商、分裝商、批發(fā)分銷商和第三方物流供應(yīng)商，采用GS1 的標(biāo)準(zhǔn)體系，并且對供應(yīng)鏈各節(jié)點(diǎn)做了詳細(xì)的規(guī)定。

產(chǎn)品標(biāo)識制造商和分裝商在處方藥包裝上使用唯一的產(chǎn)品標(biāo)識，例如，易于電子閱讀的條碼。

產(chǎn)品驗(yàn)證制造商、批發(fā)商、藥品分銷商、分裝商和零售商（主要是藥房）建立系統(tǒng)和流程，以便能夠驗(yàn)證處方藥包裝上的產(chǎn)品標(biāo)識。

產(chǎn)品追蹤藥品供應(yīng)鏈中的制造商、批發(fā)商、藥品分銷商、分裝商和零售商（主要是藥店）提供有關(guān)藥品的信息，同時(shí)提供市場銷售時(shí)經(jīng)辦人的信息。

檢測和應(yīng)對生產(chǎn)商、批發(fā)商、藥品分銷商、分裝商和零售商（主要是藥店）對已被確定為可疑藥物（即可能是假冒、未經(jīng)批準(zhǔn)或具有潛在危險(xiǎn)性）的藥品進(jìn)行檢疫和及時(shí)調(diào)查。

通知制造商、批發(fā)商、藥品分銷商、分裝商和零售商（主要是藥房）建立系統(tǒng)和流程，以便在發(fā)現(xiàn)非法藥物時(shí)通知美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和其他相關(guān)方。

批發(fā)商許可批發(fā)商向FDA 報(bào)告其許可狀態(tài)和聯(lián)系方式。這些信息還將在公共數(shù)據(jù)庫中公布。

第三方物流供應(yīng)商許可證第三方物流供應(yīng)商，提供與藥品分銷相關(guān)的儲存和物流操作，以獲得州或聯(lián)邦藥品物流許可證。

歐盟開發(fā)藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)

低成本“發(fā)藥點(diǎn)驗(yàn)證”

2011 年7 月，歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)通過了《歐盟反偽造藥品指令》（The EU Falsified Medicines Directive，DIRECTIVE2011/62/EU），明確要求為歐盟境內(nèi)流通的每一份藥品建立“可供驗(yàn)證其真實(shí)性”的安全檔案，并建立一個(gè)歐盟國家通行的數(shù)據(jù)庫，儲存藥品安全信息。該法案的頒布為歐洲藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)的實(shí)施奠定了法律基礎(chǔ)。

歐洲藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)利用“二維碼”（Data Matrix）對單件藥品進(jìn)行賦碼，采用“發(fā)藥點(diǎn)驗(yàn)證”模式，由藥品供應(yīng)系統(tǒng)中的各利益相關(guān)者共同管理，如圖1 所示。通過強(qiáng)制實(shí)行發(fā)藥前監(jiān)管碼信息驗(yàn)證，以實(shí)現(xiàn)對藥品的安全監(jiān)管及流向的追溯。該模式運(yùn)行多年，在歐洲各國受到廣泛認(rèn)可，目前已基本實(shí)現(xiàn)全面覆蓋。

圖1 歐盟處方藥跟蹤與追溯系統(tǒng)運(yùn)行圖

統(tǒng)一編碼標(biāo)準(zhǔn)

起初，歐洲多國各自的藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)并沒有統(tǒng)一的編碼標(biāo)準(zhǔn)。其中，英國以及許多中歐、東歐國家采用的是GS1 標(biāo)準(zhǔn)；包括瑞士在內(nèi)的多數(shù)北歐國家則使用由北歐物品編碼局統(tǒng)一管理的Nordisk Vare 碼；另一些歐洲國家則構(gòu)建了本國獨(dú)有的編碼結(jié)構(gòu)。此外，各國要求的編碼放置方式也不盡相同，使一些藥品生產(chǎn)企業(yè)為符合歐洲各國的編碼要求，有的藥品包裝上不得不使用6-7 種不同的藥品編碼，這大大增加了制造成本及追溯難度。

因此，歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations，EFPIA）于2006 年2 月聯(lián)合藥品供應(yīng)鏈中各利益相關(guān)集團(tuán)，著手建立一套在歐洲范圍內(nèi)通行的藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)，即歐洲藥品驗(yàn)證系統(tǒng)（European Medicines Verification System，EMVS）?；诔杀尽б孀畲蠡睦砟?，EMVS 選擇國際通用的二維碼作為其信息載體，運(yùn)用GS1 標(biāo)準(zhǔn)體系，采用“發(fā)藥點(diǎn)驗(yàn)證”的運(yùn)行方法，由藥品供應(yīng)系統(tǒng)中的各利益相關(guān)者共同管理。

成立指導(dǎo)委員會(huì)

歐盟2008 年9 月成立了專門的EMVS 系統(tǒng)指導(dǎo)委員會(huì)。該委員會(huì)由歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（EFPIA）、歐洲制藥聯(lián)盟（PGEU）和歐洲藥品批發(fā)企業(yè)聯(lián)盟（GIRP）作為正式成員，歐洲仿制藥商聯(lián)盟（EGA）作為觀察員，4 個(gè)機(jī)構(gòu)共同組成。各機(jī)構(gòu)分別代表原研藥商、藥房、藥品批發(fā)企業(yè)和仿制藥商的利益，對EMVS的推行事宜進(jìn)行指導(dǎo)和決策。

相對均衡的機(jī)構(gòu)設(shè)置，有效平衡了各大集團(tuán)的利益，有利于藥品電子監(jiān)管制度的積極推行。在EMVS 系統(tǒng)指導(dǎo)委員會(huì)的指導(dǎo)和協(xié)助下，歐盟還將建立歐洲藥品驗(yàn)證組織（European Medicines Verification Organization，EMVO）。該組織的主要任務(wù)是建立和管理歐洲藥品編碼中心。歐洲藥品編碼中心是藥品生產(chǎn)商和平行進(jìn)口商的數(shù)據(jù)傳輸門戶，歐盟境內(nèi)所有生產(chǎn)商和平行進(jìn)口商統(tǒng)一通過該中心上傳或驗(yàn)證藥品信息；其下接若干國家系統(tǒng)或國家藍(lán)圖系統(tǒng)。

對藥品商的要求

藥品生產(chǎn)商必須在藥品出廠前將儲存藥品信息的二維碼印在每盒藥品的次級包裝上，即與藥物直接接觸的包裝組件上。根據(jù)《歐洲藥品包裝編碼指南》（European Pack Coding Guidelines Specification），二維碼編碼結(jié)構(gòu)必須符合GS1 標(biāo)準(zhǔn)，包含的藥品信息有：該藥品的全球貿(mào)易項(xiàng)目代碼（Global Trade Item Number，GTIN）、藥品序列號、藥品失效日期和藥品批次。其中，藥品序列號是電子監(jiān)管系統(tǒng)識別藥品的重要標(biāo)識，要求互不重復(fù)。為防止造假者按規(guī)律推算藥品序列號，其生成過程完全隨機(jī)，且須在藥品超過保質(zhì)期7 年后其序列號才能被重復(fù)使用。賦碼完成后，生產(chǎn)商需要通過掃描條碼完成藥品與序列號的相互關(guān)聯(lián)，并將編碼信息發(fā)送至歐洲藥品編碼中心數(shù)據(jù)庫。

藥品供應(yīng)鏈中的其他參與者（如批發(fā)商）在取得系統(tǒng)認(rèn)可后，可自愿在任何時(shí)候通過掃描藥品包裝上的二維碼發(fā)出驗(yàn)證請求，以確認(rèn)藥品信息。EMVS指導(dǎo)委員會(huì)計(jì)劃在EMVS系統(tǒng)運(yùn)行的第二階段，由藥品分銷商通過已有數(shù)據(jù)交換網(wǎng)絡(luò)添加相關(guān)信息，進(jìn)而建立藥品全程追蹤系統(tǒng)。

對藥品銷售商的要求

以醫(yī)院藥房和零售藥店為主的藥品銷售商在追溯系統(tǒng)中扮演著十分重要的角色。根據(jù)《歐洲藥品驗(yàn)證系統(tǒng)實(shí)施階段信息傳輸要求》（European Medicines Verification System-Implementation Phase：Request for Information）的規(guī)定，藥劑師在發(fā)售藥品前，須先掃描藥品包裝上的二維碼。經(jīng)掃描，系統(tǒng)會(huì)將檢測到的藥品信息與中心數(shù)據(jù)庫中的信息相對比。如果掃描到二維碼中的信息與數(shù)據(jù)庫中的信息相符，并且滿足其他標(biāo)準(zhǔn)（如“藥品在保質(zhì)期內(nèi)”和“藥品不在召回范圍內(nèi)”），藥劑師可將藥品發(fā)售給患者，此數(shù)據(jù)庫中的藥品狀態(tài)自動(dòng)改為“已發(fā)售”。

如果掃描到二維碼中的信息與數(shù)據(jù)庫中的信息不相符（如顯示“數(shù)據(jù)庫中不存在該序列號”）或者該序列號所代表的藥品狀態(tài)為“已發(fā)售”，則說明該藥品有可能是假藥。這時(shí)，藥劑師應(yīng)拒絕將該藥品發(fā)售給患者。系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)向該藥品的制造商發(fā)出假藥警報(bào)。

我國藥品追溯與監(jiān)管現(xiàn)狀

近年來，藥品風(fēng)險(xiǎn)在臨床使用中日益增加；監(jiān)管部門對產(chǎn)品上市后的監(jiān)控要求也在不斷加強(qiáng)；需要加強(qiáng)和完善藥品生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品的可追溯和產(chǎn)品召回的管理，生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品銷售到代理商、經(jīng)銷商分銷記錄填寫不完善致使無法追溯到臨床使用，從而無法完成召回，這些問題亟需解決。

藥品監(jiān)管存在法律法規(guī)不完善、缺乏監(jiān)管手段等。目前大多數(shù)藥品采用粗放式管理，供應(yīng)商以次充好的情況無法杜絕，出現(xiàn)問題后又難以及時(shí)查找，造成管理混亂。

我國迫切需要建立一套統(tǒng)一的編碼標(biāo)準(zhǔn)體系，選擇與之相配套的追溯模式，當(dāng)然也需要一個(gè)基于此追溯系統(tǒng)的合理、科學(xué)、有效的藥品管理實(shí)施方案，并加強(qiáng)相關(guān)制度建設(shè)。

我國藥品追溯管理建議

使用GS1 國際標(biāo)準(zhǔn)編碼，重視不同包裝等級藥品監(jiān)管

GS1 國際標(biāo)準(zhǔn)的使用使得全球彼此協(xié)作的產(chǎn)品標(biāo)識、數(shù)據(jù)采集和共享成為可能。這也為全球醫(yī)療供應(yīng)鏈的效率提升和成本效益管理提供了支持。GS1標(biāo)準(zhǔn)的使用也有助于監(jiān)管要求統(tǒng)一實(shí)施。

現(xiàn)今的監(jiān)管要求側(cè)重于貿(mào)易項(xiàng)目和藥品的二級包裝。特別要注意的是，為實(shí)現(xiàn)可追溯，像條碼這樣的數(shù)據(jù)載體應(yīng)放在注冊包裝等級上，這與銷售許可檔案中的藥品描述有關(guān)，無論是否為銷售單元。

初級包裝與產(chǎn)品“直接接觸”的一級包裝，包含產(chǎn)品本身。包裝級別應(yīng)采用GS1 Data Matrix 條碼，直接在包裝或在包裝附帶的標(biāo)簽上進(jìn)行標(biāo)記。初級包裝的編碼不在藥品可追溯性要求范圍內(nèi)，目前暫無在初級包裝上進(jìn)行標(biāo)識和標(biāo)記的推薦。

二級包裝通常稱為項(xiàng)目級別，是可能包含一個(gè)或多個(gè)初級包裝，或一組包含單個(gè)項(xiàng)目的初級包裝的包裝級別。此包裝級別建議直接在包裝上或附于包裝的標(biāo)簽上標(biāo)記GS1 Data Matrix 條碼。

三級包裝指包裝等級的最高級。三級包裝可以是：包含一個(gè)或多個(gè)二級包裝的箱子；包含一個(gè)或幾個(gè)箱子的托盤。三級包裝可以是物流單元或貿(mào)易項(xiàng)目。

全球大約70 個(gè)經(jīng)濟(jì)體要求或允許使用GS1 標(biāo)準(zhǔn)來實(shí)施醫(yī)療要求。世界各地的大多數(shù)可追溯性法規(guī)均與二級包裝上的標(biāo)識和條碼應(yīng)用的全球趨勢保持一致：采用包含GTIN、批號、失效日期和序列號的GS1 Data Matrix 條碼。使用GS1 Data Matrix 的優(yōu)勢在于：在最小的“占用空間”中采集最大量的數(shù)據(jù)；可直接印刷在產(chǎn)品上；具有復(fù)雜的錯(cuò)誤檢測和校正算法，即使損壞、撕裂或印刷不清也能被識讀。

確定數(shù)據(jù)產(chǎn)品的識別依據(jù)及所使用的標(biāo)準(zhǔn)

建議將此類編碼與標(biāo)識其商業(yè)形式的特定產(chǎn)品代碼相關(guān)聯(lián)（例如GTIN），這樣就可以獲得同一產(chǎn)品系列的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。在所有情況下，產(chǎn)品代碼和序列代碼的關(guān)聯(lián)必須是唯一的，并且只能使用一次。其次，對批號、生產(chǎn)日期、有效期、產(chǎn)品注冊號、用于社會(huì)保障或健康計(jì)劃的產(chǎn)品標(biāo)識或者產(chǎn)品標(biāo)識中未包含的數(shù)據(jù)進(jìn)行可選或強(qiáng)制編碼，并將數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)庫中。將批次數(shù)據(jù)加入到數(shù)據(jù)庫中（無論數(shù)據(jù)載體上是否可用），有關(guān)批次和有效期的數(shù)據(jù)通常是最重要的，使產(chǎn)品能夠更有效地進(jìn)行市場召回跟蹤。最后，有效期標(biāo)識將加強(qiáng)對過期產(chǎn)品的預(yù)防和庫存管理，從而避免因過期而造成的損失。

通過使用GS1 國際標(biāo)準(zhǔn)，一方面，整個(gè)醫(yī)療服務(wù)供應(yīng)鏈的利益相關(guān)方可以防止偽造、銷售、轉(zhuǎn)售藥品，使藥品更安全。另一方面，可以減少藥品短缺，提高供應(yīng)鏈流程效率，為醫(yī)療保險(xiǎn)提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)。最后，為管理機(jī)構(gòu)提供統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以制定合理的戰(zhàn)略規(guī)劃和用藥政策。同時(shí)，我國政府也應(yīng)該加速制定GS1 平臺下的藥品政策法規(guī)，旨在建立一套以GS1 為依托的藥品追溯體系，通過政策，提高藥品合法性、質(zhì)量和療效，確?；颊哂盟幍陌踩浴?/p>