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    健腦安神片中10 個(gè)成分的含量測定及其主成分分析和聚類分析

    2022-03-19 08:02:38喬晶晶董建彬張偉靖
    關(guān)鍵詞:毛蕊花藿苷健腦

    喬晶晶,張 燕,劉 霞,董建彬, 張偉靖*

    (1.榆林市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,陜西 榆林 719000;2.榆林市第一醫(yī)院 骨科,陜西 榆林 719000)

    健腦安神片收載于2020 版《中國藥典》(一部),由酒黃精、淫羊藿、枸杞子、鹿茸、南五味子、制遠(yuǎn)志、熟地黃等十六味中藥組成,具有滋補(bǔ)強(qiáng)壯、鎮(zhèn)靜安神等作用,用于治療神經(jīng)衰弱、頭痛、頭暈等癥[1]。方中淫羊藿中主要含有朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、寶藿苷I 等成分,其有免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等作用[2-3],本院應(yīng)用及臨床報(bào)道療效較好[4-6]。盡管臨床應(yīng)用較為滿意,但該產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究報(bào)道較少,有健腦安神片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其中淫羊藿苷定量的的研究[7-9],未發(fā)現(xiàn)關(guān)于采用HPLC 法同時(shí)分析該制劑中10 個(gè)活性成分(即:5-羥甲基糠醛、遠(yuǎn)志酮Ⅲ、毛蕊花糖苷、3,6’-二芥子?;崽?、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、寶藿苷I)的研究報(bào)道。因此筆者欲通過采用HPLC 法測定健腦安神片中的10個(gè)活性成分,并進(jìn)行主成分分析與聚類分析,為產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù),為進(jìn)一步研究該制劑在體內(nèi)藥代動力學(xué)及組織分布奠定基礎(chǔ)。

    1 儀器與試藥

    島津NexeraXR 型高效液相色譜儀(日本島津公司);乙腈(色譜純,批號:LOT106246)、甲醇(色譜純,批號:LOT110301),均購于美國Fisher公司;5-羥甲基糠醛(批號:HH248894198)、遠(yuǎn)志酮Ⅲ(批號:HP124420,純度≥98.0%)、毛蕊花糖苷(批號:HA141444,純度為98.0%)、3,6’-二芥子酰基蔗糖(批號:HD124612,純度為98.0%)、淫羊藿次苷I(批號:HI008679,純度≥98.0%)、朝藿定A(批號:HE008056,純度≥98.0%)、朝藿定B(批號:HE008057,純度≥98.0%)、朝藿定C(批號:HE008058,純度≥98.0%)、淫羊藿苷(批號:HI008055,純度≥98.0%)、寶藿苷I(批號:HB008053,純度≥98.0%),均購于寶雞辰光生物技術(shù)有限公司;健腦安神片(批號:190808-190814,200908-200916,編號為S1-S15;規(guī)格:0.21 g ×12片× 3 板/盒,江西藥都樟樹制藥有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    采 用Shim-pack Scepter C18色 譜 柱(250 mm ×4.6 mm,5 μm);流動相為0.15%甲酸水溶液溶液(A)-乙腈(B),梯度洗脫:0 ~10 min,A 96% → 92%;10 ~45 min,A 92% → 80%;45 ~120 min,A 80% →50%。記錄時(shí)間:120 min;流速:0.8 mL/min;柱溫:20 ℃;檢測波長:300 nm;進(jìn)樣量:20 μL。

    2.2 混合對照品溶液的配制

    2.3 供試品溶液的制備

    取本品20 片,除薄膜衣,研細(xì),混勻,稱取1.0 g,精密稱定,置具塞錐形瓶中,加入50%甲醇25 mL,稱定重量,超聲(功率:200 W,頻率:40 KHz)處理45 min,取出,放冷,再稱定重量,用50%甲醇補(bǔ)足失重,搖勻,用0.45 μm 微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液得到供試品溶液。

    2.4 陰性對照溶液的制備

    按處方比例[1]分別制成缺淫羊藿、黃精、遠(yuǎn)志、地黃的模擬制劑,再依據(jù)“2.3”項(xiàng),制備缺淫羊藿的陰性對照溶液(即:朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、寶藿苷I 陰性對照溶液)、缺黃精的陰性對照溶液(即:5-羥甲基糠醛陰性對照溶液)、缺遠(yuǎn)志的陰性對照溶液(即:遠(yuǎn)志酮Ⅲ、3,6’-二芥子?;崽顷幮詫φ杖芤海?、缺地黃的陰性對照溶液(即:毛蕊花糖苷陰性對照溶液)。

    2.5 線性關(guān)系考察

    分別精密量取儲備液0.01、0.05、0.25、0.50、0.75 mL置于1 mL容量瓶中,分別加甲醇定容,混勻,即得系列混合對照溶液。用0.45 μm 微孔濾膜濾過,進(jìn)樣。以各對照品的濃度(μg/mL)為橫坐標(biāo)(X),峰面積值為縱坐標(biāo)(Y),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,進(jìn)行線性回歸。線性回歸方程、線性范圍及相關(guān)系數(shù)r,見表1。結(jié)果表明,10 種對照品在相應(yīng)濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    表1 對照品的線性方程與濃度范圍及相關(guān)系數(shù)Tab.1 Linear equations and their concentration range of the reference substance

    2.6 專屬性試驗(yàn)

    分別精密量取混合對照溶液、供試品溶液、陰性對照溶液各20 μL 進(jìn)樣,分別記錄色譜圖,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖1。結(jié)果表明陰性對照無干擾,專屬性強(qiáng)。

    圖1 混合對照、供試品與陰性對照HPLC 色譜圖Fig.1 HPLC chromatogram of mixed control, test substance and negative control

    2.7 精密度試驗(yàn)

    精密吸取“2.3”項(xiàng)下制備的供試品溶液(批號:200908),重復(fù)進(jìn)樣6 次,結(jié)果測得5-羥甲基糠醛、遠(yuǎn)志酮Ⅲ、毛蕊花糖苷、3, 6’-二芥子?;崽?、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、寶藿苷I 峰面積的RSD 值分別為1.02%、0.87%、1.16%、1.05%、0.88%、0.95%、0.81%、0.94%、1.21%、1.34%,表明精密度良好。

    2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    精密吸取“2.3”項(xiàng)下制備的供試品溶液(批號:200908),在第0、3、6、9、16、24 h 進(jìn)樣。結(jié)果5-羥甲基糠醛、遠(yuǎn)志酮Ⅲ、毛蕊花糖苷、3, 6’-二芥子?;崽?、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、寶藿苷I 峰面積的RSD 值分別為1.24%、1.18%、1.25%、1.32%、1.15%、1.09%、1.16%、1.23%、1.14%、1.39%,表明該溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.9 重復(fù)性試驗(yàn)

    精密稱取樣品(批號:200908)6 份,分別按“2.3”項(xiàng)下方法制備供試品,按“2.1”項(xiàng)下條件測定。測得5-羥甲基糠醛、遠(yuǎn)志酮Ⅲ、3, 6’-二芥子?;崽?、毛蕊花糖苷、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、寶藿苷I 平均含量的RSD 值分別為2.11%、1.49%、0.85%、1.62%、1.93%、1.04%、0.87%、1.09%、 1.76%、1.85%,表明該法重復(fù)性良好。

    2.10 加樣回收率試驗(yàn)

    取本品(批號:200908)內(nèi)容物,按照“2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按照“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定,重復(fù)制樣6 份,結(jié)果見表2,表明該方法回收率良好。

    表2 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Test results of sample recovery

    2.11 含量測定

    精密稱取10 批樣品,分別按“2.3”項(xiàng)下方法制備供試品,按“2.1”項(xiàng)下條件測定。5-羥甲基糠醛、遠(yuǎn)志酮Ⅲ、3,6’ -二芥子酰基蔗糖、毛蕊花糖苷、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I 及寶藿苷I 的含量及RSD 值見表3。

    表3 15 批健腦安神片中10 種成分含量試驗(yàn)結(jié)果Tab.3 Test results of 10 components in 15 batches of Jiannaoanshen tablets

    2.12 聚類分析

    運(yùn)用SPSS 26.0 軟件,以15 批次健腦安神片10種功效成分的含量為數(shù)據(jù)樣本,采用組間聯(lián)接法,以平方歐氏距離為測度,進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析[20-21],結(jié)果見圖2。依據(jù)聚類分析樹狀圖,當(dāng)類間距離為20 時(shí),15 批樣品可聚為2 類,S5、S15、S6、S4、S14、S2、S12、S8、S9 為第I 類,S3、S13、S1、S11、S7、S10為第Ⅱ類;當(dāng)類間距離為15 時(shí),15 批樣品可聚為3類,S5、S15、S6、S4、S14、S2、S12、S8、S9 為 第Ⅰ類,S3、S13、S1、S11、S7 為第Ⅱ類,S10 為第Ⅲ類;當(dāng)類間距離小于10 時(shí),分為4 大類,S5、S15、S6、S4、S14 為 第Ⅰ類,S2、S12、S8、S9 為 第Ⅱ類,S3、S13、S1、S11、S7 為第III 類,S14 為第IV類。結(jié)果顯示健腦安神片中所測10 種成分的含量差異可能與健腦安神片生產(chǎn)所用原藥材的種屬來源、產(chǎn)地、生長年限、采收季節(jié)及加工炮制方式等因素有關(guān)。

    圖2 15 批健腦安神片聚類分析樹狀圖Fig.2 Cluster analysis tree diagram of 15 batches of Jiannaoanshen tablets

    2.13 主成分分析

    采用SPSS 26.0 軟件對15 批次健腦安神片中10 種成分進(jìn)行主成分分析[10-11],主成分特征值和方差貢獻(xiàn)率見表4,初始因子載荷矩陣見表5。由表4 可知,以累計(jì)方差貢獻(xiàn)率 > 87%,初始特征值>1 為提取標(biāo)準(zhǔn),前四個(gè)主成分初始特征值分別為:3.224、2.517、1.703、1.353,對應(yīng)方差貢獻(xiàn)率分別為32.236%、25.168%、17.030%、13.535%。由表5 可知,朝藿定A、淫羊藿次苷I、毛蕊花糖苷、3, 6’-二芥子?;崽菍χ鞒煞? 貢獻(xiàn)率高,毛蕊花糖苷、遠(yuǎn)志酮Ⅲ、寶藿苷I、淫羊藿苷對主成分2 貢獻(xiàn)率高,淫羊藿苷、朝藿定C、遠(yuǎn)志酮Ⅲ對主成分3 貢獻(xiàn)率顯著,5-羥甲基糠醛、遠(yuǎn)志酮Ⅲ對主成分4 貢獻(xiàn)率顯著。各成分?jǐn)?shù)與特征值的關(guān)系可通過PCA 碎石圖表示,見圖3。

    圖3 樣品PCA 碎石圖Fig.3 PCA scree plot of various samples

    表4 主成分方差分析Tab.4 Analysis of variance for PCA

    表5 初始因子載荷矩陣Tab.5 Initial factor load matrix

    3 討論

    3.1 色譜條件的選擇

    使用二極管陣列檢測器對健腦安神片樣品進(jìn)行全波長掃描,結(jié)果表明10 個(gè)成分的最大吸收波長分別為:5-羥甲基糠醛(284 nm)、遠(yuǎn)志酮Ⅲ與3, 6’-二芥子酰基蔗糖(302 nm)、毛蕊花糖苷(330 nm)、朝藿定A 和朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I 及寶藿苷I(270、319 nm),因此,將300 nm作為10 種成分的檢測波長。本品為中藥復(fù)方,成分復(fù)雜,所以采用梯度洗脫;比較選擇不同流動相系統(tǒng)如:乙腈-磷酸水(0、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%)、甲醇-水(0、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%)、乙腈-醋酸水(0.10%、0.20%、0.50%)、乙腈(或甲醇)-甲酸水(0、0.05%、0.10%、0.15%、0.20%、0.50%)等,比較不同柱溫(20、30、35℃)、不同流速(0.5、0.6、0.8、0.9、1.0 mL/min);結(jié)果表明色譜條件(流動相為乙腈-0.15%甲酸水進(jìn)行梯度洗脫,柱溫為20℃,流速為0.8 mL/min)具有較好分離度及較為理想的峰形等優(yōu)勢,故將此條件作為檢測色譜條件。

    3.2 供試品制備方法

    本制劑制由生藥粉、水提物及醇提物等制成[1]。研究比較了提取溶劑如:甲醇(0、50%、70%、100%),乙醇(0、50%、70%、95%);提取方法如:回流提?。?0、45、60 min),超聲提?。?5、30、45、60 min)等。結(jié)果表明超聲處理制備方法操作簡便、色譜信息豐富,明顯優(yōu)于加熱回流制備方法;選擇50%甲醇作為提取溶劑目標(biāo)物色譜峰峰面積大,優(yōu)于其它溶劑及濃度;超聲處理時(shí)間小于45 min 目標(biāo)物色譜峰峰面積較??;大于45 min 目標(biāo)物色譜峰峰面積并沒有增加。綜合上述各因素選擇50%甲醇超聲處理45 min 作為供試品制備方法,該方法具有色譜峰信息理想、分離度好等優(yōu)點(diǎn)。

    3.3 專屬性實(shí)驗(yàn)

    黃精含有5-羥甲基糠醛,所以制備陰性對照供試品時(shí)需要減去黃精;毛蕊花糖苷僅在地黃中含有,制備陰性對照時(shí)需要去掉地黃;遠(yuǎn)志中含有遠(yuǎn)志酮Ⅲ與3, 6’-二芥子?;崽?,故制備陰性對照時(shí)需要去掉遠(yuǎn)志;淫羊藿中含有朝藿定A 和朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I 及寶藿苷I,所以制備陰性對照供試品時(shí)需要減去淫羊藿。

    3.4 主成分與聚類分析

    通過對健腦安神片中所測10 種成分的含量聚類分析,分為兩大類,含量差異可能與健腦安神片生產(chǎn)所用原藥材的種屬來源、產(chǎn)地、生長年限、采收季節(jié)及加工炮制方式等因素有關(guān)。主成分分析顯示,前4個(gè)主成分基本可反映各成分全部信息,能以其對樣品質(zhì)量進(jìn)行控制,其中,主成分1 主要反映朝藿定A、毛蕊花糖苷、3, 6’-二芥子?;崽呛辛啃畔?,主成分2 主要反映朝藿定A、寶藿苷I、淫羊藿次苷I、毛蕊花糖苷、遠(yuǎn)志酮Ⅲ、朝藿定C 含有量信息,主成分3 主要反映淫羊藿苷、朝藿定C、朝藿定B含有量信息,而主成分4 主要反映5-羥甲基糠醛、淫羊藿苷、毛蕊花糖苷、遠(yuǎn)志酮Ⅲ成分含有量信息。

    4 結(jié)論

    本實(shí)驗(yàn)建立了15 批健腦安神片樣品中10 種成分的HPLC 含量測定方法,該方法操作簡單、準(zhǔn)確、穩(wěn)定、重復(fù)性好、專屬性強(qiáng),可用于健腦安神片的質(zhì)量控制,同時(shí)10 種成分的定量分析也為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。

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