整合藥學(xué)實驗教學(xué)探索

黃 斌

(蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，蘇州 215123)

2016年10月，中共中央、國務(wù)院印發(fā)了《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》。國民健康被國家高度重視，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級已成為國家戰(zhàn)略，我國真正進入了創(chuàng)新藥行業(yè)爆發(fā)期，藥學(xué)領(lǐng)域面臨前所未有之大變革。然而，傳統(tǒng)的培養(yǎng)體系是建立在將已上市藥物產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)之上，無法滿足當(dāng)前對創(chuàng)新藥物研發(fā)人才培養(yǎng)的需求。在此背景下，整合藥學(xué)培養(yǎng)體系迅速崛起。整合藥學(xué)是通過藥學(xué)大數(shù)據(jù)和關(guān)鍵技術(shù)平臺整合的方式實現(xiàn)藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥物化學(xué)、臨床藥學(xué)和藥事管理學(xué)等學(xué)科的融合，打通醫(yī)學(xué)與藥學(xué)、中藥與西藥、實驗與臨床、研究與產(chǎn)業(yè)化之間的壁壘，實行學(xué)、研、產(chǎn)、醫(yī)、藥一體化的藥學(xué)人才教育和創(chuàng)新藥物研發(fā)體系[1，2]。2016年10月，廣東藥科大學(xué)率先成立了整合藥學(xué)學(xué)院和整合藥學(xué)研究院，并于2017年招收了第一屆整合藥學(xué)創(chuàng)新班2個班共100人，開展整合藥學(xué)人才培養(yǎng)模式的創(chuàng)新改革與實踐探索。2017年7月7日，杭州師范大學(xué)整合藥學(xué)院正式成立，依托自身優(yōu)勢致力于培養(yǎng)創(chuàng)新型、復(fù)合型、應(yīng)用型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)人才。

2020年5月7日，為了培養(yǎng)具備創(chuàng)新藥物研發(fā)思維和研發(fā)能力的專業(yè)人才，蘇州大學(xué)藥學(xué)院借鑒美國西余大學(xué)“以器官系統(tǒng)為中心”新型醫(yī)學(xué)教育模式，以“做好藥、用好藥”為核心，在藥學(xué)專業(yè)中設(shè)置了整合藥學(xué)教學(xué)改革班1個班，人數(shù)不超過40人[3-6]。藥學(xué)是一門實踐性很強的學(xué)科，學(xué)生除了需要掌握扎實的理論知識之外，還必須具備堅實的實驗動手能力以及初步的實驗設(shè)計能力。因此，實驗教學(xué)改革在此次教學(xué)改革中成為了一大亮點。經(jīng)過實踐，學(xué)生創(chuàng)新意識、創(chuàng)新思維和創(chuàng)新能力都得到了顯著的增強，對培養(yǎng)創(chuàng)新藥物研發(fā)專業(yè)人才具有良好的借鑒作用。此次教學(xué)改革的實驗教學(xué)分為基礎(chǔ)性實驗教學(xué)、探索性實驗教學(xué)、藥物研發(fā)實踐教學(xué)三個遞進式的階段。

1 基礎(chǔ)性實驗教學(xué)

基礎(chǔ)性實驗教學(xué)與理論教學(xué)相互配套，包含藥物學(xué)總論、心血管系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、循環(huán)與運動系統(tǒng)藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、泌尿與內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、抗感染藥物和抗腫瘤藥物九個模塊，共81個實驗。完成時間為第3-5學(xué)期。實驗教學(xué)只是選取了理論教學(xué)中的一種疾病和一個代表性藥物，按照新藥研發(fā)路線設(shè)置實驗內(nèi)容，包括化合物合成、疾病模型的構(gòu)建、化合物活性篩選、藥物作用機制、安全性評價、成藥性評價、劑型設(shè)計與評價、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等。以抗腫瘤藥物模塊為例，下設(shè)8個實驗，分別是：以問題為導(dǎo)向(PBL)案例分析順鉑等抗腫瘤藥物治療胃癌、順鉑的合成與結(jié)構(gòu)鑒定、順鉑抑制腫瘤細胞增殖的體外實驗(MTT法)、順鉑脂質(zhì)體的制備(注入法和薄膜分散法)、順鉑脂質(zhì)體的評價(粒徑、載藥量、包封率的測定)、光譜分析(紫外-可見分光光度法)和電分析法(電位法測定pH)分析與質(zhì)量評價順鉑藥物、化學(xué)分析法(氧瓶燃燒-滴定法)分析與質(zhì)量評價順鉑藥物、高效液相色譜法分析與質(zhì)量評價順鉑藥物。在此階段，學(xué)生基本了解了新藥臨床前研究需要的環(huán)節(jié)以及掌握了常用的技術(shù)手段，為下一階段的學(xué)習(xí)打下了堅實的基礎(chǔ)。然而,此階段的學(xué)習(xí)其實并未脫離將已上市藥物產(chǎn)業(yè)化(仿制藥)的傳統(tǒng)培養(yǎng)體系，只是將新藥研發(fā)的臨床前研究階段用一個藥物進行串聯(lián)，使得學(xué)生具有更宏觀、更系統(tǒng)的理解。但要培養(yǎng)創(chuàng)新藥物研發(fā)專業(yè)人才，必須在此基礎(chǔ)上培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力，比如新藥分子設(shè)計、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、化學(xué)藥物合成工藝研究與優(yōu)化、疾病模型構(gòu)建與藥物活性評價、處方制劑的設(shè)計與研制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法的選取等。因此，實驗教學(xué)需要進入探索性實驗教學(xué)階段。

2 探索性實驗教學(xué)

探索性實驗教學(xué)為導(dǎo)師制下的新藥創(chuàng)制項目，由4個學(xué)生組成一個小組，每個學(xué)生由一名導(dǎo)師指導(dǎo)，分別完成一組新的化學(xué)實體的設(shè)計與合成、一套疾病模型構(gòu)建與藥物活性篩選數(shù)據(jù)、一種處方制劑的設(shè)計與研制、一項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究；最后，小組共同形成一份新藥研究申請(IND)申報資料，作為項目結(jié)題報告和畢業(yè)論文。完成時間為第5-8學(xué)期。每個項目資助經(jīng)費2萬元(每個階段項目經(jīng)費為5千元)，由蘇州大學(xué)藥學(xué)一流專業(yè)建設(shè)經(jīng)費支出。學(xué)院充分調(diào)動了院內(nèi)優(yōu)勢的科研團隊資源，以指導(dǎo)教師報名以及學(xué)生遴選的方式，選取了大量熱門的藥物研發(fā)課題進行此階段的探索性實驗教學(xué)。以獲得立項的“灰側(cè)耳菌素簡化物的合成與活性研究”題目為例，項目背景：眾所周知，癌癥已成為21世紀(jì)嚴(yán)重威脅人類健康的重大惡性疾病之一。2018年,全球有1 810萬新增癌癥患者和960萬人因癌癥死亡，其中我國癌癥新發(fā)病例392萬、260萬人死于癌癥，發(fā)病率和死亡率均為全球第一。硫氧還蛋白還原酶(TrxR)是細胞中調(diào)節(jié)氧化還原平衡的含硒同型二聚體黃素酶，在多種實體瘤細胞中過度表達，已成為腫瘤靶向治療的理想靶點?；覀?cè)耳菌素是一類結(jié)構(gòu)獨特且腫瘤細胞抑制活性較好的TrxR抑制劑，但該家族天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成難度極高，限制了其成藥性應(yīng)用。在該項目中，導(dǎo)師已經(jīng)給出一個有一定活性的先導(dǎo)化合物以及可能的作用靶點。學(xué)生首先需要查閱靶點(硫氧還蛋白還原酶)的相關(guān)文獻，然后運用基礎(chǔ)性實驗教學(xué)課程中所學(xué)習(xí)的計算機輔助藥物設(shè)計基本技能，設(shè)計幾個含有藥效團的天然產(chǎn)物簡化物。之后，學(xué)生需要應(yīng)用所學(xué)的有機化學(xué)以及有機合成化學(xué)原理設(shè)計簡化物的合成路線(一般需設(shè)定在4步以內(nèi)以便項目可以如期進行)，運用基礎(chǔ)性實驗教學(xué)課程中所學(xué)習(xí)的小分子合成(稱量、加熱回流、冷凝等基本操作)、純化(快速柱色譜法、重結(jié)晶等)和鑒定手段(核磁共振氫譜實驗)對合成的簡化物進行制備以及表征。學(xué)生選取合適的抗腫瘤藥物活性評價模型(如MTT法等)對合成的簡化物進行活性評價并分析活性數(shù)據(jù)，選取活性較好的化合物進行處方制劑的設(shè)計與研制(如脂質(zhì)體等)，再根據(jù)簡化物的結(jié)構(gòu)特征制定一項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究方案(如高效液相色譜法等)。在此階段，學(xué)生基本熟悉了高校藥學(xué)專業(yè)的一些在研項目流程，具備了一定的創(chuàng)新思路和創(chuàng)新能力，對于繼續(xù)升學(xué)深造或者就業(yè)都具有良好的承上啟下作用。然而高校的科研項目大多數(shù)為基礎(chǔ)性探索項目，與實際的轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍有一定距離，尤其是在探索性教學(xué)的過程中，項目難度不宜過大，尤其是藥物化學(xué)部分的設(shè)置，否則很難在規(guī)定的時間內(nèi)完成，這也在客觀上限制了學(xué)生創(chuàng)新思維以及能力的培養(yǎng)。因此，實驗教學(xué)需要進行下一階段藥物研發(fā)實踐教學(xué)階段的學(xué)習(xí)。

3 藥物研發(fā)實踐教學(xué)

江蘇省“十四五”規(guī)劃和2035年遠景目標(biāo)綱要也提出生物醫(yī)藥是重點打造的萬億級產(chǎn)業(yè)集群之一。2019年，蘇州市印發(fā)的《關(guān)于加快推進蘇州市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》中指出聚焦新藥創(chuàng)制、高端醫(yī)療器械和前沿生物技術(shù)，全面高效推動蘇州市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。蘇州還加快布局生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，在全國第一個提出對標(biāo)“全球藥谷”美國波士頓，出臺《全力打造蘇州市生物醫(yī)藥及健康產(chǎn)業(yè)地標(biāo)實施方案(2020-2030)》，將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為“一號產(chǎn)業(yè)”。在此背景下，眾多的醫(yī)藥企業(yè)落地蘇州。蘇州大學(xué)藥學(xué)院因地制宜，充分利用地理優(yōu)勢與自身特色，與信達生物制藥(蘇州)有限公司、博瑞生物醫(yī)藥(蘇州)股份有限公司、蘇州開拓藥業(yè)股份有限公司、亞盛醫(yī)藥公司等19家醫(yī)藥公司建立了良好的、穩(wěn)定的校企合作關(guān)系。以亞盛醫(yī)藥公司為例，這是一家全球領(lǐng)先的處于臨床階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。它擁有架構(gòu)完整、部門齊全的全流程性原創(chuàng)新藥研發(fā)中心，可開展藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計、藥物活性評價與篩選、藥物代謝和安全性評估、藥物制劑開發(fā)、藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥物臨床等研究。亞盛醫(yī)藥在全新作用機制抗腫瘤創(chuàng)新藥物開發(fā)領(lǐng)域內(nèi)擁有多項核心技術(shù)，特別是在蛋白-蛋白相互作用藥物設(shè)計領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)水平處于國際領(lǐng)先地位。更為重要的是，它位于蘇州工業(yè)園區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，與蘇州大學(xué)藥學(xué)院僅僅相隔一條街道的距離，步行10 min內(nèi)即可到達。基于以上種種便利條件，整合藥學(xué)教學(xué)改革班的學(xué)生進入藥物研發(fā)實踐教學(xué)階段即可直接對接企業(yè)，進入亞盛醫(yī)藥公司進行一線的創(chuàng)新藥物研發(fā)學(xué)習(xí)。在此階段，企業(yè)提供在研的抗腫瘤藥物研發(fā)項目子課題依然以導(dǎo)師制的形式，參考探索性實驗教學(xué)階段的流程，形成一份新藥研究申請(IND)申報資料，作為項目結(jié)題報告和實習(xí)論文。在實踐中，學(xué)生對抗腫瘤藥物的研發(fā)將擁有更全面、更深刻、更直觀的理解。經(jīng)過此階段的學(xué)習(xí)后，學(xué)生已經(jīng)成為具備創(chuàng)新藥物研發(fā)思維和研發(fā)能力的專業(yè)人才，與整合藥學(xué)教學(xué)改革班所設(shè)定的培養(yǎng)目標(biāo)是相符合的。

4 存在的問題與對策

蘇州大學(xué)藥學(xué)院試行的整合藥學(xué)教學(xué)改革班實驗教學(xué)體系自實施以來獲得了師生的高度認(rèn)可。筆者通過調(diào)查問卷以及座談會的形式，匯集了已經(jīng)畢業(yè)的第一屆整合藥學(xué)教學(xué)改革班39名學(xué)生對實驗教學(xué)體系部分的意見和建議，并提出了可能的解決方案。

①基礎(chǔ)性實驗教學(xué)階段部分實驗課時量不夠。為了實現(xiàn)一個代表性藥物按照新藥研發(fā)路線設(shè)置實驗內(nèi)容的目標(biāo)，對于代表性藥物的選擇上具有較高的挑戰(zhàn)，這其中涉及了多學(xué)科教學(xué)資源的整合調(diào)配等諸多問題。如中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物實驗選取的代表性藥物為鹽酸氯丙嗪，藥物化學(xué)部分為氯丙嗪的合成與結(jié)構(gòu)鑒定，課時為10個學(xué)時，參考藥學(xué)專業(yè)常用的由中國藥科大學(xué)尤啟東教授主編的第三版《藥物化學(xué)》教材(第5章：精神神經(jīng)疾病治療藥，第一節(jié)經(jīng)典的抗精神病藥，第114頁)經(jīng)典的以鄰氯苯甲酸為原料的合成路線需要8步合成鹽酸氯丙嗪[7]，合成難度以及課時量已經(jīng)完全超出了本科生實驗教學(xué)的設(shè)置。經(jīng)過改良，我們選用以昂貴的N-苯基-2-氯苯胺為起始原料的2步法合成路線，能基本滿足訓(xùn)練學(xué)生掌握應(yīng)用薄層色譜法監(jiān)測合成反應(yīng)中間體的方法、掌握重結(jié)晶與萃取的操作方法、掌握應(yīng)用核磁共振表征小分子化合物的方法等基本技能的要求。但課時量仍然不夠，僅實現(xiàn)第一步三環(huán)吩噻嗪母核的合成就需8學(xué)時左右，于是師生需自主增加6課時左右完成該部分的實驗，實現(xiàn)終產(chǎn)物鹽酸氯丙嗪的合成。此現(xiàn)象在其他學(xué)科的實驗部分也較為普遍。學(xué)生為了得到一個較為滿意的實驗結(jié)果，需要經(jīng)常性地自主增加課時量，這在一定程度上影響了學(xué)生的積極性，同時具有一定的安全隱患。另外在整合過程中，采用一個代表性藥物的做法也可能把一些具有訓(xùn)練價值的經(jīng)典實驗予以規(guī)避。關(guān)于這個問題解決的可能對策有：一是教師在整合過程中可以選擇2-3個代表性藥物，將各學(xué)科經(jīng)典的實驗融入其中，可能會有更好的效果；二是教師根據(jù)客觀需要適當(dāng)調(diào)整各學(xué)科的課時量，無需各個學(xué)科完全平衡；三是教師進一步優(yōu)化實驗教案與科研項目，達到與設(shè)置課時量基本匹配的效果。

②評分機制不盡合理，限于教學(xué)資源。此次改革班的實驗教學(xué)三個階段多為4人左右的隨機小組，課程體系也極大減少了驗證性實驗，而更多采取探究性實驗，這在一定程度上提高了學(xué)生的創(chuàng)新能力。但評判終結(jié)果時仍以終報告呈現(xiàn)的實驗結(jié)果為導(dǎo)向，隨機小組均一化的成績將極大挫傷平時成績優(yōu)異的學(xué)生尤其是可能具有推免生資格的學(xué)生的積極性。關(guān)于這個問題解決的可能對策有：指導(dǎo)教師采用更加合理的小組分配形式，如協(xié)商分組、自由分組等；指導(dǎo)教師評分時，應(yīng)該參考學(xué)生的實驗過程、平時表現(xiàn)、終報告實驗結(jié)果等多方面因素，公正、客觀、合理地給出組內(nèi)每位學(xué)生非均一化的成績。

③各階段實驗教學(xué)體系或探索性科研項目中涉及中藥和生物藥的部分較少，如基礎(chǔ)性實驗教學(xué)階段僅設(shè)置了人參總皂苷的制備與檢識、生物大分子分離純化虛擬仿真實驗等極少量中藥和生物藥實驗，供學(xué)生對比學(xué)習(xí)，拓寬思路。這與當(dāng)前已上升至國家戰(zhàn)略層面的中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展以及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展時代需求是不匹配的，應(yīng)當(dāng)從改革班實驗教學(xué)的三個階段中均適當(dāng)增加中藥和生物藥的部分。

④此次改革以“做好藥、用好藥”為核心，就實驗教學(xué)而言對于培養(yǎng)具備創(chuàng)新藥物研發(fā)思維和研發(fā)能力的專業(yè)人才，即“做好藥”的這部分是非常成功的，而對于“用好藥”(個體化治療、療效和安全性預(yù)測及監(jiān)控等精準(zhǔn)防診治方案設(shè)計)的部分幾乎未涉及。這與當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療已作為“健康中國”建設(shè)總體戰(zhàn)略的重要組成部分是相背離的。因此，我們需要在上文提及的三個階段實驗教學(xué)中設(shè)置臨床藥學(xué)、藥代動力學(xué)的實驗或探索性科研項目。

總之，以代表性藥物串聯(lián)新藥研發(fā)路線設(shè)置實驗內(nèi)容的整合藥學(xué)實驗教學(xué)實踐，從基礎(chǔ)性實驗教學(xué)、探索性實驗教學(xué)、藥物研發(fā)實踐教學(xué)三個遞進式的階段，按照從基礎(chǔ)到專業(yè)、從簡單到復(fù)雜，循序漸進、螺旋上升的培養(yǎng)原則，極大程度上突破了將已上市藥物產(chǎn)業(yè)化(仿制藥)的傳統(tǒng)培養(yǎng)體系，提高了學(xué)生研發(fā)創(chuàng)新藥物的創(chuàng)新思維、創(chuàng)新能力、實戰(zhàn)能力，對于培養(yǎng)具備創(chuàng)新藥物研發(fā)思維和研發(fā)能力的專業(yè)人才是一次非常有益的嘗試，值得推廣應(yīng)用。當(dāng)然，在整合藥學(xué)實驗教學(xué)體系中，以代表性藥物串聯(lián)新藥研發(fā)路線的實驗內(nèi)容涉及各學(xué)科，仍需不斷磨合、優(yōu)化、豐富與完善，但為培養(yǎng)具備創(chuàng)新與實戰(zhàn)能力的新藥研發(fā)專業(yè)人才提供了全新的思路，對整合藥學(xué)實驗教學(xué)改革具有非常重要的借鑒意義。