瑞舒伐他汀與替格瑞洛相互作用導致橫紋肌溶解的安全性研究

孫彬，高宇，王雪，孫琦，商慶輝*

（1.呼倫貝爾市人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008；2.呼倫貝爾市中蒙醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）治療方法不斷進展，但仍是危及患者生命安全的疾病之一。無論介入治療或藥物治療，抗血小板治療均為冠心病管理的基石。替格瑞洛是一種新型強效抗血小板藥，屬于環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類P2Y12（paltelet two adenosine phosphate receptor，P2Y12）受體拮抗劑。2010 年12 月于歐洲上市，目前已在包括美國在內(nèi)的85個國家批準上市。多國、多中心、雙盲隨機對照的PLATO 研究表明，替格瑞洛較氯吡格雷可進一步改善ACS患者的預后，國外多部ACS指南推薦將其用于ACS治療，發(fā)展空間較大。2012年11月，替格瑞洛（倍林達、替卡格雷）通過原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準在中國上市，并得到中國非ST 抬高ACS（non ST-elevation acute coronary syndromes，NSTE-ACS）指南、PCI 指南及STEMI診斷和治療指南的推薦[1]。替格瑞洛代表P2Y12受體拮抗劑療法進步，但由于其上市時間短，作為抗血小板藥物的安全性仍有待進一步研究。替格瑞洛主要通過CYP3A4代謝且是其弱抑制劑，瑞舒伐他汀為CYP2C9代謝物，不經(jīng)CYP3A4代謝。且PLATO試驗中90%以上患者同時使用替格瑞洛和他汀類藥物，而該研究未考慮兩種藥物聯(lián)合使用的安全性[2]?；诖?，本研究旨在分析同時使用瑞舒伐他汀和替格瑞洛出現(xiàn)橫紋肌溶解的病例報道，并討論兩藥相互作用可能發(fā)生的機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 中文檢索詞為“替格瑞洛”“瑞舒伐他汀”“橫紋肌溶解”“急性腎損傷”“藥物相互作用”“細胞色素P450（CYP3A4）”“P2Y12 受體拮抗劑”，英文檢索詞為“ticagrelor“statins”“rhabdomyolysis”“acute renal failure”“drug interaction”“cytochrome P450 (CYP3A4)”“adenosine diphosphate receptor P2Y12(ADP)”，檢索1980年1月至2020年4月中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Springer、Embase、Vigibase數(shù)據(jù)庫，同時使用瑞舒伐他汀和替格瑞洛數(shù)據(jù)庫收載出現(xiàn)橫紋肌溶解和急性腎損傷的病例文獻報道，匯總進行數(shù)據(jù)分析。語種為英文和中文，刪除資料重復、不完整文獻，共收集7篇文獻，包含12例病例。

1.2 方法 仔細閱讀12 例患者的病例信息，提取患者年齡、性別、瑞舒伐他汀日劑量、替格瑞洛日劑量、合并使用的其他治療藥物、監(jiān)測指標、藥物聯(lián)合使用時間、臨床結(jié)果、關(guān)聯(lián)性評價等信息進行評價分析。參照不良反應(yīng)判定結(jié)果標準，判定瑞舒伐他汀和替格瑞洛與橫紋肌溶解和急性腎損傷的因果關(guān)系。

2 結(jié)果

通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、VIP、PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder 等數(shù)據(jù)庫，經(jīng)過閱讀題目、摘要及全文，并剔除重復文獻后，納入替格瑞洛和瑞舒伐他汀相互作用導致橫紋肌溶解的病例報道的文獻共7篇，全部為英文文獻，見表1。

表1 12例病例信息Table 1 Information of 12 cases

2.1 性別和年齡分布 患者年齡49～87 歲，男女比例1∶1，橫紋肌溶解發(fā)生在替格瑞洛口服給藥加用后7 d～8個月。2例病例加用替格瑞洛之前使用瑞舒伐他汀多年，未見任何不適。

2.2 合并使用藥物情況 4例報告同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和2例報告使用血管緊張素受體抑制劑導致腎功能不全。2例病例報告同時使用依折麥布，使瑞舒伐他汀AUC 增加1.2 倍。1 例患者報告死亡，11 例停用替格瑞洛和瑞舒伐他汀后，癥狀消退或消失。

2.3 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價 經(jīng)過閱讀題目、摘要及全文數(shù)據(jù)信息，并參照我國藥品不良反應(yīng)判定標準[10]，評估橫紋肌溶解與藥物相關(guān)性，本文檢索的12 例患者替格瑞洛聯(lián)用瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解的因果關(guān)系結(jié)果為很可能5 例、可能7 例。根據(jù)以上結(jié)果提示臨床需使用替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀需加強腎功能、CK等相關(guān)指標監(jiān)測，減少相關(guān)橫紋肌溶解不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

3.1 兩種藥物相互作用的基礎(chǔ) 替格瑞洛是目前臨床使用中第一個可逆P2Y12受體拮抗劑，由于其藥物本身及代謝產(chǎn)物均有活性，故起效快、代謝強，且不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，得到臨床廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外指南均將替格瑞洛列為一線推薦藥物。但由于上市時間較短，臨床使用安全性仍有待證實。他汀類藥物降低血脂水平，穩(wěn)定斑塊、抗炎和防止血栓形成，減少心血管不良事件發(fā)生，在預防急性冠脈事件中的缺血性事件方面使用越來越多。替格瑞洛和他汀聯(lián)合使用較常見，同時也增加了藥物相互作用引起的不良事件風險，有文獻報道，單一使用他汀類藥物，肌病發(fā)生率通常低于0.04%，橫紋肌溶解癥發(fā)生率更低。約3/5的他汀相關(guān)橫紋肌溶解與藥物相互作用有關(guān)[11]，他汀類藥物的藥動學及與其他藥物的相互作用已受到醫(yī)學界普遍關(guān)注，此外，也可能與劑量有關(guān)[12]，本研究統(tǒng)計的12 例患者中，瑞舒伐他汀使用劑量為40 mg的患者有5例，構(gòu)成比達41.67%。

3.2 兩種藥物發(fā)生相互作用的機制 CYP2C9 是肝臟內(nèi)含量最豐富的CYP 酶之一。替格瑞洛和瑞舒伐他汀聯(lián)合使用被公認是安全的，因替格瑞洛主要通過CYP3A4 代謝且是其弱抑制劑，瑞舒伐他汀為CYP2C9 代謝物，不經(jīng)CYP3A4 代謝。本文檢索的12 例患者均為同時使用兩種藥物發(fā)生了相互作用導致橫紋肌溶解發(fā)生，替格瑞洛影響瑞舒伐他汀的可能機制具體為：①替格瑞洛引起腎臟損害，導致瑞舒伐他汀腎臟排泄減少；②競爭轉(zhuǎn)有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OATP1B1）、P-糖蛋白（P-gp）、ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體（ABC），導致瑞舒伐他汀膽汁排泄減少；③Ⅱ相代謝酶如UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）等基因多態(tài)性和藥物競爭。這些藥代和藥效學上的競爭改變會影響兩藥相互作用及不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。

3.3 合并使用藥物影響分析 PLATO 研究表明，替格瑞洛治療過程中約25.0%患者血漿肌酐增加＞33.33%，約8.0%肌酐增加＞50.0%，且13.6%年齡＞75 歲，11.2%接受ARB 治療。本研究12 例患者中，＞75歲7例患者，2例患者加用替格瑞洛前使用瑞舒伐他汀多年，未見任何不適，也從側(cè)面支持了替格瑞洛導致腎臟損傷。2例病例報告同時使用依折麥布，使瑞舒伐他汀AUC 增加1.2 倍。4 例報告同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和2例報告使用血管緊張素受體抑制劑，導致腎功能不全。肌酐升高具體機制不明確，可能由于替格瑞洛延長腺苷t1/2（半衰期），干擾腎臟反饋信號、影響血管張力。腺苷和ARB 或ACEⅠ共同作用增加腎血管阻力減少血流量[14-15]。歐洲藥品管理局建議替格瑞洛在使用的最初1 個月需對患者進行腎功能監(jiān)測，尤其有附加風險因素患者[16]。

綜上所述，部分患者同時使用替格瑞洛和瑞舒伐他汀，可影響他汀血藥濃度，導致橫紋肌溶解發(fā)生。發(fā)生此類不良反應(yīng)的高風險患者為腎功異常老年患者，最初使用瑞舒伐他汀時給予的劑量不當。此類患者給予替格瑞洛會增加瑞舒伐他汀濃度至臨界水平風險，導致橫紋肌溶解發(fā)生。替格瑞洛單獨使用可導致腎臟損傷。通過本研究分析，提醒臨床醫(yī)生重視兩藥相互作用，兩藥聯(lián)合使用時需監(jiān)測腎功能且瑞舒伐他汀從小劑量5 mg開始使用。