胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合診治進(jìn)展分析

張?zhí)旒t

摘要：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種較為少見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其發(fā)病率較低，并且具備惡變情況。目前，其醫(yī)治主要是以手術(shù)醫(yī)治為主，針對(duì)無法接受手術(shù)的病患，能夠運(yùn)用靶向醫(yī)治、免疫醫(yī)治、化療等一系列的綜合醫(yī)治。對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病原因與致病機(jī)制的探究，現(xiàn)階段探究的重點(diǎn)，也是將來針對(duì)預(yù)防胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病的主要探究方向。

關(guān)鍵詞：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合診治

【中圖分類號(hào)】 R576? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）03--01

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNETs）是胰腺內(nèi)分泌組織的一種異質(zhì)性腫瘤，起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。在胰腺腫瘤當(dāng)中占據(jù)1%至2%的概率。最近幾年pNETs的發(fā)病率呈現(xiàn)歷年遞增的現(xiàn)象，可是其生存率沒有得到顯著的改善，提升對(duì)這類病癥的認(rèn)知與整治能力是提升病患生存率的關(guān)鍵。為了掌握pNETs的詳細(xì)探究狀況，文章就以最近幾年胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療進(jìn)展做一講述。

一、診斷

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

多種肽類標(biāo)記物都能夠有利于pNETs病患的診斷與醫(yī)治后隨訪，針對(duì)功能性pNETs，所分泌激素（即胰島素、胰高血糖素、胃泌素和VIP）的水平是特異性的腫瘤標(biāo)記物。非功能性pNETs即使和臨床激素綜合癥沒有聯(lián)系，可是其分泌一些血清中能夠檢測(cè)到的蛋白，在全部種類的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤當(dāng)中，經(jīng)常被分泌與檢測(cè)的腫瘤標(biāo)記物為嗜鉻粒蛋白A（CgA），50%至70%的pNETs病患會(huì)產(chǎn)生血清CgA水平上升。CgA的表達(dá)一般和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中具備緊密主要的分泌小泡的數(shù)量有所聯(lián)系，探究認(rèn)為血漿CgA水平和腫瘤負(fù)荷相關(guān)[1]。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)（NANETS）與歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENETS）提倡CgA能夠作為進(jìn)展期pNETs展開診斷和長時(shí)間隨訪的必要檢查;可是在腎功能受損、肝功能不全、高血壓和質(zhì)子泵抑制劑、生長抑素類似物等使用下會(huì)對(duì)CgA的表達(dá)有所影響[2]。而且因?yàn)镃gA在各國檢測(cè)措施都有很大的不同，其取值犯愁變化較大，臨床實(shí)用性受到限制，還沒有在臨床當(dāng)中運(yùn)用廣泛。

2.影像學(xué)檢查

（1）CT、MRI、SRS

影像學(xué)檢查與實(shí)驗(yàn)室檢查相對(duì)比更具備優(yōu)越性。在影像學(xué)檢查之中，CT與MRI在pNETs原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶評(píng)估方面普遍的運(yùn)用，CT診斷敏感性（73%）低于MRI（96%），可是特異性（96%）優(yōu)于MRI（88%）[3]。加強(qiáng)CT掃描時(shí)腫瘤能夠表現(xiàn)出顯著加強(qiáng)，可是其敏感性對(duì)直徑<2 cm的腫瘤存在顯著下降，然而MRI針對(duì)較小病灶的評(píng)估更具優(yōu)點(diǎn)[4]。最近的探究顯示，靶向MRI納米探針具備生物相容性正好和對(duì)MRI信號(hào)的高敏感性的優(yōu)點(diǎn)[5]。因?yàn)槌槾叛趸F（SPIO）具備很強(qiáng)MRI敏感性，能夠有效地被細(xì)胞識(shí)別與吞噬，與此同時(shí)SPIO組織相容性較為良好，可以避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別，伴隨著其濃度的遞增以及奧曲肽的結(jié)合下成像敏感性也得到了相對(duì)的提升，所以負(fù)載SPIO與奧曲肽的納米探對(duì)于pNETs具備較好的靶向性[6]。美國國立綜合癌癥中心最新有關(guān)pNETs的指南提出：針對(duì)無功能性pNETs，提倡多期CT或MRI為第一檢查措施[7]。最新探究指出食管鋇餐造影結(jié)合CT在食管癌放療最近醫(yī)治效果評(píng)估中有較高價(jià)值，有助于剖析病患淋巴結(jié)短徑、長徑、體積與醫(yī)治療效的聯(lián)系。

（2）超聲內(nèi)鏡

超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查對(duì)體積較小的pNETs診斷敏感性優(yōu)于CT，內(nèi)鏡探頭能夠直接進(jìn)入到體腔，能夠?qū)σ痪€展開近距離的觀察，具備較高的精準(zhǔn)性，特別是針對(duì)直徑小于兩厘米的病灶特別敏感[8]。能夠探及直徑小于五毫米的微小病灶。pNETs在EUS圖像特點(diǎn)通常表現(xiàn)為圓形、類圓形低回聲影，基本為單發(fā)，體積較小，邊界清晰，內(nèi)部回聲均勻，附近淋巴結(jié)腫大，手術(shù)病灶能夠產(chǎn)生囊性或者鈣化。在臨床中pNETs經(jīng)常需要和胰腺癌展開鑒別，然而，胰腺癌在EUS多呈現(xiàn)實(shí)性低回聲，常見在胰頭部，邊界不夠清楚，后方回聲衰減，經(jīng)常伴有胰管阻塞。除此之外，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（EUS-FNA）能夠取得病變的組織用在病理、腫瘤標(biāo)志物等檢查，其優(yōu)點(diǎn)在于距離胰腺近，定位更加精準(zhǔn)，取得了組織標(biāo)本較為完善，而且能夠避開機(jī)體重要的臟器和血管，進(jìn)而使組織的損傷和并發(fā)癥有所下降，對(duì)于pNETs的診斷具備較高的意義[9]?？墒且?yàn)槠涫懿僮髡叩牟僮髂芰?、穿刺次?shù)、穿刺針頭型號(hào)等原因影響，其靈敏性差異較大。

二、pNETs的醫(yī)治

1.手術(shù)醫(yī)治

（1）局限期pNETs的手術(shù)醫(yī)治

pNETs在不同時(shí)期手術(shù)醫(yī)治的措施也存在一定的不同性，同樣醫(yī)治療效也存在較大的不同。針對(duì)無功能性的pNETs，當(dāng)腫瘤最大徑大于二厘米時(shí)，提倡展開標(biāo)準(zhǔn)化根治術(shù)，當(dāng)腫瘤最大徑小于等于兩厘米時(shí)，能否進(jìn)行手術(shù)醫(yī)治存在一定的爭論，NCCN指南提倡，最大徑小于一厘米、病理分級(jí)低和偶然發(fā)現(xiàn)的pNETs能夠考慮暫時(shí)保守治療，ENETS指南提倡高齡并患有炎癥并發(fā)癥的病患能夠思考暫時(shí)保守觀察，針對(duì)功能性pNETs由于其能夠?qū)е屡R床激素綜合癥，所以無手術(shù)禁忌癥的狀況之下第一選擇手術(shù)醫(yī)治[10]。手術(shù)醫(yī)治同樣存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，所以選擇手術(shù)醫(yī)治時(shí)除了手術(shù)禁忌癥之外，還必須要思考其他方面的原因。

（2）局部進(jìn)展期pNETs的手術(shù)醫(yī)治

針對(duì)局部進(jìn)展期pNETs，主要運(yùn)用非手術(shù)方式醫(yī)治，ENETS指南提倡，假如腫瘤包繞腸系膜上動(dòng)脈、腹腔干、肝總動(dòng)脈其中之一，及腸系膜上靜脈閉塞，就無法切除，假如腫瘤和腸系膜上動(dòng)脈或者肝總動(dòng)脈脈毗鄰，和無節(jié)段性腸系膜上靜脈閉塞，就為臨界能夠切除。而針對(duì)展開手術(shù)醫(yī)治的進(jìn)展期pNETs病患，切緣無法保障陰性是手術(shù)的一大問題。

2.非手術(shù)醫(yī)治

（1）生長抑素類似物醫(yī)治

生長抑素類似物是用在醫(yī)治pNETs激素有關(guān)癥狀的主要藥物，大部分pNETs病患體內(nèi)生長抑素受體（SR）產(chǎn)生過表達(dá)，SR和生長抑素類似物結(jié)合之后，除了可以對(duì)多種激素、氨基酸遞質(zhì)的釋放起到抑制作用，進(jìn)而起到控制過度分泌的癥狀，所以能夠因?yàn)镾R抑制腫瘤內(nèi)分泌因子，腫瘤的增值起到抑制作用。

（2）化療

針對(duì)無法展開手術(shù)醫(yī)治，假如無法耐受手術(shù)或者已經(jīng)發(fā)展到進(jìn)展期、出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，高分化pNETs的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為鏈尿菌素+多柔比星，目前，基本上運(yùn)用鏈尿菌素+氟尿嘧啶或者阿奇霉素方案?，F(xiàn)階段FDA只批準(zhǔn)鏈脲菌素能夠用在pNET的化療，客觀緩解率（ORR）為35%-40%，可是因?yàn)槠涠拘暂^大，現(xiàn)階段國內(nèi)還沒有引進(jìn)。替莫唑胺單用或者和其他藥物聯(lián)合運(yùn)用都有抗腫瘤活性，在一項(xiàng)回顧性探究中，運(yùn)用和卡培他濱聯(lián)合的方案，ORR最高達(dá)70%，中位沒有進(jìn)展生存期（mPFS）為14～18個(gè)月，具備良好的使用前景。

（3）分子靶向醫(yī)治

現(xiàn)階段，腫瘤分子靶向醫(yī)治技術(shù)逐漸的成熟，在臨床醫(yī)治過程之中，獲得了較為明顯的醫(yī)治療效，針對(duì)進(jìn)展期pNETs，假如顯著癥狀者，提倡以支持醫(yī)治聯(lián)合分子靶向藥物進(jìn)而獲得較為良好的醫(yī)治效果。在pNETs存在有細(xì)胞生長因子和受體的表達(dá)上調(diào)，假如血管內(nèi)皮生長因子VEGF、表皮生長因子受體EGFR，和雷帕霉素促腫瘤生成，所以pNETs的分子靶向醫(yī)治主要囊括：①抗表皮生長因子受體（EGFR）藥物，比如舒尼替尼，為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠?qū)EGFR1，VEGFR2，VEGFR3出現(xiàn)靶向抑制，進(jìn)而抑制腫瘤增殖;②抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物，比如貝伐單抗，為靶向VEGF的單克隆抗體，其在結(jié)直腸癌中已有普遍運(yùn)用，在pNETs的Ⅱ期臨床探究中，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺醫(yī)治能夠達(dá)部分緩解，顯示貝伐單抗針對(duì)pNETs醫(yī)治具備一定治療效果，可是還沒有大面積的使用在pNETs的臨床經(jīng)驗(yàn);③哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）抑制劑，比如依維莫司，最新的多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲探究RADIANT-3，選用G1與G2 pNETs入組，對(duì)比依維莫司組與安慰劑組，研究表明依維莫司組反應(yīng)率較低，可是沒有進(jìn)展生存期較安慰劑組高（11.0月vs 4.6月）分子靶向醫(yī)治具備較強(qiáng)的針對(duì)性，對(duì)正常細(xì)胞損傷小等優(yōu)勢(shì)，伴隨著臨床試驗(yàn)進(jìn)展，能夠?yàn)閭€(gè)體化醫(yī)治帶來最佳的選擇。

（4）放射性核素醫(yī)治

按照pNETs具備生長抑素受體表達(dá)的特點(diǎn)，能夠展開肽類受體的放射性核素醫(yī)治（PRRT），也通過放射性同位素和SSAs相結(jié)合展開醫(yī)治。常用的放射性同位素有釔90（90Y）與镥177（177 Lu），其醫(yī)治的反應(yīng)率為10%-40%不等，現(xiàn)階段只作為其他醫(yī)治措施失敗后的選擇，在pNETs的前瞻性試驗(yàn)有待開展。

三、總結(jié)

pNETs因?yàn)樵缙诎Y狀及體征都不典型，在確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期，造成病患整體的醫(yī)治效果和預(yù)后都受到了一定的影響，可是伴隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很大程度的提升了pNETs的檢出率。pNETs的醫(yī)治能夠運(yùn)用手術(shù)醫(yī)治與非手術(shù)醫(yī)治，可是現(xiàn)階段依舊以手術(shù)醫(yī)治為主。在醫(yī)治過程中還需要按照的個(gè)體狀況，展開綜合醫(yī)治。為更好地醫(yī)治pNETs，現(xiàn)階段有多項(xiàng)新型藥物使用于臨床當(dāng)中，針對(duì)pNETs個(gè)體化醫(yī)治帶來了新的支持和思路。對(duì)于pNETs的發(fā)病因素、致病機(jī)制、檢測(cè)措施、醫(yī)治方法、醫(yī)治藥物、檢測(cè)效果與醫(yī)治療效的探究，需要進(jìn)一步的進(jìn)行。

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