注射用聚左旋乳酸在體表軟組織充填中的應(yīng)用現(xiàn)狀

董誠(chéng)摯 朱輝

[摘要]聚左旋乳酸（Poly-L-lactin acid，PLLA）在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已有充分應(yīng)用。2004年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)塑然雅注射用聚左旋乳酸作為一種填充材料治療與艾滋病相關(guān)的面部萎縮。此后，多個(gè)注射用聚左旋乳酸品牌相繼在不同國(guó)家或地區(qū)獲批上市。近年來(lái)，注射用聚左旋乳酸被用來(lái)改善多部位軟組織凹陷或缺失引起的外觀不滿意。本文從注射用聚左旋乳酸理化性質(zhì)、基本原理、制備工藝、使用方法、臨床療效、安全性等方面對(duì)聚左旋乳酸在整形外科中的應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

[關(guān)鍵詞]聚左旋乳酸;注射物;填充材料;軟組織缺失;臨床應(yīng)用

[中圖分類(lèi)號(hào)]R622? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）02-0182-04

Application of Poly （L-Lactic Acid） for Injection in Soft Tissue Filling of Body Surface

DONG Chengzhi1， ZHU Hui2

（1.Department of Plastic Surgery，Zhejiang Tongde Hospital， Hangzhou 310020， Zhejiang， China; 2.Department of Plastic Surgery Shenzhen Pinganlonghua Hospital，Shenzhen 518000， Guangdong， China）

Abstract： Poly-L-lactin acid（PLLA） has been used in clinic for a long time. Sculpture was allowed in curing AIDS-assist facial atrophy by FDA in 2004. Lately， more PLLA products were allowed in other countries. PLLA for injection is used as a filler to improve the unsatisfaction of lipoatrophy or fat volume loss. Here，the physiochemical characteristics，the preparation process， the usage method，the Clinical Efficacy，the safety of the PLLA in plastic surgery， are reviewed.

Key words： Poly-L-lactin acid; injectant; filler; soft tissue loss; clinical application

聚左旋乳酸（PLLA）在臨床醫(yī)學(xué)中應(yīng)用已超過(guò)30年的歷史，包括外科縫線、骨內(nèi)填充材料、軟組織填充材料等。1999年，盧森堡生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)公司首次推出注射用聚左旋乳酸產(chǎn)品[1]。2004年，法國(guó)賽諾菲·安萬(wàn)特有限公司生產(chǎn)的塑然雅牌注射用聚左旋乳酸被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療與艾滋病相關(guān)的面部萎縮[2-3]。2006年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)得美研（Derma veil）注射用聚左旋乳酸上市。2014年，韓國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（KFDA）批準(zhǔn)愛(ài)塑美（Aeshefill）注射用聚左旋乳酸上市[4]。除了上述品牌，還有Umisky、加納菲（Gana fill）等品牌注射用聚左旋乳酸在全球部分國(guó)家或地區(qū)獲批上市。近年來(lái)，隨著聚左旋乳酸制作工藝水平及臨床治療方案逐步提升完善，適應(yīng)證逐步放寬至各類(lèi)原因引起的面部或軀體局部凹陷萎縮[5-6]。由于注射后產(chǎn)生注射部位的豐滿感，改善軟組織流失引起的視覺(jué)上的衰老感，因此也被國(guó)內(nèi)就醫(yī)者譽(yù)為“童顏針”。本文就聚左旋乳酸在整形外科的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1? 聚左旋乳酸的組成成分與制備工藝變化

由于乳酸分子中有一個(gè)不對(duì)稱的碳原子，具有旋光性，因此，聚乳酸（PLA）也分為聚右旋乳酸（PDLA）、聚左旋乳酸（PLLA）、外消旋聚乳酸（PDLLA）及非旋光性聚乳酸（Meso-PLA）。PLA是重要的生物可降解高分子材料，它的特點(diǎn)是無(wú)毒、無(wú)刺激性、可生物降解吸收、強(qiáng)度高、可塑性好及易加工成型，降解周期為2～12個(gè)月。基于上述特點(diǎn)，以聚左旋乳酸為原材料加工而來(lái)的注射用聚左旋乳酸針作為一種刺激自體膠原增生類(lèi)的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，在臨床上開(kāi)始被作為一種理想的填充材料應(yīng)用。

各類(lèi)填充材料的理化性質(zhì)隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展及臨床使用經(jīng)驗(yàn)的積累與總結(jié)不斷調(diào)整改進(jìn)，化學(xué)性質(zhì)包括pH、電荷或正負(fù)離子、親水性等，物理性質(zhì)包括微觀尺寸大小、形狀、連接結(jié)構(gòu)及表面積（降解能力）等[7]。刺激膠原增生類(lèi)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用也經(jīng)歷了這樣的過(guò)程。第一代刺激膠原增生類(lèi)產(chǎn)品于1985年面世，單純以聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）為基礎(chǔ)，微粒直徑20～100 μm，相對(duì)不均勻的微粒大小產(chǎn)生了超出預(yù)期的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致注射部位炎性肉芽腫的發(fā)生率顯著上升[8-9]。隨后的研發(fā)中，微粒大小被控制在25～40 μm[10]。微粒大小的縮減降低了并發(fā)癥的同時(shí)也降低了對(duì)機(jī)體的刺激，導(dǎo)致合成的膠原纖維蛋白減少。

如今的PLLA一般制備成凍干粉末，其中包含PLLA微粒、羧甲基纖維素和非致熱性甘露醇[11]。微粒直徑一般為40～63 μm。這一直徑的微粒一方面可以避免被真皮巨噬細(xì)胞吞噬或通過(guò)毛細(xì)血管壁被循環(huán)系統(tǒng)帶走，另一方面又能夠很容易地使用26 G針頭注射[10，12]。使用無(wú)菌注射用水適當(dāng)水化后，PLLA懸浮液可以被順利注射入治療部位。不斷進(jìn)步的制備工藝使得PLLA在臨床應(yīng)用中安全性不斷提升，醫(yī)生可以更好地掌握藥品性質(zhì)，為就醫(yī)者帶來(lái)更滿意的治療效果。

2? 聚左旋乳酸的生物刺激特性與作用反應(yīng)機(jī)制

PLLA是一種擁有生物相容性的、可生物降解的合成聚合物。PLLA被注射后會(huì)使注射部位產(chǎn)生亞臨床異物炎癥反應(yīng)，藥物微粒隨之被包裹，并刺激纖維組織增生以及I型膠原蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中[13]。這一過(guò)程在動(dòng)物模型和臨床研究中都已闡明[12，14-16]。由于藥液注入后的軟組織機(jī)械擴(kuò)張及水腫，注射部位治療后即刻能觀察到軟組織體積增加，這一現(xiàn)象會(huì)在注射后的數(shù)小時(shí)到幾天內(nèi)消失，但對(duì)于遠(yuǎn)期療效的預(yù)測(cè)與療程方案的制定非常有幫助[17]。注射后的3周內(nèi)PLLA微粒被組織包裹，4周后微粒周?chē)_(kāi)始出現(xiàn)肥大細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、多核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。注射后3個(gè)月，這些細(xì)胞數(shù)量減少，炎癥減輕，膠原纖維蛋白數(shù)量開(kāi)始上升[18]。注射后6個(gè)月，膠原纖維蛋白數(shù)量顯著增加，炎癥細(xì)胞降低至注射治療前水平[19]。經(jīng)研究表明，在注射后的第1、3、6個(gè)月，PLLA微粒分別減少了6%、32%、58%[15]。在注射后的8～24個(gè)月，在PLLA微粒周?chē)粌H觀察到了Ⅰ型膠原纖維蛋白，還觀察到了Ⅲ型膠原纖維蛋白[16]。在注射后的9個(gè)月左右，PLLA微粒通過(guò)與乳酸分解相同的代謝途徑完全分解代謝[14]。經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)療程的治療，增生的膠原纖維蛋白的累積量帶給患者希望看到的自然填充效果[18]。

3? 聚左旋乳酸的適應(yīng)證與使用方法

軟組織填充材料廣泛應(yīng)用于治療體表各部位的軟組織凹陷。PLLA也是如此，并尤其適合面部各部位凹陷的治療，目前常見(jiàn)的PLLA治療部位包括面頰部、太陽(yáng)穴、法令紋、木偶紋、頦部及眶下區(qū)等部位[20]。

PLLA產(chǎn)品使用前應(yīng)先將藥物復(fù)溶，不同廠家的產(chǎn)品對(duì)復(fù)溶的液體量要求會(huì)稍有不同。一般先加入5～10 ml無(wú)菌注射用水或生理鹽水，再加入2%利多卡因2～4 ml，將液體總量控制在8～12 ml。利多卡因的使用可以顯著緩解注射時(shí)產(chǎn)生的疼痛。復(fù)溶后需將藥品靜置水化，根據(jù)不同廠家的產(chǎn)品一般水化時(shí)間要求在數(shù)十分鐘至兩小時(shí)不等。充分的水化可以顯著降低治療后炎性肉芽腫或結(jié)節(jié)的發(fā)生率[21]。

就醫(yī)者常規(guī)術(shù)前溝通、面部清潔并攝像后，即可準(zhǔn)備開(kāi)始注射。一般采用26 G或27 G針頭注射，注射層次可以選擇皮內(nèi)或皮下，但是皮內(nèi)注射有可能增加肉芽腫或結(jié)節(jié)的發(fā)生率[21]。藥物需均勻注射至治療部位，注射后可適當(dāng)按摩，保證藥量均勻，避免局部藥物過(guò)多引發(fā)肉芽腫或結(jié)節(jié)。首次注射劑量一般控制軟組織體積水腫增大至就醫(yī)者滿意大小為宜，不宜過(guò)多注射，這樣設(shè)計(jì)注射方案的好處是通過(guò)隨訪消腫后膠原纖維增加的體積，估算注射量與增生量的關(guān)系，同時(shí)確保增生量不會(huì)過(guò)多，有利于預(yù)估總療程。同時(shí)，由于每次注射均沒(méi)有超過(guò)就醫(yī)者實(shí)際需要量，避免了術(shù)后出現(xiàn)治療部位腫脹而影響外觀的可能性，提升了就醫(yī)者治療過(guò)程中的體驗(yàn)。

術(shù)后囑就醫(yī)者每日按摩治療部位5次，每次5 min，使PLLA微粒分布更均勻，降低并發(fā)癥的發(fā)生[22]。術(shù)后每3個(gè)月對(duì)就醫(yī)者進(jìn)行隨訪，評(píng)估上一次的治療效果并確定下一治療時(shí)間。由于注射后9個(gè)月PLLA已基本代謝，因此，早期臨床上一般認(rèn)為注射后9～12個(gè)月療效到達(dá)最佳狀態(tài)[23]。

隨著產(chǎn)品工藝的改進(jìn)，一些廠家生產(chǎn)的聚左旋乳酸針使用后已不需要就醫(yī)者自行按摩，并將增生穩(wěn)定的時(shí)間提前至4～6周，從而在進(jìn)行相同療程的情況下縮短總的治療時(shí)長(zhǎng)跨度，使就醫(yī)者盡快得到滿意的治療效果。有研究表明，PLLA對(duì)不同膚色的人群刺激增生的效應(yīng)時(shí)間不同，從而針對(duì)不同膚色的就醫(yī)者需要制定不同的治療間隔時(shí)間[24]。

4? 聚左旋乳酸的臨床療效

目前，注射聚左旋乳酸后常從下列五個(gè)方面評(píng)價(jià)治療效果：①第三方皮膚科專業(yè)人員觀測(cè)，觀測(cè)指標(biāo)包括光澤度、光滑度、色素沉著情況、紅斑或丘疹及毛孔大小等方面，可采取評(píng)分量表的形式，比較治療前后的皮膚情況;②患者主觀滿意度，設(shè)計(jì)滿意度調(diào)查問(wèn)卷，獲取就醫(yī)者對(duì)治療的主觀感受;③整形外科標(biāo)準(zhǔn)化治療前后照片，通過(guò)照片形式獲取治療前后變化的直接印象。也可采取計(jì)算機(jī)輔助三維攝像的方式，可以更加精確地獲取面部容量變化數(shù)據(jù)[23，25];④皮膚生理狀態(tài)檢測(cè)，使用皮膚科專業(yè)設(shè)備，檢測(cè)皮膚角質(zhì)層含水量，皮膚彈性等指標(biāo)，更加客觀地評(píng)估膚質(zhì)變化情況;⑤安全性觀察，隨訪就醫(yī)者治療后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)或并發(fā)癥[22]。

國(guó)內(nèi)外已有一些臨床醫(yī)師開(kāi)始從上述幾個(gè)方面來(lái)評(píng)價(jià)聚左旋乳酸的臨床療效，隨訪一般持續(xù)2年。絕大部分就醫(yī)者均對(duì)聚左旋乳酸的治療效果表示滿意，不同的研究中滿意度為87.5%～99.1%[21-22，26]。美國(guó)整形外科醫(yī)師協(xié)會(huì)一項(xiàng)調(diào)查顯示，相較于面部外科手術(shù)治療，就醫(yī)者對(duì)注射治療的接受程度更高。另一項(xiàng)調(diào)查顯示，對(duì)于PLLA的面部填充治療，總體滿意度達(dá)92%，包含45%的“非常滿意”[27]。不過(guò)，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的多中心研究中，對(duì)照組僅使用生理鹽水注射治療，隨訪發(fā)現(xiàn)仍然有55%的就醫(yī)者對(duì)治療效果滿意[22]，提示注射治療過(guò)程本身對(duì)就醫(yī)者存在一個(gè)積極的心理暗示。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)聚左旋乳酸治療后，皮膚角質(zhì)層含水量及皮膚彈性均有所提升，提示這一治療方式除了增加軟組織容量，還能在一定程度上改善膚質(zhì)[22]。除了面部，聚左旋乳酸也被用于治療軀干軟組織容量不足及軀體年輕化，常見(jiàn)部位包括手部、胸部及臀部等[26，28-31]。也有臨床醫(yī)師將其應(yīng)用于乳頭重建及乳房切除術(shù)后的肋間外觀畸形矯正，也取得了良好的治療效果[32-33]。

5? 聚左旋乳酸臨床應(yīng)用的安全性

PLLA在人體內(nèi)代謝分解的過(guò)程中不產(chǎn)生毒性或有害物質(zhì)，最終代謝產(chǎn)物為水與二氧化碳。注射后常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括局部皮膚腫脹、丘疹及結(jié)節(jié)等[34-35]。罕見(jiàn)不良反應(yīng)包括栓塞、增生性瘢痕及瘢痕疙瘩、注射部位病理性神經(jīng)痛等[36]。皮膚腫脹多在1周內(nèi)自行消退[22]。丘疹與結(jié)節(jié)的發(fā)生率為0%～44%[37-38]。部分患者的丘疹與結(jié)節(jié)持續(xù)時(shí)間將超過(guò)15 d，但隨訪至第2年，73.9%的患者這一癥狀已消失或肉眼不可見(jiàn)[34]。結(jié)節(jié)的治療主要包括保守治療與手術(shù)切除，保守治療包括早期按摩及類(lèi)固醇藥物注射，手術(shù)切除常用于軀干部位的治療[28]。正確的藥品復(fù)溶與水化、注射層次、注射劑量及術(shù)后護(hù)理可以顯著降低丘疹與結(jié)節(jié)的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)目前已有關(guān)于額部注射聚左旋乳酸后右眼失明的病例報(bào)道[39]。目前，臨床上尚無(wú)能夠?qū)LLA快速分解或降解的藥物或制劑，因此，發(fā)生栓塞后，只能以對(duì)癥支持治療為主。發(fā)生在眼部的栓塞，治療方案以降眼壓、擴(kuò)血管、高壓氧及糖皮質(zhì)激素等為主，對(duì)于醫(yī)治不及時(shí)的患者，預(yù)后較差[40]。增生性瘢痕及瘢痕疙瘩發(fā)生的幾率非常低，可能與注射部位、同一部位的反復(fù)注射治療及患者本身體質(zhì)有關(guān)，但目前并沒(méi)有相關(guān)研究證據(jù)證明這一情況[41]。注射部位病理性神經(jīng)痛也有文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與機(jī)體局部炎癥反應(yīng)誘發(fā)周?chē)窠?jīng)炎有關(guān)，注射針頭直接損傷神經(jīng)的可能性也不能除外，治療以糖皮質(zhì)激素與長(zhǎng)效麻醉劑混合局部注射緩解癥狀為主[36]。

6? 聚左旋乳酸的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

隨著基礎(chǔ)研究的深入及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累與完善，目前已有多個(gè)品牌的聚左旋乳酸產(chǎn)品面世，產(chǎn)地包括中國(guó)、美國(guó)、法國(guó)、韓國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，相關(guān)臨床試驗(yàn)已在國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院展開(kāi)。已投入臨床使用的注射用聚左旋乳酸品牌以第一類(lèi)、第二類(lèi)醫(yī)療器械資格為主，截止投稿前尚無(wú)品牌獲批第三類(lèi)醫(yī)療器械資格。

注射用聚左旋乳酸以凍干粉形式運(yùn)輸與儲(chǔ)存，有部分產(chǎn)品已提前復(fù)溶與水化，供臨床醫(yī)師以針劑形式直接使用，無(wú)需配制。由于其微創(chuàng)、長(zhǎng)效、相對(duì)安全等特點(diǎn)，以及與其他填充類(lèi)產(chǎn)品或自體組織不同的特點(diǎn)，臨床上受到部分就醫(yī)者的歡迎。與自體脂肪移植或玻尿酸注射填充相比，注射用聚左旋乳酸的臨床使用量更少，雖然文獻(xiàn)已報(bào)道了一些注射經(jīng)驗(yàn)，但并無(wú)統(tǒng)一的注射指南，部分醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)積累相對(duì)不多，甚至比較陌生，同時(shí)對(duì)于這一藥品標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)、藥品療效的客觀評(píng)估、不良反應(yīng)及并發(fā)癥的防治等方面也還有許多工作需要深入研究。因此，作為一款基于刺激自體膠原纖維組織再生原理的注射填充產(chǎn)品，臨床醫(yī)師使用前需要學(xué)習(xí)相關(guān)基礎(chǔ)理論知識(shí)，樹(shù)立“少量多次”的注射觀念，避免單次注射量過(guò)大引起的外觀不滿意或藥物濃度過(guò)高引發(fā)的炎性肉芽腫與結(jié)節(jié)。在眶周區(qū)或鼻唇溝等血管分布密集、血管解剖變異率高的部位更應(yīng)仔細(xì)，避免藥物進(jìn)入血管引起栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。

目前，國(guó)內(nèi)已投入臨床試驗(yàn)的聚左旋乳酸在產(chǎn)品規(guī)格設(shè)計(jì)上比較合理，一般廠家均提供多規(guī)格產(chǎn)品，針對(duì)不同部位缺失的體積不同，復(fù)溶后體積不同，減少藥液浪費(fèi)。和“塑然雅”等早期產(chǎn)品相比，聚左旋乳酸復(fù)溶后單位濃度更低，從而降低了結(jié)節(jié)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，但增加了注射次數(shù)與治療時(shí)長(zhǎng)才能獲得同樣的治療效果。在復(fù)溶的過(guò)程中，可以加入少量利多卡因，使就醫(yī)者在治療過(guò)程減輕疼痛，提高滿意度。由于聚左旋乳酸獨(dú)特的生物學(xué)特性，使其在臨床應(yīng)用中有了獨(dú)特的應(yīng)用場(chǎng)景，僅采用注射的方法達(dá)到一個(gè)長(zhǎng)期有效的填充效果，對(duì)廣大就醫(yī)者而言，非常具有吸引力。

7? 小結(jié)

臨床上，注射用聚左旋乳酸對(duì)于顏面部及軀體的體表軟組織凹陷矯正及膚質(zhì)改善有一定的治療效果[22]，其藥理作用相較于其他填充材料在某些情況下有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)十余年的臨床應(yīng)用，藥品制備工藝及使用方法已取得較大進(jìn)步與完善。不同廠家的產(chǎn)品性質(zhì)存在較大區(qū)別，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)保持與廠家的溝通，確保對(duì)藥品的正確掌握。在臨床醫(yī)師充分了解產(chǎn)品特性并熟練掌握注射技巧的情況下，這項(xiàng)治療可以給就醫(yī)者帶來(lái)安全和滿意的治療體驗(yàn)。但對(duì)于藥品不良反應(yīng)及并發(fā)癥的防治，目前鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。如何進(jìn)一步提高藥品臨床應(yīng)用安全性還有待更加深入的研究。

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[收稿日期]2020-10-22

本文引用格式：董誠(chéng)摯，朱輝.注射用聚左旋乳酸在體表軟組織充填中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2022，31（2）：182-185.

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