好像“喝奶茶”的疫苗是什么？

薛亮

2? 021年11月12日，全球首款可吸入式新冠疫苗在第五屆海南國際健康產(chǎn)業(yè)博覽會亮相，通過10秒霧化、深吸并屏息5秒即可順利完成一次接種，整個操作流程耗時僅20秒。

這種吸入式疫苗到底是一種什么樣的疫苗？2021年7月26日，國際頂級醫(yī)學雜志期刊《柳葉刀-感染病學》（The Lancet Infectious Diseases）在線發(fā)表了由中國工程院院士、軍事科學院軍事醫(yī)學研究院生物工程研究所所長陳薇團隊，武漢大學中南醫(yī)院王行環(huán)教授團隊與康希諾生物共同研發(fā)的霧化吸入重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）（Ad5-nCoV）的I期臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，霧化吸入式疫苗安全性良好，在肌肉注射疫苗后第28天進行吸入式加強免疫可誘導強烈的IgG（免疫球蛋白G）和中和抗體反應。這是全球首個發(fā)表的新冠疫苗黏膜免疫臨床試驗結(jié)果，結(jié)果令人振奮，也使得吸入式疫苗開始進入大眾的視野。此番在海南的全球首次亮相，其被網(wǎng)友評價為“好像喝奶茶”的接種姿勢令吸入式疫苗再次成為大眾焦點。

開發(fā)應用吸入式疫苗可以解決理想疫苗面臨的三大問題

既然國內(nèi)外已經(jīng)大規(guī)模使用肌肉注射式的新冠疫苗，那么為什么要獨辟蹊徑地開發(fā)吸入式疫苗。這還得從理想疫苗所必須解決的三大問題說起。

自從1796年英國醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenner）發(fā)明世界上首支疫苗——“天花疫苗”以來，200多年里，各種類型的疫苗被開發(fā)出來并投入實際使用，為全世界的感染癥預防作出了巨大貢獻。另一方面，疫苗也存在著種種問題，需要新的疫苗開發(fā)方法來徹底解決這些問題。

我們對于疫苗的要求是什么？這是一個在疫苗開發(fā)過程中不斷被問及的問題。答案或因疫苗對應的感染癥、疾患而異，但基本要求是：一為有效性，即疫苗達到了預防、消除或減輕目標感染癥或其他疾患發(fā)病的最初目的;二為安全性，即疫苗接種后不會誘發(fā)不良反應或健康問題，或者能夠?qū)⒏弊饔靡种频阶钚〕潭?三為經(jīng)濟性，即在保持疫苗質(zhì)量的同時，能夠確保疫苗的穩(wěn)定供應，并且以人人都能承擔的低廉價格提供接種。迄今為止投入實際應用的疫苗都是想方設法在盡可能滿足上述條件的前提下開發(fā)的，由于并不存在完美無缺的疫苗，因此疫苗的開發(fā)都是在解決問題的過程中不斷前進發(fā)展的。

首先，從有效性來看，吸入式疫苗采用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，通過吸入方式進入呼吸道和肺部，從而激發(fā)黏膜免疫;而通常肌肉注射的疫苗只能誘導體液免疫和細胞免疫。陳薇院士團隊所領銜開發(fā)的研究結(jié)果表明，霧化吸入的Ad5-nCoV耐受性良好;且兩劑Ad5-nCoV霧化吸入引起中和抗體反應與肌肉注射一劑疫苗產(chǎn)生的中和抗體滴度相似;在第一次肌肉注射后28天，通過霧化吸入疫苗作為加強免疫可誘導強烈的IgG抗體及中和抗體反應。

其次，從安全性來看，吸入式疫苗無須皮下注射，僅需要通過鼻腔吸入較低的劑量就能夠完成疫苗接種，不會出現(xiàn)以往諸如胳膊酸痛、腫脹等不良反應，可以大大提高民眾接種疫苗的意愿。

最后，從經(jīng)濟性來看，吸入式疫苗的使用劑量很低，僅約為同種肌肉注射式疫苗劑量的五分之一，相當于大幅度提高了疫苗的產(chǎn)量。此外，接種過程無須使用注射器，可以有效解決醫(yī)療廢棄物處理等問題。

吸入式疫苗的創(chuàng)新接種方法已在流感疫苗領域?qū)嶋H應用

皮下注射和肌肉注射是過去最常用的疫苗接種方法，日常生活中所遇到的大多數(shù)疫苗都是通過注射器進行皮下或肌肉注射接種的。然而這種接種方法伴隨著疼痛和不快，尤其會給嬰幼兒帶來巨大壓力。此外，還會產(chǎn)生一些生物安全管理相關問題，諸如由注射器造成的二次感染風險，以及使用過的注射器等醫(yī)療廢棄物的處理。

另一方面，隨著免疫學研究的不斷進展，實驗證明疫苗接種方法和路徑不同，有效性的強弱也不盡相同。吸入式疫苗作為一類創(chuàng)新接種方法的新型疫苗正在走入我們的生活。按接種方法分類，吸入式疫苗屬于經(jīng)鼻黏膜接種型疫苗。例如，流感病毒一般通過人類咽部和呼吸道黏膜感染發(fā)病，因此流感疫苗經(jīng)鼻接種比皮下接種能誘導出更強的針對流感病毒的黏膜免疫應答，從而實現(xiàn)更好的預防效果。在考慮開發(fā)新疫苗時，不僅要選擇疫苗抗原，而且要考慮疫苗抗原的接種途徑，這一點非常重要。

如上所述，黏膜接種作為皮下接種的一種新的替代方法正在引起醫(yī)學界的關注。盡管醫(yī)學界早就開始采用口服方法接種脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗和輪狀病毒疫苗，但并沒有積極引入到其他疫苗的接種。其原因是，在黏膜表層，由于pH環(huán)境和消化酶的存在，疫苗抗原在被抗原呈遞細胞識別之前就已被降解，因此無法誘導有效的保護作用。然而，最近黏膜免疫學研究的快速進展表明：第一，將疫苗抗原接種到黏膜組織中，可誘導抗原在黏膜特異性淋巴結(jié)（如腸道相關淋巴組織和腭扁桃體淋巴組織）中呈現(xiàn)，并產(chǎn)生黏膜組織特異性免疫應答;第二，此時通過體液性免疫應答所產(chǎn)生的抗體主要為分泌型IgA（免疫球蛋白A）。IgA抗體與IgG抗體不同，以二聚體以上的多聚體形式存在，根據(jù)黏膜接種型流感疫苗研究者的報告，IgA抗體對流感病毒的抗原突變體具有交叉保護作用。流感病毒在自然界中不僅能經(jīng)常發(fā)生抗原性漂移，而且能發(fā)生同型毒株間基因片段的重配，形成了流感疫苗的時效性。這一重要發(fā)現(xiàn)對于研制具有交叉保護能力的流感疫苗至關重要。因此，人們越來越需要研制黏膜接種型疫苗作為預防各種感染癥的措施，如流感、人類呼吸道合胞病毒感染癥、諾如病毒感染癥等，這些疾病最初發(fā)病的主要部位均在呼吸器官、消化器官和泌尿器官的黏膜。

黏膜接種的方法除了口服接種誘導腸道相關淋巴組織吸收抗原之外，還包括通過鼻腔噴霧或鼻腔滴注（經(jīng)鼻接種），以及舌下接種等，誘導腭扁桃體組織吸收抗原。事實上，已被批準在歐美廣泛使用的新型流感減毒活疫苗FluMist（R）Quadrivalent（美國Medlmmune生產(chǎn)）就是通過噴霧經(jīng)鼻接種的。在印度，由印度血清研究所（Serum Institute of India）生產(chǎn)的鼻噴式流感減毒活疫苗Nasovac（R）也在國際上得到了承認。在日本，以國立感染癥研究所和大阪大學微生物病研究所為中心對經(jīng)鼻接種型滅活流感疫苗預防流感的有效性和安全性進行了臨床試驗，正在向日本國家申請實際應用。

在今年我國國內(nèi)批準的流感疫苗中，也首次出現(xiàn)了通過鼻噴接種的流感減毒活疫苗，為長春百克生物科技股份公司生產(chǎn)的三價減毒活疫苗。值得注意的是，目前國內(nèi)批準的鼻噴流感疫苗適用人群僅為3—17歲。

“吸入式新冠疫苗”研發(fā)的最新進展

我國國內(nèi)除了陳薇院士所領銜的團隊獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準擴大臨床試驗的批件，正在申請緊急使用吸入式新冠疫苗外，近日由廈門大學夏寧邵教授團隊牽頭研發(fā)的鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗也通過了國家藥品監(jiān)督管理局的應急審批，獲準開展臨床試驗，標志著我國五條技術(shù)路線應急研發(fā)的新冠疫苗都已進入臨床試驗階段。鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗Ⅰ期臨床試驗已于9月1日在江蘇省東臺市正式啟動。鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗是在雙重減毒的流感病毒載體內(nèi)，插入新冠病毒刺突蛋白基因片段，研發(fā)成的活病毒載體疫苗。

在我國香港地區(qū)，自2020年4月至2021年9月，食衛(wèi)局和醫(yī)療衛(wèi)生研究基金已批出3輪撥款，共計5.13億港元，支持大學進行67項針對新冠肺炎的醫(yī)學研究項目，其中包括資助香港大學醫(yī)學院微生物學系研發(fā)一款鼻噴式新冠疫苗“衛(wèi)活苗TM一號”，目前已完成Ⅰ期臨床試驗。

在美國，阿拉巴馬大學伯明翰分校微生物學系主任Frances Lund正在與生物技術(shù)公司Altimmune合作開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)自我接種的鼻噴式新冠疫苗。

除了治療新冠肺炎疾病，我國慢性呼吸道疾病患者對吸入制劑需求巨大，隨著吸入式制劑藥械組合技術(shù)逐步革新，中國吸入制劑的研發(fā)能力需要進一步提升和增強。希望在不久的將來，會開發(fā)出更多簡便、高效、多樣的理想疫苗。

（作者系上海圖書館〈上?？茖W技術(shù)情報研究所〉副研究員）

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