低能量激光促進(jìn)正畸牙移動有效性研究的系統(tǒng)評價與Meta分析

郭子源 常笑 韓開放 張錫忠

1.天津市口腔醫(yī)院正畸科 南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院 天津 300041；2.天津市口腔功能重建重點實驗室 天津 300041

隨著大眾美學(xué)意識的增強(qiáng)和醫(yī)學(xué)技術(shù)的日益成熟，正畸治療作為一種口腔美學(xué)治療越來越受到人們的重視。正畸的牙齒運動是一個由外力引起的生理反應(yīng)過程，主要通過對牙齒施加正畸力，引導(dǎo)牙周組織改建，從而改變牙齒在牙槽骨內(nèi)的位置，該過程經(jīng)常需要2～3年的時間[1]。

漫長的療程常使患者尤其是成年患者難以接受，且患者在長期固定正畸治療過程中非常容易出現(xiàn)牙齒脫礦等不良反應(yīng)[2]。更有研究者[3-4]認(rèn)為正畸時間與牙根吸收呈正相關(guān)。因此，關(guān)于如何更有效、安全地移動正畸牙，縮短治療時間，大量學(xué)者從不同方面做了很多研究。

近年來，低能量激光治療（low-level laser therapy）作為一種成本低、無創(chuàng)且不良反應(yīng)少的治療方法，在正畸界受到廣泛關(guān)注。但目前對于低能量激光加速牙齒移動效果的爭議較大，這可能是基于Arndt-Schulz定律，即“任何物質(zhì)或藥物的低劑量都有刺激作用，高劑量則有抑制作用”，即低能量激光的作用發(fā)揮依賴特定范圍內(nèi)的參數(shù)，如不同的能量密度[5-6]。之前發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗[7-8]探討了低能量激光加速正畸牙移動的效果，但由于激光參數(shù)的不同，結(jié)果存在沖突。且一些系統(tǒng)評價和Meta分析[9-10]對于低能量激光是否可以加速正畸牙移動也存在爭議。

由于傳統(tǒng)Meta分析的局限性，現(xiàn)有證據(jù)主要是從低能量激光與對照組的比較中發(fā)現(xiàn)的，因此限制了比較不同積極干預(yù)措施的可能性，且因為忽略了原始文獻(xiàn)所使用能量密度等參數(shù)的差異，結(jié)果顯示出較大的異質(zhì)性。此外，不同能量密度的低能量激光的療效排名尚不清楚。作為一種新的方法學(xué)，網(wǎng)絡(luò)Meta分析（network meta-analysis，NMA）能夠從不同干預(yù)措施之間的直接和間接比較中綜合數(shù)據(jù)，并估計各個干預(yù)措施的排序[11]。到目前為止，還沒有學(xué)者進(jìn)行NMA來研究低能量激光對正畸牙移動加速的效果。筆者建議在傳統(tǒng)Meta分析之外，利用NMA評估不同參數(shù)的低能量激光促進(jìn)正畸牙移動的療效，并為臨床決策提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 系統(tǒng)評價的注冊

該系統(tǒng)評價已在PROSPERO網(wǎng)站進(jìn)行注冊，注冊號為CRD42020175850。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本系統(tǒng)評價與Meta分析按照PICOS原則[即研究對象（participant）、干預(yù)措施（intervention）、對照設(shè)置（comparison）、結(jié)局指標(biāo)（outcome）、研究類型（study design）]制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對象，拔除前磨牙進(jìn)行正畸治療的患者，無年齡、性別、種族、國家和社會經(jīng)濟(jì)地位等限制。2）干預(yù)措施，低能量激光治療為唯一一種促進(jìn)正畸牙移動的干預(yù)方法。3）對照設(shè)置，安慰劑組或無激光照射組作為對照。4）結(jié)局指標(biāo)，不同時間節(jié)點尖牙的移動量或移動速率。5）研究類型，隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患者如果受到疾?。ㄈ缪乐懿?、唇腭裂）或藥物（可能干擾牙槽骨代謝的抗炎藥）的影響，將被排除在外。2）通過活動矯治器和隱形矯治器實現(xiàn)牙齒移動的患者將被排除在外。

1.3 文獻(xiàn)檢索與篩選

本系統(tǒng)評價和Meta分析將通過計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane library、中國知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure，CNKI）、萬方、維普數(shù)據(jù)庫。并將手動檢索Google及相關(guān)綜述文章，追溯納入相關(guān)參考文獻(xiàn)。將在6個數(shù)據(jù)庫中檢索到的所有文獻(xiàn)及通過手動檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件EndNote X9中進(jìn)行篩選。

1.4 偏倚風(fēng)險評估

利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所推薦的工具進(jìn)行納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價。為了有效避免文獻(xiàn)質(zhì)量評價者本身帶來的評價偏倚，偏倚評價過程由2位評價者獨立進(jìn)行，在正式評價之前對文章的評價流程進(jìn)行預(yù)實驗，以此檢測評價標(biāo)準(zhǔn)，保證評價標(biāo)準(zhǔn)的一致性。若評價結(jié)果有差異，將通過協(xié)商達(dá)到一致或由第3位專業(yè)為口腔正畸學(xué)的評價者確定。

1.5 數(shù)據(jù)提取與結(jié)局指標(biāo)分析

提取數(shù)據(jù)表格由Microsoft Excel 2020軟件制成。納入的每篇文獻(xiàn)都將提取文獻(xiàn)基本特征、受試對象基本特征、干預(yù)措施相關(guān)信息、結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)信息。

因正畸牙移動量具有明顯的時間依賴性，所以本研究按正畸牙移動的時間將結(jié)局指標(biāo)分為4組進(jìn)行討論，分別為1周、1、2、3個月。將不同時間段的尖牙移動量作為連續(xù)性隨機(jī)變量進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，提取均數(shù)（mean difference，MD）和標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD），效應(yīng)量以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。若原始文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)為移動速率，則通過統(tǒng)計學(xué)方法換算為移動量后進(jìn)行統(tǒng)一比較。

數(shù)據(jù)提取完成后，研究人員使用Review Manager 5.3軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行傳統(tǒng)Meta統(tǒng)計學(xué)分析。再根據(jù)低能量激光的能量密度參數(shù)將所納入的研究分為3組：能量密度較低的低能量激光組（0～10 J·cm-2）；能量密度較高的低能量激光組（10～25 J·cm-2）；對照組，即無低能量激光干預(yù)組。

將分組后的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)使用Stata 15.0 軟件進(jìn)行NMA分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)1 007 篇，手動檢索文獻(xiàn)26篇，共1 033篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)424篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)573 篇，下載全文36篇進(jìn)行精讀后最后納入24篇進(jìn)入系統(tǒng)評價范圍[12-35]，23篇進(jìn)入Meta分析范圍。

篩選納入流程如圖1所示。

圖1 文章檢索篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature retrieval and screening

2.2 納入文獻(xiàn)特征

納入的每篇文獻(xiàn)都將提取以下信息，匯總?cè)绫?所示。

表1 納入文獻(xiàn)特征表Tab 1 Characteristics of the included studies

2.3 偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所推薦的工具對納入的24篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，評價結(jié)果如圖2、3所示。

圖2 各納入文獻(xiàn)在各領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險評估Fig 2 Risk of bias summary:cross plot of judgment results for each item of each study

圖3 所有納入文獻(xiàn)在各領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險占比Fig 3 Each risk of bias item presented as percentages across all included studies

2.4 不同時間節(jié)點的Meta分析結(jié)果

2.4.1 時間節(jié)點為1 周時Meta 分析結(jié)果 森林圖如圖4所示。均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.19，95%CI為[0.02，0.37]，低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。該結(jié)局指標(biāo)僅納入4篇獨立研究，不進(jìn)行NMA分析。

圖4 1周時尖牙移動量的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果Fig 4 Meta analysis of the canine movement distance at 1 week

2.4.2 時間節(jié)點為1 個月時Meta 分析結(jié)果 1）傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果。森林圖如圖5所示。均數(shù)差合并效應(yīng)量為0.45，95% CI為[0.27，0.63]，低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。

圖5 1個月時尖牙移動量的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果Fig 5 Meta analysis of the canine movement distance at 1 month

2）NMA結(jié)果。在Stata 15.0軟件中制作證據(jù)排序圖及兩兩比較森林圖如圖6、7所示。

圖6 排名曲線下表面積證據(jù)圖（1個月）Fig 6 The rankograms and surface under the cumulative ranking(one month)

圖7 1個月時兩兩比較森林圖Fig 7 Forest plot at 1 month

排序圖顯示：當(dāng)使用更低密度的低能量激光（0～10 J·cm-2）治療時，排名曲線下表面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）值為99.4，最接近極限值100，說明該干預(yù)措施越好。Prbest值為98.8，說明該干預(yù)措施成為最好干預(yù)措施的可能性為98.8%。稍高密度的低能量激光治療（10～25 J·cm-2）時，SUCRA值為35.5，排第2名。對照組SUCRA值最低，僅為15.1。Mean-Rank表示排序結(jié)果，在該結(jié)局指標(biāo)中3組的效果排序為（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞對照組。

兩兩比較森林圖顯示：較低密度的低能量激光治療（0～10 J·cm-2）和對照相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.58，95%CI為[0.37，0.79]，較低密度的低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。

較高密度的低能量激光治療（10～25 J·cm-2）和對照相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.09，95%CI為[-0.26，0.44]，不能認(rèn)為較高密度的低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。

2.4.3 時間節(jié)點為2 個月時Meta 分析結(jié)果 1）傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果。森林圖如圖8所示。均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.93，95% CI為[0.44，1.42]，低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。

圖8 2個月時尖牙移動量的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果Fig 8 Meta analysis of the canine movement distance at 2 months

2）NMA結(jié)果。在Stata 15.0軟件中制作證據(jù)排序圖及兩兩比較森林圖如圖9、10所示。

圖9 SUCRA證據(jù)圖（2個月）Fig 9 The rankograms and surface under the cumulative ranking(two months)

排序圖顯示：當(dāng)使用更低密度的低能量激光治療（0～10 J·cm-2）時，SUCRA值為87.7，最接近極限值。Prbest值為75.4，說明該干預(yù)措施成為最好干預(yù)措施的可能性為75.4%。稍高密度的低能量激光治療干預(yù)（10～25 J·cm-2）時，SUCRA值為58.8。對照組SUCRA值最低，僅為3.5。MeanRank表示排序結(jié)果，在該結(jié)局指標(biāo)中，可以得出3組的效果排序為（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞對照組。

兩兩比較森林圖顯示：較低密度的低能量激光治療干預(yù)組（0～10 J·cm-2）和對照組相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為1.06，95% CI為[0.44，1.67]，較低密度的低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。

低能量激光治療干預(yù)組（10～25 J·cm-2）和對照組相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.67，95% CI為[-0.23，1.58]，不能認(rèn)為較高密度的低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。

2.4.4 時間節(jié)點為3 個月時Meta 分析結(jié)果 1）傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果。森林圖如圖11所示。均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.77，95%CI為[0.40，1.13]，低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。

圖10 2個月時兩兩比較森林圖Fig 10 Forest plot at 2 months

圖11 3個月時尖牙移動量的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果Fig 11 Meta analysis of the canine movement distance at 3 months

2）NMA結(jié)果。在Stata 15.0軟件中制作證據(jù)排序圖及兩兩比較森林圖如圖12、13所示。

圖12 SUCRA證據(jù)圖（3個月）Fig 12 The rankograms and surface under the cumulative ranking(three months)

排序圖顯示：當(dāng)使用更低密度的低能量激光治療 干 預(yù)（0～10 J·cm-2） 時，SUCRA 值 為96.9，最接近極限值100，說明該干預(yù)措施最好。Prbest值為93.9，說明該干預(yù)措施成為最好干預(yù)措施的可能性為93.9%。稍高密度的低能量激光治療干預(yù)（10～25 J·cm-2）時，SUCRA值為49.0，排第2名。對照組SUCRA值最低，僅為4.1。MeanRank表示排序結(jié)果，在該結(jié)局指標(biāo)中3組的效果排序為（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞對照組。

圖13 3個月時兩兩比較森林圖Fig 13 Forest plot at 3 months

兩兩比較森林圖顯示：較低密度的低能量激光治療干預(yù)組（0～10 J·cm-2）和對照相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為1.13，95% CI為[0.53，1.73]，該密度低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。較高密度的低能量激光治療干預(yù)組（10～25 J·cm-2）和對照相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.44，95% CI為[-0.18，1.07]，不能認(rèn)為該密度低能量激光治療組在促進(jìn)牙齒移動方面比對照組有效。

3 討論

激光（LASER）是“Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation”各單詞首字母組成的縮寫詞，意為“受激輻射光放大”。早在1916年，著名的物理學(xué)家愛因斯坦就提出了“受激輻射”的概念，奠定了激光的理論基礎(chǔ)。1960年，梅曼博士成功制造了紅寶石激光器而產(chǎn)生激光后，學(xué)者們逐步開展了對激光的生物學(xué)研究[36]。1996年，F(xiàn)riedmann等[37]提出了“光生物調(diào)節(jié)作用（photo biomodulation，PBM）”的概念，即PBM是單色光或激光對生物系統(tǒng)功能的刺激或抑制作用，且不會引起生物系統(tǒng)的損傷。

低能量激光治療將光能應(yīng)用于病理狀態(tài)，起到減輕炎癥、促進(jìn)組織再生和減輕疼痛的作用，且在作用過程中不會表現(xiàn)出明顯的溫度升高。與其他醫(yī)學(xué)激光程序不同，低能量激光不是熱效應(yīng)，而是一種光化學(xué)效應(yīng)，類似于植物的光合作用，光被吸收并產(chǎn)生化學(xué)變化[38]。低能量激光可以促進(jìn)細(xì)胞增殖[39]，生長因子釋放[40]，蛋白質(zhì)合成[41]，血管擴(kuò)張[42]。

近年來，低能量激光治療作為一種成本低、無創(chuàng)且不良反應(yīng)少的治療方法，在正畸界受到廣泛關(guān)注。研究[43]表明：低能量激光照射可以通過促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9，組織蛋白酶K和αvβ3整合素的表達(dá)，促進(jìn)大鼠牙移動。Kawasaki等[44]通過動物實驗分組對比得出結(jié)論：激光照射組牙齒移動量明顯高于未照射組，且照射組張力側(cè)成骨量、細(xì)胞增殖率、壓力側(cè)破骨細(xì)胞數(shù)量均明顯高于非照射組。Isola等[45]納入了41例拔除第一前磨牙進(jìn)行正畸治療的患者隨機(jī)分組研究，證明低能量激光可以促進(jìn)正畸牙移動，縮短治療時間。劉琛等[46]探究了不同能量密度的低能量激光治療對人牙周膜干細(xì)胞的增殖、分化情況的影響，得出結(jié)論：10 J·cm-2的低能量激光可以提高人牙周膜干細(xì)胞的增殖能力和成骨分化能力，而當(dāng)能量密度達(dá)到20 J·cm-2時，各能力均有所下降。Huang等[47]利用Arndt-Schulz模型的3D描述，說明在目標(biāo)組織可能存在低能量激光的作用劑量最優(yōu)點，并猜測可能存在一個最優(yōu)的功率密度和時間之間的平衡，可以產(chǎn)生最大的效果。甚至可能存在一種能量密度，無限長輻照時間只會產(chǎn)生正面效應(yīng)而沒有抑制效應(yīng)。

由于傳統(tǒng)Meta分析的局限性，現(xiàn)有證據(jù)主要是從低能量激光干預(yù)組與對照組的比較中發(fā)現(xiàn)的，因此限制了比較不同能量密度的可能性，目前還沒有學(xué)者使用NMA的辦法研究低能量激光促進(jìn)正畸牙移動的效果。本研究利用NMA中的SUCRA排序圖比較各組之間的療效差異，并對不同的組別進(jìn)行排序，可以有效預(yù)測各時間節(jié)點低能量激光的最佳參數(shù)范圍，為今后的實驗研究提供參考價值，也為相關(guān)的臨床決策提供循證支持。

本研究的制定檢索策略、文獻(xiàn)排納、數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計分析等過程均嚴(yán)格按照Cochrane手冊相關(guān)要求進(jìn)行，一定程度上保證了所得分析結(jié)果的真實性和可信度。但仍然存在局限，在時間節(jié)點為1周時納入文獻(xiàn)數(shù)量僅為4篇，證據(jù)不足。且其余時間節(jié)點納入文獻(xiàn)數(shù)量無法支持對能量密度進(jìn)行更精細(xì)化的分類，僅僅能得出最適密度的大概范圍，未來還需要納入更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

4 結(jié)論

本研究基于傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果，認(rèn)為在1周、1、2和3個月這4個時間節(jié)點時，低能量激光治療均可促進(jìn)正畸牙移動?；贜MA的結(jié)果，認(rèn)為在1、2和3個月這3個時間節(jié)點時，0～10 J·cm-2的效果均優(yōu)于10～25 J·cm-2。值得注意的是，在使用能量密度10～25 J·cm-2的激光進(jìn)行干預(yù)時，所得結(jié)論為“不能認(rèn)為該密度的低能量激光治療在促進(jìn)牙齒移動方面有效”。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。