TKI聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素在TKI治療后局部進(jìn)展晚期肺腺癌患者的療效

趙悅 謝赟 賈殿軍 張煦涵 盧會(huì)杰 李寶輝 石亮

化療是治療肺癌的主要方法。眾所周知，化療藥物不僅能夠殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)人體正常組織細(xì)胞也會(huì)有損害作用，每種化療藥物都會(huì)具有不同的毒性。化療在臨床的應(yīng)用分為治療性用藥和輔助性用藥。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體ATP，從而抑制EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶的去磷化過(guò)程，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。對(duì)于EGFR敏感突變陽(yáng)性的晚期肺腺癌患者，EGFR-TKI藥物治療目前成為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療模式，而TKI藥物耐藥后T790M+的患者可考慮應(yīng)用奧希替尼，未檢測(cè)到T790M+的局部進(jìn)展晚期肺腺癌患者目前NCCN指南推薦繼續(xù)應(yīng)用TKI類藥物，同時(shí)進(jìn)行局部治療。然而相當(dāng)一部分患者可能存在局部治療控制不佳或很快出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，如何讓此類患者獲得更好的局部控制和延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間至關(guān)重要。重組血管內(nèi)皮抑素(恩度)是血管內(nèi)皮抑制劑，是由我國(guó)自主研發(fā)的血管生成抑制劑，它主要通過(guò)特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮作用，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的作用。恩度作為血管生成抑制劑在NSCLC治療中取得了一定的療效[1]。已有研究證實(shí)，對(duì)于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，恩度聯(lián)合放化療，獲得了較好的OS[2]。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，貝伐珠單抗加厄洛替尼聯(lián)合治療可提高EGFR陽(yáng)性ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者的PFS[3]。同時(shí)，與其他抗血管生成藥物相比，恩度具有不良反應(yīng)更小,患者的耐受性更強(qiáng)的特點(diǎn)。本研究通過(guò)恩度聯(lián)合EGFR-TKI在TKI治療后局部進(jìn)展晚期肺腺癌患者中臨床療效進(jìn)行觀察，評(píng)價(jià)該治療方案的有效性和不良反應(yīng)的可耐受性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月至2019年8月收治的EGFR敏感突變陽(yáng)性，一線TKI治療后局部進(jìn)展且未檢測(cè)到T790M+的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者18例，其中男7例，女11例；年齡46～90歲，中位年齡62歲，患者均為病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌，19外顯子缺失或21外顯子L858R點(diǎn)突變，臨床分期為ⅢB～Ⅳ(第7版AJCC)，一線應(yīng)用TKI藥物后出現(xiàn)局部進(jìn)展且未檢測(cè)到T790M+，進(jìn)展部位為骨和腦，其中骨轉(zhuǎn)移2例，腦轉(zhuǎn)移16例。

1.2 治療方法 所有患者隨訪中發(fā)現(xiàn)局部進(jìn)展后，繼續(xù)給予原TKI藥物治療[吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)和?？颂婺?凱美納，貝達(dá)藥業(yè)有限公司]，同時(shí)給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度，先聲藥業(yè))30 mg 靜脈點(diǎn)滴d1～7，21 d,1周期，共用6個(gè)周期，局部進(jìn)展部位給予局部放療，骨轉(zhuǎn)移患者放療劑量40Gy/20F，腦轉(zhuǎn)移患者放療劑量60Gy/15F。

1.3 治療效果及毒副作用評(píng)價(jià) 采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放療毒副反應(yīng)，采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)及病變進(jìn)展(PD)。用藥前檢測(cè)血壓和尿常規(guī)，醫(yī)囑患者每日監(jiān)測(cè)血壓，每周檢查尿常規(guī)，并密切觀察咳嗽、咯血及手足皮膚情況。每2周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。主要觀察終點(diǎn)為PFS(無(wú)進(jìn)展時(shí)間)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，通過(guò)Kaplan-Meier法分析患者PFS。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 18例患者中有1例患者首次復(fù)查即出現(xiàn)進(jìn)展，1例患者4周期恩度后復(fù)查出現(xiàn)進(jìn)展，其余患者均按治療計(jì)劃完成。6例患者至隨訪截止時(shí)間尚未出現(xiàn)進(jìn)展，其中PR 1例，SD 5例。中位PFS為10.5個(gè)月(95%CI 7.7～13.2)。12例進(jìn)展患者中，11例為局部進(jìn)展部位以外進(jìn)展，其中2例患者出現(xiàn)多部位進(jìn)展，1例為局部進(jìn)展部位治療后進(jìn)展。見(jiàn)圖1，表1。

圖1 TKI聯(lián)合恩度治療組患者的生存曲線

表1 腫瘤進(jìn)展情況分析

2.2 不良反應(yīng) 所有患者未發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)，出現(xiàn)皮疹Ⅱ級(jí)2例，出現(xiàn)乏力Ⅱ3例，出現(xiàn)蛋白尿2+1例，出現(xiàn)2度骨髓抑制2例，未見(jiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。見(jiàn)表2。

表2 二級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 放射性腦損傷及認(rèn)知障礙發(fā)生情況 所有局部進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移的16例患者中，患者發(fā)生放射性腦損傷2例，其中1例為放療后3個(gè)月出現(xiàn)，1個(gè)為放療后6個(gè)月出現(xiàn)，患者均未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。見(jiàn)表3。

表3 放射性腦損傷發(fā)生情況

3 討論

目前臨床中對(duì)EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者首先考慮應(yīng)用TKI類藥物治療，較既往含鉑雙藥化療的治療模式明顯延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)時(shí)間和總生存時(shí)間，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療已經(jīng)由傳統(tǒng)的化學(xué)治療向分子靶向治療方向轉(zhuǎn)變，每種靶向藥物具有獨(dú)自的敏感人群，需要根據(jù)腫瘤組織驅(qū)動(dòng)基因的突變情況，來(lái)選擇相應(yīng)的靶向治療藥物，目前研究比較透徹的是EGFR基因、ALK 基因、ROS基因，針對(duì)EGFR突變的靶向藥物主要包括一代的吉非替尼、厄洛替尼以及?？颂婺?，二代的阿法替尼和達(dá)克替尼以及三代的阿美替尼，奧希替尼等目前臨床上均表現(xiàn)出很好的治療效果，延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，目前多項(xiàng)研究確立了EGFR-TKI在EGFR 突變晚期NSCLC一線治療中的地位，同時(shí)在一些特殊類型的患者中證實(shí)，靶向藥物與抗血管藥物聯(lián)合可以增加臨床療效。然而TKI類藥物耐藥是一個(gè)無(wú)法回避的問(wèn)題，最常見(jiàn)的耐藥方式包括T790M突變，出現(xiàn)該突變可以選則三代TKI類藥物，然而還有相當(dāng)一部分TKI耐藥患者沒(méi)法繼續(xù)使用TKI類藥物，需要聯(lián)合其他藥物的使用[4-8]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種能夠控制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、浸潤(rùn)及生存的重要的血管生成因子，常在NSCLC內(nèi)過(guò)度表達(dá)，已成為一重要的治療靶點(diǎn)，VEGF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)在NSCLC的血管生成和腫瘤進(jìn)展過(guò)程中扮演著重要角色,可能促進(jìn)腫瘤血管的生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[9,10]。在臨床前研究中證實(shí)，同時(shí)抑制EGFR和VEGF/VEGFR兩條路徑具有協(xié)同作用,較單獨(dú)使用效果疊加具有更好的療效[11]，在臨床研究中也證實(shí)TKI聯(lián)合貝伐珠單抗較單純TKI治療具有更好的生存獲益，顯著地延長(zhǎng)了PFS和OS，目前在相應(yīng)的指南中也做出了推薦[12,13]。然而貝伐珠單抗存在出血、高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用，阿帕替尼是由我國(guó)自主研發(fā)的一種新型小分子口服抗血管生成藥物，其主要作用機(jī)制是抑制腫瘤的新生血管生成，同時(shí)改善了腫瘤細(xì)胞存在的微環(huán)境，進(jìn)而能夠使腫瘤血管正?；痆14]。阿帕替尼通過(guò)作用于靶向VEGFR-2并抑制細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮著作用，其機(jī)制是對(duì)VEGFR以及細(xì)胞內(nèi)EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生更廣泛的作用，Li等[15]進(jìn)行了相關(guān)的臨床以及臨床前的研究，在體外異種移植模型試驗(yàn)中證實(shí)，通過(guò)吉非替尼與阿帕替尼進(jìn)行聯(lián)合治療比單一藥物治療可以延遲腫瘤的生長(zhǎng)；同時(shí)在一項(xiàng)回顧性研究中對(duì)16例晚期NSCLC患者進(jìn)行分析，經(jīng)EGFR-TKI治療超過(guò)6個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中，如果繼續(xù)應(yīng)用原藥EGFR-TKI同時(shí)聯(lián)合口服阿帕替尼(250 mg，1次/d)，研究結(jié)果顯示，mPFS以及0RR和DCR均取得了較好的結(jié)果，可見(jiàn)阿帕替尼的加入逆轉(zhuǎn)了吉非替尼的耐藥性。目前包括NCCN及CSCO指南推薦敏感突變的晚期肺腺癌患者依然是以TKI單藥治療為主的治療方案。恩度是一種通過(guò)人工修飾的血管內(nèi)皮抑制劑，在基礎(chǔ)研究以及臨床研究中證實(shí)，血管內(nèi)皮抑素能夠發(fā)揮使腫瘤血管結(jié)構(gòu)及功能正常化的功能，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:首先可以殺滅分化不成熟的新生腫瘤血管，同時(shí)保留了分化成熟的正常血管；另外，它可以改善血管的滲透性，減輕腫瘤的水腫，進(jìn)而降低了組織間隙間的壓力，腫瘤血管功能的正?；峭ㄟ^(guò)腫瘤組織間隙壓力的下降以及跨血管壓力梯度的出現(xiàn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，血管內(nèi)皮抑素可以改善腫瘤的乏氧狀態(tài)，提高放療和化療的敏感性[16]。恩度與貝伐單抗均作用于血管內(nèi)皮，但與貝伐單抗相比出血風(fēng)險(xiǎn)更低，同時(shí)，高血壓，蛋白尿等不良反應(yīng)也相對(duì)較輕。

在一線厄洛替尼出現(xiàn)PD后繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼是可行的，可以延緩?fù)炀刃灾委煹臅r(shí)間，同時(shí)沒(méi)有增加明顯的毒性，其中位PFS1為11.0 (95% CI,9.2～11.1)，PFS2為14.1 (95% CI,12.2～15.9)，繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼的患者再次出現(xiàn)進(jìn)展的中位PFS被延長(zhǎng)了3.1個(gè)月[17]。另有一項(xiàng)研究證實(shí)在一線應(yīng)用TKI類藥物進(jìn)展后，繼續(xù)應(yīng)用原方案靶向治療，同時(shí)對(duì)局部進(jìn)展病變給予放療或手術(shù)治療，其中位PFS延長(zhǎng)了6.2個(gè)月[18]。同時(shí)，在應(yīng)用TKI治療后出現(xiàn)顱外進(jìn)展的寡轉(zhuǎn)移灶的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，繼續(xù)給予TKI治療同時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移灶給予熱消融治療可以增加10個(gè)月的中位PFS[19]?？梢?jiàn)，在應(yīng)用TKI類藥物治療的晚期肺腺癌患者，如果出現(xiàn)局部進(jìn)展，繼續(xù)再應(yīng)用原TKI類藥物進(jìn)行治療，同時(shí)給予局部治療，仍然可以使患者獲得PFS的延長(zhǎng)。

放射性腦損傷是惡性腫瘤放療后的較為常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在放療后期可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量和生存時(shí)間。為腦瘤患者選擇合適的放療管理模式，規(guī)律進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)提供治療措施對(duì)改善患者的生命質(zhì)量至關(guān)重要[20,21]。通常認(rèn)為放射性腦損傷可以根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)的早晚分為急性型、早遲發(fā)反應(yīng)型和晚遲發(fā)反應(yīng)型三種亞型，急性型一般常發(fā)生于放療開(kāi)始后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi)，多數(shù)以頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙等為主要臨床表現(xiàn)，目前認(rèn)為此種類型是臨床可逆的；早遲發(fā)反應(yīng)型一般發(fā)生于照射結(jié)束后1～6個(gè)月內(nèi)，臨床主要表現(xiàn)為食欲不振、嗜睡、記憶力減退、易怒以及興奮性提高等，有些時(shí)候也可能出現(xiàn)腦干腦炎、腫瘤假性進(jìn)展等臨床亞型，上述癥狀大多也是可以通過(guò)及時(shí)有效的臨床治療得到恢復(fù)的；晚遲發(fā)反應(yīng)型：該型出現(xiàn)于放療結(jié)束6個(gè)月以后，是放射性腦損傷最常見(jiàn)的臨床類型,又稱晚發(fā)性放射性腦損傷，這型損傷一般是不可逆的，常見(jiàn)于腦部照射劑量>50 Gy者，可出現(xiàn)腦萎縮、腦白質(zhì)病、內(nèi)分泌功能障礙、認(rèn)知能力降低等表現(xiàn)，最后導(dǎo)致癡呆或死亡[22]。恩度是一種人工合成的抗腫瘤血管生成類藥物，具有廣譜抗血管生成的活性，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制腫瘤新生血管的生成，能夠改善血管內(nèi)皮滲透性，實(shí)現(xiàn)腫瘤血管及其微環(huán)境正常化，保證血腦屏障的完整性，使血管回流通暢，減少滲出，從而減輕腦水腫的發(fā)生[23]。

本研究在延長(zhǎng)TKI類藥物全身控制的同時(shí)，通過(guò)恩度的放療增敏效果，增加了局部進(jìn)展部位的放療療效，達(dá)到了較好的治療效果，同時(shí)未出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)，并且放射性腦損傷發(fā)生率較低，未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙情況，因此可以作為一種新的治療方法進(jìn)行探討。在腫瘤進(jìn)展部位中，以原發(fā)灶進(jìn)展為主要的進(jìn)展模式，考慮與EGFT-TKI耐藥有關(guān)。