白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療對局部晚期鼻咽癌的影響

王峰 王穎 龍斌 舒小鐳 李叢 李曉宇

中圖分類號 R739.63;R969.4;R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）05-0617-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.05.18

摘 要 目的 觀察白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療后再行同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床效果和安全性。方法? 回顧性分析我院2017年8月-2018年7月接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療的局部晚期鼻咽癌（Ⅲ/Ⅳa期）患者臨床資料（觀察組，45例），采用傾向性評分匹配同期完成多西他賽聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶方案誘導(dǎo)化療的局部晚期鼻咽癌患者（對照組，45例）。誘導(dǎo)化療后兩組患者均采用調(diào)強放射治療，觀察組采用奈達(dá)鉑同步化療，對照組采用順鉑同步化療。對兩組患者的臨床效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況進行比較。結(jié)果 所有患者均完成治療及3年隨訪。誘導(dǎo)化療后及同步放化療1、3個月后，兩組患者的近期療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者的3年局部腫瘤控制率和3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的白細(xì)胞減少（3級及以上）發(fā)生率顯著低于對照組，周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.05）;觀察組患者血小板減少（2級及以上）、皮疹、嘔吐（2級及以上）等發(fā)生率較對照組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率相差不大，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療后再行同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效確切且不良反應(yīng)可耐受。

關(guān)鍵詞 白蛋白結(jié)合型紫杉醇;奈達(dá)鉑;局部晚期鼻咽癌;誘導(dǎo)化療;同步放化療;療效;安全性

Effects of albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin inductive chemotherapy on loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma

WANG Feng，WANG Ying，LONG Bin，SHU Xiaolei，LI Cong，LI Xiaoyu（Cancer Radiotherapy Center， Chongqing University Cancer Hospital， Chongqing 400030， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To observe the clinical efficacy and safety of albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin inductive chemotherapy followed by concurrent radiochemotherapy in the treatment of loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma. METHODS The clinical data of 45 patients （observation group） with loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma （Ⅲ/Ⅳa stage） who received albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin inductive chemotherapy in our hospital from August 2017 to July 2018 were retrospectively analyzed. Propensity score was used to match 45 patients （control group） with loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma who received docetaxel combined with cisplatin and fluorouracil inductive chemotherapy. After inductive chemotherapy， both groups received intensity-modulated radiochemotherapy （IMRT）; observation group was additionally given concurrent nedaplatin chemotherapy， and control groups was given concurrent cisplatin chemotherapy. Clinical efficacy and the incidence of ADR were compared between 2 groups. RESULTS All patients completed treatment and 3-year follow-up. After inductive chemotherapy and 1， 3 months after concurrent radiochemotherapy， there was no statistical significance in short-term response between 2 groups （P>0.05）. There was no significantly difference in 3-years local control rate and 3-years free from distant metastasis between 2 groups （P>0.05）. The incidences of leucopenia （grade 3 or above） in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the incidence of peripheral neuropathy in observation group was higher than that in control group （P<0.05）. The incidences of thrombocytopenia （grade 2 or above）， rash and vomiting （grade 2 or above） in the observation group were lower than those in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of other ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS Albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin inductive chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy in the treatment of loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma is effective and tolerable.

KEYWORDS? ?albumin-bound paclitaxel; nedaplatin; loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma; inductive chemotherapy; concurrent chemoradiotherapy; efficacy; safety

我國鼻咽癌患者占全球鼻咽癌患者數(shù)量近一半，主要發(fā)病區(qū)域集中在華南地區(qū)[1]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和進步，鼻咽癌患者的總體生存率大幅度提升，目前其5年生存率可達(dá)到80%以上[2]。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方式之一，對于局部晚期鼻咽癌，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療可帶來更多獲益[3-5]。紫杉類藥物（如多西他賽等）為常用誘導(dǎo)化療藥物，但因其難溶于水，常需要助溶劑，因而限制了該類藥物療效，且增加了毒性和預(yù)處理難度。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是以紫杉醇為核心藥物、以人血白蛋白作為藥物載體的新一代紫杉類藥物，因其載體無毒且可以直接分布于腫瘤細(xì)胞，故而擁有更高的紫杉醇藥物暴露濃度、更好的腫瘤/正常組織選擇性、更少的藥物相關(guān)不良反應(yīng)[6]。同時，在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等以紫杉類藥物為基礎(chǔ)化療方案的實體腫瘤治療中，大量臨床試驗證實白蛋白結(jié)合型紫杉醇較傳統(tǒng)紫杉醇顯示出更好的療效[7-9]。1項針對局部晚期鼻咽癌患者的Ⅱ期臨床研究顯示，誘導(dǎo)化療方案采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇和順鉑，其后行同步放化療，療效較好且不良反應(yīng)可控[10]。本研究回顧性分析了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療后再行同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床效果和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性分析我院2017年8月-2018年7月接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療的局部晚期鼻咽癌Ⅲ/Ⅳa期[根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版TNM分期系統(tǒng)進行分期]患者的臨床資料（觀察組，45例），采用傾向性評分匹配同期完成多西他賽聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶方案誘導(dǎo)化療的局部晚期鼻咽癌患者（對照組，45例）。兩組患者的年齡、性別、卡氏（Karnofsky，KPS）評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究方案及免除知情同意申請均經(jīng)我院倫理委員會審查通過（倫理編號CZLS2021208-A）。

1.2 治療方案

1.2.1 誘導(dǎo)化療方案 （1）觀察組患者采用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（美國Celgene Corporation，注冊證號H20130650，規(guī)格100 mg）260 mg/m2，第1天+注射用奈達(dá)鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064294，規(guī)格10 mg）80 mg/m2，第 1 天。每21 d為1個周期，連續(xù)3個周期。（2）對照組患者采用多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格0.5 mL ∶ 20 mg）60 mg/m2，第1天+順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格2 mL ∶ 10 mg）60 mg/m2，第1天+5-氟尿嘧啶（海南卓泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051626，規(guī)格0.25 g）600 mg/m2，第1～5天。每21 d為1個周期，連續(xù)3個周期。

1.2.2 同步放化療方案 所有患者均在完成3個誘導(dǎo)化療周期后進行調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT），采用磁共振成像-CT融合圖像進行靶區(qū)勾畫。IMRT的靶體積設(shè)為腫瘤靶體積（包括鼻咽部原發(fā)腫瘤及頸部淋巴結(jié)）、高危臨床靶體積和中危臨床靶體積。各靶區(qū)的計劃靶體積（planning target volume，PTV）處方劑量分別為：鼻咽部原發(fā)腫瘤及頸部淋巴結(jié)70.4 Gy，高危臨床靶體積60.8 Gy，中危臨床靶體積54.4 Gy，分割次數(shù)為32次，每天1次，每周5 d，連續(xù)7周[11]。PTV接受>110%處方劑量的體積<20%，接受<93%處方劑量的體積<3%;PTV以外的任何地方均不能出現(xiàn)>110%的處方劑量[11]。治療計劃的評價包括劑量體積直方圖和各斷面的等劑量曲線。治療計劃經(jīng)醫(yī)師確認(rèn)且劑量驗證合格后方可實施治療。觀察組患者采用奈達(dá)鉑100 mg/m2，第1、22天同步化療;對照組患者采用順鉑100 mg/m2，第1、22天同步化療。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在治療前進行影像學(xué)基線評估;誘導(dǎo)化療后和同步放化療1、3個月后進行臨床查體、鼻咽鏡、鼻咽部+頸部磁共振等檢查，評價腫瘤消退情況。近期療效采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版進行評價[12]，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progression disease，PD）4個等級。CR指所有靶病灶完全消失（淋巴結(jié)短徑縮小至<10 mm），維持4周以上;PR指所有可測量靶病灶的直徑總和較基線時減少30%以上;PD指以所有可測量靶病灶直徑之和的最小值為參照（如果基線值最小就以基線值為參照）時，其直徑之和相對增加至少20%，且必須滿足直徑之和的絕對值增加至少5 mm（若出現(xiàn)新病灶視為PD）;SD指靶病灶減小程度沒達(dá)到PR，增加程度也沒達(dá)到PD?？偩徑饴?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效指標(biāo)為局部腫瘤控制（定義為治療后病灶大小增加≤20%）率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（定義為從診斷開始至影像學(xué)檢出遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶）率。

1.4 不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在治療期間每周行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、鼻咽鏡、臨床查體等，治療后3年內(nèi)每3～6個月進行臨床查體、鼻咽鏡、鼻咽部+頸部磁共振等檢查，記錄并評價不良反應(yīng)。不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性兩方面：血液學(xué)毒性包含白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等;非血液學(xué)毒性包含消化道毒性（如嘔吐）、過敏反應(yīng)（如皮疹）、周圍神經(jīng)毒性、放射性口腔炎、放射性皮炎等。

化療不良反應(yīng)參考國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng)（common terminology criteria adverse events，CTCAE）5.0版進行評價（表2）;放射性皮炎和放射性口腔炎等放療急性不良反應(yīng)參考美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）規(guī)范進行評價（表3）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者誘導(dǎo)化療后的近期療效比較

誘導(dǎo)化療3個周期后，觀察組患者的總緩解率為80.0%，對照組為77.8%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），如表4所示。

2.2 兩組患者同步放化療1、3個月后的CR情況比較

同步放化療1、3個月后，兩組患者鼻咽部原發(fā)腫瘤和頸部淋巴結(jié)的CR率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），如表5所示。

2.3 兩組患者的遠(yuǎn)期療效比較

隨訪截止日期為2021年6月30日。至截止日期，兩組患者均無失訪病例，隨訪率為100%。共有5例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)（其中觀察組有2例頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，對照組有2例頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、1例鼻咽部復(fù)發(fā)，均為放射野內(nèi)復(fù)發(fā)）;共有16例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（觀察組9例、對照組7例）;共有6例患者死亡（兩組各有3例，其中1例為其他原因死亡，其余均為腫瘤相關(guān)原因死亡）。兩組患者的3年局部腫瘤控制率和3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），如表6所示。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者的白細(xì)胞減少（3級及以上）發(fā)生率顯著低于對照組，周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著高于對照組（P&lt;0.05）。觀察組患者血小板減少（2級及以上）、皮疹、嘔吐（2級及以上）等發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率相差不大，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），如表7所示。

3 討論

放療是初治非轉(zhuǎn)移鼻咽癌的治療基礎(chǔ)，接受單純放療的早中期鼻咽癌患者的5年生存率可高達(dá)90%[1];但對于局部晚期鼻咽癌患者，雖然IMRT技術(shù)顯著提高了局部控制率，但部分患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率仍不理想，這也是鼻咽癌治療失敗的主要原因[2]。目前認(rèn)為誘導(dǎo)化療后序貫同步放化療能給局部晚期鼻咽癌患者帶來生存獲益[3-5]。誘導(dǎo)化療具有耐受性好、能縮小腫瘤照射體積、更好地保護腦干等重要器官、可早期根除腫瘤微轉(zhuǎn)移等優(yōu)點，臨床應(yīng)用廣泛。1項納入Ⅲ～Ⅳ期局部晚期鼻咽癌（排除T3N0期）患者的大型隨機對照臨床研究顯示，在同步放化療前使用3個周期改良的TPF方案（多西他賽60 mg/m2，第1天+順鉑60 mg/m2，第1天+5-氟尿嘧啶600 mg/m2，第1～5天，每21 d為1個周期）進行誘導(dǎo)化療，可顯著提高患者的總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和無瘤生存率[13]。值得注意的是，基于順鉑的TPF方案存在嚴(yán)重血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)，臨床使用受限。因此，尋求更佳的放化綜合治療方案以提高局部晚期鼻咽癌患者生存率是目前研究的熱點。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇采用納米技術(shù)使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，不需使用有毒增溶劑來增加水溶性，利用白蛋白天然的獨特轉(zhuǎn)運機制，使得紫杉醇更多地分布于腫瘤組織，從而得到更高的藥物濃度[14]。Huang等[15]開展的1項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗比較了白蛋白結(jié)合型紫杉醇單周（100 mg/m2，第1、8、15天，每3周1次）、雙周（140 mg/m2，第1、8天，每3周1次）和三周（260 mg/m2，第1天，每3周1次）方案的臨床療效及安全性差異，結(jié)果顯示3種方案的臨床療效和安全性均無明顯差異，提示鼻咽癌患者使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇安全、可靠。1項回顧性研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌治療中顯示出一定療效[16]。Ke等[10]開展的1項Ⅱ期臨床試驗顯示，對于Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌患者，誘導(dǎo)化療方案采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇（260 mg/m2）+順鉑（80 mg/m2），其后行同步放化療，具有較好的療效且不良反應(yīng)可控?；诒茄拾┌l(fā)病部位獨特的解剖結(jié)構(gòu)及其對放療的高度敏感性，以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療是目前局部晚期鼻咽癌最主要的治療手段。奈達(dá)鉑作為第二代鉑類衍生物，與順鉑具有相似的抗腫瘤活性，且較順鉑的消化道毒性更低、患者耐受性更好。Tang等[17]開展的1項Ⅲ期臨床研究在Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌患者中對比了奈達(dá)鉑與順鉑同步放化療的療效，結(jié)果顯示，兩組患者的2年無進展生存率無明顯差異。但在該研究設(shè)計中存在一些不足——患者接受治療時單獨進行同步放化療，而未進行誘導(dǎo)化療相關(guān)研究。Zhan等[18]探討多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶、奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療后再聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療對局部晚期鼻咽癌的臨床價值，并與順鉑組進行對比，發(fā)現(xiàn)兩組患者的總生存期、無進展生存期、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和局部無復(fù)發(fā)生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究結(jié)果表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療再聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌與前述研究具有相似的臨床效果，兩組患者3年局部腫瘤控制率和3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

目前針對局部晚期鼻咽癌常用的誘導(dǎo)化療方案包括TPF（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）、TP（多西他賽+順鉑）、GP（吉西他濱+順鉑）等。其中，TPF/TP方案中的多西他賽需要大劑量地塞米松預(yù)處理，可能會提高糖尿病、胃潰瘍患者高血糖、潰瘍出血等的發(fā)生率，且血液學(xué)毒性較大，影響其誘導(dǎo)化療效果[19]。中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布的《2021CSCO鼻咽癌診療指南》推薦順鉑在同步放化療中的劑量為100 mg/m2（3周）或40 mg/m2（每周），劑量較高，且其不良反應(yīng)如消化道毒性、腎毒性、耳毒性等較為明顯，不適合年齡較大、功能狀態(tài)評價較差、腎功能不全等患者使用。Tang等[17]開展的臨床研究顯示，在嚴(yán)重毒副反應(yīng)（3～4級）方面，順鉑組患者嘔吐、惡心、厭食的發(fā)生率均顯著高于奈達(dá)鉑組（P<0.05）;奈達(dá)鉑組患者血小板減少的發(fā)生率高于順鉑組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;除過敏反應(yīng)和皮疹外，其他毒副反應(yīng)包括便秘、呃逆、耳毒性及腎毒性等的發(fā)生率在順鉑組均不同程度地高于奈達(dá)鉑組。Zhan等[18]研究發(fā)現(xiàn)，奈達(dá)鉑組較順鉑組患者發(fā)生3～4級嘔吐的頻率明顯更高。本研究結(jié)果顯示，使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇的觀察組患者無需氟尿嘧啶持續(xù)泵入，無需使用地塞米松預(yù)處理，3級及以上白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）;其血小板減少、嘔吐、皮疹等發(fā)生率較對照組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者貧血、放射性口腔炎、放射性皮炎等發(fā)生率無明顯差異。值得注意的是，觀察組患者周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯高于對照組（P<0.05），但均為1～2級周圍神經(jīng)病變。紫杉醇類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)毒性的發(fā)病機制尚未完全清楚，已知微管結(jié)構(gòu)紊亂、神經(jīng)元和非神經(jīng)元的線粒體受損傷均與周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生密切相關(guān);藥物的溶劑、劑量和用法等也會影響周圍神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度;此外，白蛋白結(jié)合型紫杉醇使用劑量增大、輸注時間加快在增加療效的同時也可能增加周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生[20]。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌優(yōu)選治療方案為誘導(dǎo)化療后同步放化療，但常用誘導(dǎo)化療方案（TPF、TP、GP等）的不良反應(yīng)較高（尤其是消化道毒性和骨髓抑制），患者完成率和依從性不高，且影響后續(xù)同期放化療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療后同步放化療可作為局部晚期鼻咽癌的一種治療方案，臨床療效確切且不良反應(yīng)可耐受。但考慮本研究為回顧性研究，觀察樣本數(shù)量有限、隨訪時間較短，可能存在數(shù)據(jù)偏倚，因而仍需要大量前瞻性臨床試驗驗證。

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（收稿日期：2021-08-15 修回日期：2022-02-10）

（編輯：胡曉霖）

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