酒精性腦損傷作用機制的研究進展

邱鯤羽，黃延焱

復旦大學附屬華山醫(yī)院全科醫(yī)學科，上海 200040

中國的飲酒文化歷史源遠流長，長期嗜酒和酒精濫用可影響機體及大腦健康。目前對酗酒及酒精濫用的研究多集中在消化科及精神科患者的物質成癮，對社會層面老年人群的研究并不多。來自英國的最新數據顯示，在65 歲及以上的人群中，有75%的人飲酒，比10年前的71%有所上升［1］。老年人對酒精的耐受性下降，攝入酒精容易造成其所患老年疾病的加重及惡化［2］，加重跌倒和骨折的風險［3］。另外，老年人服用多種藥物，同時飲酒則很容易產生嚴重的藥物不良反應。當前酒精攝入與老年疾病關系的研究、與衰老之間的關系研究已日益引起國內外學者關注和重視［4］。據世界衛(wèi)生組織（WHO）的全球疾病負擔研究估計，飲酒是造成疾病負擔的第三大危險因素［5］，也是老年期認知功能損害的危險因素之一。在我國飲酒是列第7 位的危險因素［6］。目前多數研究認為，即便是低劑量的酒精攝入也會導致大腦運動控制、判斷和反應時間受損，其機制在于酒精對大腦多個區(qū)域廣泛的影響所致［7］。長期大量飲酒會導致酒精依賴，酒精性腦損傷及急、慢性酒精中毒，最終導致中樞神經系統(tǒng)產生結構和功能的雙重改變［8］。臨床上，飲酒所致的老年人大腦功能及認知功能改變常常容易被誤診為老年期的神經退行性疾病。

本文現(xiàn)對酒精性腦損傷的作用機制進行綜述，以期為今后深入研發(fā)針對酒精性腦損傷的特異性藥物干預和治療提供參考。

1 流行病學

有觀點認為，飲酒所致的酒精性癡呆的發(fā)病時間應較其他類型的認知障礙發(fā)病時間更早，45～59 歲組人群的飲酒率在所有年齡組中最高［6］，是酒精性腦損傷的高危人群。我國酒精性癡呆的發(fā)病年齡及各年齡段的患病率目前尚未有流行病學研究數據。芬蘭的一項基于人群的發(fā)病率研究發(fā)現(xiàn)，酒精相關性癡呆主要在年齡較大的年齡組中被診斷，70～79 歲年齡組是酒精相關性癡呆高發(fā)病組，其中男性15.6 （14.2～17.0），女性3.9 （3.3～4.6）［9］。這說明臨床醫(yī)師對老年人進行認知障礙的診斷中，不應忽略飲酒或酒精攝入對老年人腦健康的影響。

2 作用機制

關于酒精性腦損傷的作用機制有很多假說，目前主要有：乙醇通過血腦屏障對大腦造成的直接損害和間接損害，可干擾海馬神經發(fā)生、降低突觸可塑性，并可通過氧化應激、神經免疫信號傳導啟動、微生物-腸-腦軸誘導等路徑促進神經炎癥反應、抑制神經營養(yǎng)因子及內源性神經肽的表達?，F(xiàn)將酒精性腦損傷的主要作用機制總結如下。

2．1 直接損害酒精性飲料中的主要成分乙醇具有脂溶性，易與細胞膜中的脂質成分結合，可直接透過血腦屏障進入腦組織，從而對神經細胞產生毒性作用［10］，抑制蛋白質合成，破壞細胞膜結構，直接導致神經損傷。乙醇在體內經過代謝后產生乙醛毒物，及小部分酒精（＜0.1%）通過非氧化代謝產生的乙基化葡萄糖、硫酸乙基、磷脂酰乙醇和脂肪酸乙酯，也可致腦細胞中毒和死亡，進而改變大腦的結構和功能，最終發(fā)展為認知障礙和神經退行性疾病。

2．2 干擾海馬神經發(fā)生神經干細胞（neural stem cell，NST）是指存在于神經系統(tǒng)中能進行自我更新，并具有分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞潛能的細胞群，NST 也是新生神經細胞的發(fā)源地。海馬齒狀回（DG）的顆粒下區(qū)（SGZ）是哺乳動物出生后神經發(fā)生的大腦區(qū)域。即便是成年后，哺乳動物大腦海馬齒狀回顆粒下區(qū)仍然具有神經細胞的自我更新、增殖遷移和分化、以及發(fā)育成為新的成熟顆粒細胞的能力，被稱為成年海馬神經發(fā)生或神經新生［10］（neurogenesis）。這個神經新生過程極易受到包括酒精在內的化學毒物的影響［11］，干擾海馬神經的增殖及分化。王婷婷［12］的研究發(fā)現(xiàn)在慢性酒精中毒小鼠模型組小鼠短記憶測試中2 h 時認知系數下降，前額葉皮層、海馬齒狀回神經元凋亡增加，神經細胞內鈣離子濃度檢測結果顯示，3 種濃度的酒精（100 mmoL/L、200 mmoL/L、300 mmoL/L）均導致神經細胞內相對熒光單位（RFU）△F/F 顯著增加。Kimberly 等［13］學者發(fā)現(xiàn)與年齡相關的功能整合差異可能使青少年海馬體對乙醇影響的脆弱性增加。

2．3 抑制腦區(qū)神經傳導的突觸可塑性突觸可塑性，是指多種因素引起的突觸結構和功能的適應性改變。突觸可塑性已被公認為是學習和記憶活動的神經生物學基礎。短期大劑量或者長期的酒精暴露會干擾海馬神經發(fā)生，從而影響新生神經元的突觸可塑性。另外，酒精的長期暴露也可抑制突觸膜上Na＋－K＋－ATP 酶活性，抑制鈉內流，促進鈣內流，導致Ca2＋穩(wěn)態(tài)的紊亂，抑制突觸可塑性，并導致突觸傳遞功能障礙。突觸的前后膜是突觸的主要結構，在能量交換、物質運輸、抵抗毒素及保護神經元中起著重要作用，Yang 等［14］學者發(fā)現(xiàn)細胞膜中低濃度的乙醇存在可增加細胞膜的流動性，對細胞生長幾乎沒有影響，但中、高濃度乙醇會降低膜的流動性而產生毒性作用，其原因可能是中高濃度乙醇影響了脂肪酸及氨基酸代謝，導致突觸的結構及可塑性受到抑制，進而影響大腦的學習和記憶活動。

2．4 氧化應激在維持生命及組織健康中，活性氧和內源性抗氧化劑之間的穩(wěn)態(tài)平衡狀態(tài)起著至關重要的作用［15］。乙醇可通過誘導細胞色素P450 2E1 （CYP2E1）mRNA 的表達而介導活性氧的生成，而活性氧可進一步破壞細胞骨架。抑制CYP2E1 介導的氧化應激可能有效預防乙醇造成的神經損傷［16］。長期飲酒可導致胃腸功能紊亂，酗酒者常有伴有消化吸收障礙，造成體內維生素B、C、E大量丟失，加上酗酒者常伴進食不足導致丟失的維生素及微量元素無法及時補充，最終可使機體的抗氧化能力下降，大量氧自由基堆積，引起血管內皮細胞凋亡脫落及動脈粥樣硬化，從而影響腦部血流供應，導致相應部位神經細胞因缺血缺氧數目減少及不同程度的細胞變性［17］。神經炎癥與活性氧引起的氧化應激直接相關，氧化應激進一步加重了神經退行性疾病的發(fā)病機制［18］。

2．5 神經炎癥乙醇暴露會導致神經細胞免疫信號通路的啟動，激活神經膠質細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞，產生神經免疫因子，如細胞因子、趨化因子以及神經毒性因子，包括谷氨酸和自由基。神經炎癥與許多神經退行性疾病發(fā)生及發(fā)展有關，可誘導或加劇腦組織及神經細胞的損傷［19，20］。

Tyler 等［21］學者將大鼠置于間歇性給予乙醇蒸汽的環(huán)境中，經過6～10 周乙醇自我給藥的處理方法后，形成乙醇依賴大鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)乙醇依賴大鼠的海馬及丘腦內小膠質細胞活化，作為神經炎癥的生物標志物之一的轉位子蛋白配體（TSPO）含量比非乙醇依賴大鼠明顯增加，證實了神經炎癥參與了乙醇對神經細胞作用的過程。

有研究發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的誘導是酒精激發(fā)神經免疫活性的關鍵。HMGB1 是一種高度保守的核蛋白，也是先天免疫的主要調節(jié)因子。HMGB1 被酒精誘導激活后，從細胞核易位并釋放，直接結合免疫受體TLR4和糖基化終產物受體（receptor for advanced glycationendproducts，RAGE），促進TLR2、TLR3、TLR7 和TLR9 等一系列TLR 的信號傳導［22］，啟動可致腦損傷的炎性基因的轉錄。此外，HMGB1 在體外可與免疫分子如LPS，CXCL12和IL-1β 形成復合物以增強其應答。酒精誘導的先天性免疫反應最終導致神經退行性變性和認知功能障礙。

2．6 誘導微生物-腸-腦軸酒精的暴露及主要氧化代謝物乙醛可以改變腸道屏障，酒精的長期攝入也會改變腸道微生物群（生態(tài)失調）的構成，促進腸道微生物產生促炎癥物質，例如革蘭氏陰性菌產生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以從腸腔吸收進入體循環(huán)及門靜脈［23］。LPS 與TLR4 受體復合物結合，激活單核細胞，誘導神經炎癥和增加小腸促炎細胞因子如TNF-α、MCP1、HMGB1、IL-17 和IL-23 的表達［24］。研究發(fā)現(xiàn)口服抗生素可減少腸道致病細菌的負荷，降低主要促炎細胞因子IL-6，IL-1β 和TNF-α的腸道m(xù)RNA 水平，保護小鼠免受中樞神經系統(tǒng)和小腸促炎細胞因子表達的影響，腸道微生物群被認為是乙醇誘導的外周和腦部炎癥的潛在輔助因素［23］。

2．7 抑制神經營養(yǎng)因子的表達神經營養(yǎng)因子主要包括神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、神經營養(yǎng)因子-3（NT-3）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）等［25］。在特定外周及中樞神經元的生長發(fā)育、學習記憶的表現(xiàn)，及與壓力情境相關的行為過程中均發(fā)揮關鍵作用。在神經細胞生長發(fā)育過程中，酒精暴露會對神經營養(yǎng)因子的信號通路產生直接影響，即使在停止酒精暴露很久之后其影響作用仍舊持續(xù)［7］。這其中最易受到乙醇影響的神經營養(yǎng)因子是NGF 和BDNF，這兩種神經營養(yǎng)因子的生物學效應是通過激活原肌球蛋白相關激酶（Trk）家族的不同成員（又稱高親和力受體）來介導的： NGF 與TrkA 結合，而BDNF 激活TrkB。這些受體一旦被激活，會刺激多種細胞內信號傳導機制，導致不同的細胞反應、促進后期發(fā)育過程，如神經元存活，神經突生長和突觸可塑性。降低的BDNF 可抑制在大腦發(fā)育過程中激活的這些與神經元存活相關的細胞內信號通路［25］。長時程增強（long term potential，LTP）是學習和記憶形成的關鍵過程，腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）通過增加突觸前末端的囊泡對接和神經遞質釋放的水平，誘導LTP 和維持增強，成為記憶形成背后的突觸和細胞變化的關鍵變量。此外，將BDNF 基因敲除定位在齒狀回區(qū)域（DG）將直接減少海馬神經發(fā)生，導致顯著的抑郁行為，并阻斷抗抑郁藥的作用［26］。

2．8 內源性神經肽神經肽通過與神經遞質的相互作用影響學習記憶的某方面或者某環(huán)節(jié)，參與對學習記憶的調節(jié)。酒精攝入可影響β-內啡肽的調節(jié)，短時間內乙醇攝入過多（醉酒）可提高下丘腦中β-內啡肽的釋放，長期乙醇暴露（酗酒）可導致內源性阿片肽活性降低［27］。內源性神經肽與酒精攝入關系，目前國內研究較多的是內源性阿片系統(tǒng)對于酒精依賴的作用以及β-內啡肽影響乙醇介導的焦慮癥等，酒精對于內源性神經肽的具體機制仍需要進一步深入探究。

綜上所述，目前酒精對大腦損傷的作用機制還有諸多假說，但酒精對大腦組織及神經細胞的損傷作用毋庸置疑，對大腦認知功能的影響應該要引起臨床醫(yī)師的關注和重視［28］。對于老年人而言，其神經細胞的代謝能力下降，其代償機制有限，大腦更容易受到酒精的影響。有研究認為適當的飲用葡萄酒可以改善心腦血管功能，可能對認知具有保護作用，但這種保護作用更可能是葡萄酒中的紅葡萄表皮中的酚類物質白藜蘆醇、白藜蘆醇衍生物（例如二苯乙烯類化合物）具有的抑制β-分泌酶、活性氧中間體產生和β-淀粉樣肽聚集所致［29］。

當前我國對酒精性腦損傷的致病機制研究尚在起步階段，對酒精性腦損傷的特異性治療也處于瓶頸階段。關注老年人群的飲酒問題，有助于減小酒精攝入所導致老年期認知功能減退的發(fā)病風險，也有助于減少酒精攝入對老年人健康的損害作用［30］。