腦小血管病的研究進(jìn)展

徐群

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院健康管理中心，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是一組因腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管病變引起腦內(nèi)病理、臨床及影像學(xué)改變的綜合征。CSVD 臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、精神情緒異常和步態(tài)異常，可因不同個(gè)體、不同疾病階段等因素而各不相同［1］。CSVD 是引起血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的重要原因，在VCI 中占比超過(guò)50%，其起病隱匿，緩慢進(jìn)行發(fā)展，缺乏特異性治療，早期識(shí)別和干預(yù)非常重要。據(jù)國(guó)際神經(jīng)影像學(xué)血管性改變標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)道（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）共識(shí)［2］，CSVD 在MRI 上主要影像標(biāo)志物為腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）、血管周?chē)g隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space，EPVS）、血管源性腔隙灶（lacunes）、腦微出血（cerebral microbleedings，CMBs）、及近期皮質(zhì)下小梗死等，共識(shí)對(duì)上述標(biāo)志物的定性和定量進(jìn)行了一致性描述。

CSVD 的患病率增齡性增長(zhǎng)，在性別和地域方面沒(méi)有顯著差異。除了高血壓是最關(guān)鍵的可控性危險(xiǎn)因素外，糖尿病、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病及既往的吸煙個(gè)人史等也是CSVD 重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。CSVD 可能長(zhǎng)期無(wú)明顯臨床癥狀，僅僅表現(xiàn)為影像學(xué)檢查中可見(jiàn)的CSVD 相關(guān)征象。急性CSVD表現(xiàn)為腔隙性腦梗死，即包括感覺(jué)性卒中、純運(yùn)動(dòng)性卒中、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性卒中、共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱和構(gòu)音障礙手笨拙綜合征等，或可表現(xiàn)為腦出血灶，并出現(xiàn)和病灶部位相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征。而慢性CSVD主要表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的認(rèn)知障礙、精神情緒異常和大腦白質(zhì)損傷導(dǎo)致的錐體外系癥狀，如姿勢(shì)步態(tài)異常、括約肌功能障礙尿失禁等，癥狀逐漸進(jìn)展最終導(dǎo)致自理獨(dú)立性喪失、癡呆，并出現(xiàn)跌倒等伴發(fā)傷害引起的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

根據(jù)病理分類(lèi)的不同，CSVD 可以分為以下六類(lèi)： （1）Ⅰ型：小動(dòng)脈硬化相關(guān)的CSVD，與高血壓和年齡相關(guān)的小動(dòng)脈硬化；（2）Ⅱ型：散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣蛋白相關(guān)的CSVD；（3）Ⅲ型：非淀粉樣血管病變的遺傳性CSVD，如常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、Fabry 病等；（4）Ⅳ型：炎癥或免疫介導(dǎo)的CSVD，如肉芽腫、血管炎等介導(dǎo)的小血管病變；（5）Ⅴ型：靜脈膠原病，可引起小靜脈增厚、閉塞；（6）其他CSVD，如放射后小血管病。鑒于病理診斷在臨床應(yīng)用中的局限性，CSVD 診斷很大程度上依賴(lài)于神經(jīng)影像，因此，CSVD 的影像標(biāo)志物研究方興未艾，神經(jīng)影像也為疾病的病理生理機(jī)制探索提供了有力的證據(jù)。

腦灌注和血管反應(yīng)性下降、血腦屏障通透性增加是CSVD 的關(guān)鍵病理生理過(guò)程。有研究表明，包括腦白質(zhì)在內(nèi)的全腦血流灌注降低，與WMH 總量有關(guān)也與WMH 總量進(jìn)展呈一定相關(guān)性。雖然兩者因果關(guān)系研究結(jié)論不一，但總體而言，腦灌注與CSVD 發(fā)生發(fā)展存在一定相關(guān)性［3］。將來(lái)，在社區(qū)和醫(yī)院人群的大型縱向研究中更多地應(yīng)用類(lèi)似動(dòng)脈自旋標(biāo)記（artrial spin labeling，ASL）這種無(wú)創(chuàng)、高分辨率、不需造影劑的腦血流成像技術(shù)，可能有助于解決兩者之間的內(nèi)在機(jī)制問(wèn)題。同時(shí)，CSVD 相關(guān)的血管反應(yīng)性下降導(dǎo)致了缺血結(jié)局，與皮質(zhì)下小梗死、白質(zhì)病變等密切相關(guān)［4］。在fMRI 中采集的BOLD 信號(hào)是基于依賴(lài)腦血流變化和組織代謝活動(dòng)原理的，從側(cè)面反映了血管反應(yīng)性功能。有一些研究提示［5，6］，在CSVD 人群中，BOLD 信號(hào)會(huì)隨著時(shí)間推移而逐漸下降，且BOLD 信號(hào)受損出現(xiàn)時(shí)間較早，可能在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前，就已經(jīng)有了BOLD 信號(hào)的改變，這提示了可能在CSVD病程早期便已經(jīng)出現(xiàn)了血管反應(yīng)性受損。此外，目前多應(yīng)用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI （dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）觀察造影劑的細(xì)胞外滲漏來(lái)檢測(cè)血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的完整性。BBB 通透性增加是CSVD 的一個(gè)特征血管損傷機(jī)制及表現(xiàn)［7］，且BBB 滲透性增加在CSVD 廣泛存在并發(fā)揮病理作用。

CSVD 的診斷依賴(lài)于MRI 的影像學(xué)標(biāo)志物，即WMH、EPVS、血管源性腔隙灶、腦CMBs 及近期皮質(zhì)下小梗死等［8］。WMH 可影響神經(jīng)纖維的連接和投射，導(dǎo)致不同腦區(qū)之間的聯(lián)絡(luò)減慢或中斷，干擾了大腦對(duì)信息的處理過(guò)程，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知功能造成不良影響。腦白質(zhì)病變?cè)絿?yán)重，纖維損傷越重，認(rèn)知功能受損可能越明顯，且不同部位的腦白質(zhì)病變可能造成不同臨床表現(xiàn)的認(rèn)知障礙。例如與腦室旁白質(zhì)病變相比，皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變與認(rèn)知障礙關(guān)系更為密切等。EPVS 與腦血管反應(yīng)性受損、血腦屏障功能障礙、血管周?chē)装Y有關(guān)，造成腦內(nèi)代謝產(chǎn)物等微循環(huán)障礙，從而引起腦組織內(nèi)毒素堆積、組織缺氧及損失等［9］。近期皮質(zhì)下小梗死有時(shí)候會(huì)和EPVS 相混淆，但有證據(jù)表明，前者可作為一項(xiàng)重要的預(yù)測(cè)因素，來(lái)評(píng)估認(rèn)知功能下降的程度［10］。CMBs 的諸多相關(guān)研究表明，其與缺血性或出血性腦卒中復(fù)發(fā)、死亡密切相關(guān)，近年來(lái)，CMBs 與血管性癡呆、認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究也越來(lái)越多。CMBs 的發(fā)生及數(shù)量與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)，通過(guò)多種因素影響認(rèn)知功能，即使是調(diào)整了血管危險(xiǎn)因素及其他CSVD 影像學(xué)標(biāo)志后，CMBs 仍與較差的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)，表明CMBs 在CSVD 認(rèn)知障礙中起了獨(dú)立作用［11］。

隨著CSVD 領(lǐng)域研究的不斷深入，腦網(wǎng)絡(luò)作為一種更為全面、敏感的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物被提出。腦網(wǎng)絡(luò)是一種具有“經(jīng)濟(jì)的”小世界特性的大腦神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)這個(gè)高度復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，各神經(jīng)元之間、神經(jīng)系統(tǒng)各部分之間的神經(jīng)活動(dòng)能夠相互配合、相互協(xié)調(diào)地進(jìn)行。腦網(wǎng)絡(luò)是被認(rèn)為能夠反映腦結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，研究表明較傳統(tǒng)的CSVD 標(biāo)志物而言，腦網(wǎng)絡(luò)與CSVD 及認(rèn)知障礙的相關(guān)性更大。

DTI 可用于研究結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)變化?；贒TI 的網(wǎng)絡(luò)分析研究表明，CSVD 中腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)和連接的損害會(huì)對(duì)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)通路造成破壞，導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)功能的受損，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。根據(jù)大腦是一個(gè)以皮層節(jié)點(diǎn)來(lái)相互聯(lián)系工作的網(wǎng)絡(luò)這一觀點(diǎn)，網(wǎng)絡(luò)的分析方法是一種新的對(duì)DTI 數(shù)據(jù)的分析方法，將全腦自動(dòng)化分割成多個(gè)區(qū)域，然后分析量化每個(gè)節(jié)點(diǎn)間DTI 連接強(qiáng)度以分析全腦網(wǎng)絡(luò)效率及網(wǎng)絡(luò)密度等。通過(guò)纖維束示蹤建立腦網(wǎng)絡(luò)的方法，發(fā)現(xiàn)CSVD 患者腦網(wǎng)絡(luò)效率和密度顯著降低，且這種腦網(wǎng)絡(luò)破壞程度與CSVD 認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度有良好相關(guān)性；全腦網(wǎng)絡(luò)效率和強(qiáng)度等屬性的異常，與后期認(rèn)知障礙及癡呆的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，表明腦網(wǎng)絡(luò)破壞在CSVD 病理生理機(jī)制中至關(guān)重要。

除上述對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的評(píng)估外，完整的腦網(wǎng)絡(luò)評(píng)估還包括對(duì)功能腦網(wǎng)絡(luò)的檢測(cè)，目前大多數(shù)關(guān)于腦網(wǎng)絡(luò)功能的影像研究，多采用rs-fMRI 技術(shù)。rs-fMRI 是基于在靜息狀態(tài)下，通過(guò)獲取依賴(lài)腦組織血氧水平改變產(chǎn)生的MRI 信號(hào)（BOLD 信號(hào)）來(lái)反映相關(guān)腦區(qū)功能活動(dòng)的fMRI 技術(shù)，主要通過(guò)低頻振幅、局部一致性、功能連接分析及獨(dú)立成分分析等實(shí)現(xiàn)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)功能的分析研究。靜息狀態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等在個(gè)體完成任務(wù)時(shí)能夠互相配合以實(shí)現(xiàn)工作的完成，但CSVD 可引起上述網(wǎng)絡(luò)功能連接異常或受損，從而表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。

神經(jīng)影像學(xué)較病理學(xué)診斷方法易實(shí)施，結(jié)構(gòu)標(biāo)志物定義的明確和統(tǒng)一，使得多中心的成果可以比較；DTI、fMRI 及其衍生的結(jié)構(gòu)和功能腦網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)不斷進(jìn)步，使得疾病病程和結(jié)局的早期識(shí)別和預(yù)測(cè)成為可能；ASL，DCE-MRI 等有助于進(jìn)一步明確CSVD 發(fā)生發(fā)展內(nèi)在機(jī)制。在社區(qū)和醫(yī)院的多中心縱向隊(duì)列人群中開(kāi)展前瞻性多模態(tài)成像技術(shù)將是未來(lái)CSVD 臨床研究的方向。

控制血壓和抗血小板、他汀類(lèi)藥物等腦血管病循證治療是目前可采用的非特異性治療措施，對(duì)發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)志物的不斷深入探索有望達(dá)成尋找特異性治療方案的長(zhǎng)期目標(biāo)。但是，CSVD 發(fā)病機(jī)制尚未明確限制了其防治手段的突破。近年來(lái)，隨著高通量檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和大量不同組學(xué)水平數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，基于系統(tǒng)生物學(xué)原理和統(tǒng)計(jì)方法將多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，可能有助于理解CSVD 的病理生理機(jī)制，明確預(yù)測(cè)疾病發(fā)生和進(jìn)展的生物標(biāo)志物，帶來(lái)早期精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療的進(jìn)步。隨著大型CSVD 隊(duì)列組學(xué)數(shù)據(jù)的不斷匯集，利用多變量統(tǒng)計(jì)、深度學(xué)習(xí)等方法將組學(xué)數(shù)據(jù)（全外顯子測(cè)序、RNA、蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)等）整合，聯(lián)合臨床數(shù)據(jù)（認(rèn)知評(píng)估和影像檢查），有望發(fā)現(xiàn)更為全面的生物標(biāo)志物，增加對(duì)CSVD 病理機(jī)制的理解，提高CSVD 的預(yù)測(cè)和早期診斷率，加速精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化醫(yī)療保健的突破。