帕金森病與睡眠障礙研究進(jìn)展

趙文軒 李琰華*

作者單位：310000 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，據(jù)估計，50 歲以上的成年人中有1%的人患有PD，80 歲以上的成年人中有4%患有PD。PD 的運(yùn)動特征是震顫、運(yùn)動遲緩和僵直。雖然運(yùn)動功能障礙是PD 的標(biāo)志性癥狀，但該疾病也與非運(yùn)動癥狀（NMS）密切相關(guān)，后者對患者、其家人和護(hù)理者的生活產(chǎn)生重大負(fù)面影響，PD 的非運(yùn)動癥狀包括抑郁、認(rèn)知、日間嗜睡和睡眠障礙等。而睡眠障礙又包括快速眼動睡眠行為障礙（rapid-eye movement Sleep behavior disorder，RBD）、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive Sleep apnea，OSA）、不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）和睡眠中的周期性肢體運(yùn)動（periodic limb movement in Sleep，PLMS），并可能導(dǎo)致患者殘疾。所以了解睡眠在PD 的睡眠障礙及其在神經(jīng)退行性疾病中的作用十分重要。本文就PD 常見的睡眠障礙診斷和治療進(jìn)行闡述，并討論睡眠障礙對PD 表現(xiàn)的影響。

1 PD患者睡眠障礙的病因

1.1 臨床因素 睡眠結(jié)構(gòu)改變出現(xiàn)在PD 早期，在本質(zhì)上是多因素疾?。?］?？陀^測試與多導(dǎo)睡眠圖（PSG）表明，總睡眠時間減少和睡眠效率降低，增加入睡時間和微覺醒，和整體睡眠不完整是PD 中最頻繁且持續(xù)觀察到的睡眠結(jié)構(gòu)變化。PD 患者的睡眠受失眠、RLS、SDB、RBD 等常見綜合征的影響。也有一些患者也可報告出現(xiàn)夜間幻覺和生動的夢境。此外，抑郁和焦慮等情緒障礙是PD 的常見癥狀，會導(dǎo)致入睡困難、早醒或過度睡眠碎片化。

1.2 神經(jīng)病理學(xué) 研究證明，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性和黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺消耗是PD 的神經(jīng)病理學(xué)特征，與PD 運(yùn)動癥狀有關(guān)。然而，根據(jù)Braak 假說，PD 神經(jīng)退行性變開始于腦干下部結(jié)構(gòu)，并沿上升路徑發(fā)展。黑質(zhì)外結(jié)構(gòu)（如腦干、下丘腦）和非多巴胺能神經(jīng)元（如去甲腎上腺素能、膽堿能、羥色胺能等）的參與導(dǎo)致非運(yùn)動表現(xiàn)，包括睡眠生理紊亂。

2 日間極度嗜睡（EDS）

白天過度嗜睡是PD 中最普遍和令人不安的非運(yùn)動癥狀之一，據(jù)估計高達(dá)74%～81%的PD 患者受影響［2］。有研究人員提出PD 睡眠-覺醒障礙的病理生理學(xué)類似嗜睡癥［3］。有研究報告稱，白天過度嗜睡是PD 患者睡眠發(fā)作的主要危險因素之一［4］。PD 患者EDS 是多因素的，可能是由PD 相關(guān)癥狀、情緒障礙、其他睡眠綜合征共存或PD 相關(guān)神經(jīng)退行性改變引起的非恢復(fù)性睡眠的結(jié)果。白天過度嗜睡的病因尚不清楚。幾項(xiàng)研究表明，多巴胺能藥物的使用可能是PD 患者日間過度嗜睡的一個原因［5］。然而，其他研究表明，白天過度嗜睡與這些鎮(zhèn)靜藥物無關(guān)。有研究表明，在沒有PD 的老年癡呆患者中，白天暴露在強(qiáng)光下的時間減少與睡眠質(zhì)量差和晝夜節(jié)律不同步有關(guān)，這可能會導(dǎo)致白天過度嗜睡。白天過度嗜睡也是一些睡眠障礙的主要后果，特別是阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。然而，評估PD 患者日間過度嗜睡與OSA的研究未能發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系。這些不同的發(fā)現(xiàn)促使研究人員認(rèn)為PD 患者白天過度嗜睡是一種多因素現(xiàn)象［6］。

對于PD 患者和臨床醫(yī)師來說，區(qū)分疲勞和EDS 是很困難的，因?yàn)檫@兩種癥狀都非常普遍，而且在本質(zhì)上存在重疊。疲勞通常被定義為身體或精神上的疲憊、疲倦或缺乏精力的感覺。對此，主觀嗜睡量表，如Epworth 嗜睡量表，被廣泛用于評估EDS 的存在和嚴(yán)重程度，但與客觀的嗜睡指標(biāo)如多重睡眠潛伏期測試（MSLT）或清醒狀態(tài)維持測試（MWT）相關(guān)性較差［7］。夜間診斷性多導(dǎo)睡眠圖（PSG）通常用于排除導(dǎo)致睡眠障礙的因素，如RBD 或SDB。

在治療EDS 中，有研究考慮使用精神興奮劑。在一項(xiàng)Meta 分析中，與安慰劑相比，莫達(dá)非尼成功減少了白天的嗜睡，ESS 的平均差異為2.24［8］。相反，在一個6 個月的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，咖啡因在EDS 的次要終點(diǎn)上沒有顯著的臨床結(jié)果。在另一項(xiàng)研究中，使用哌醋甲酯治療3 個月后，ESS 有所下降。并且隨后的隨機(jī)交叉試驗(yàn)未能證明哌醋甲酯治療12周后ESS 有顯著變化［9］。雖然莫達(dá)非尼和哌甲酯的不良反應(yīng)相對較少，但由于擔(dān)心高血壓、心動過速和潛在的心血管風(fēng)險，限制了它們在老年人中的使用［10］。Pitolisant 是一種H3R逆激動劑，可促進(jìn)腦組織中組胺釋放，其已在PD 伴發(fā)作性嗜睡的病例中取得了一些成功［11］。但是其在黑質(zhì)水平加速神經(jīng)退行性變的存在風(fēng)險，在廣泛使用之前，應(yīng)該在臨床試驗(yàn)中仔細(xì)評估其安全性。氧酸鈉用于改善PD 患者的睡眠連續(xù)性，其與客觀和主觀EDS 的改善有關(guān)，具有較好的耐受性［12］。但是氧酸鈉的研究規(guī)模小，持續(xù)時間短，在這一人群中的安全性還沒有得到很好評估。以往經(jīng)驗(yàn)表明，氧酸鈉目前僅用于治療發(fā)作性嗜睡癥的EDS，有可能被濫用或誤用，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重和潛在的致命并發(fā)癥，如呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。在非藥物治療方面，比如定時光療法，可以通過對晝夜節(jié)律產(chǎn)生潛在的影響來提高白天的警覺性。最新研究發(fā)現(xiàn)外科植入的神經(jīng)刺激器進(jìn)行深部腦刺激（DBS），可以減少晚期PD 的運(yùn)動癥狀，也被發(fā)現(xiàn)可以改善EDS，這可能是由于減少對多巴胺能藥物的需求和改善睡眠結(jié)構(gòu)所致。

3 失眠

失眠多種因素引起的常見睡眠障礙。失眠是PD 中最常見的睡眠相關(guān)障礙，影響80%～85%的患者。研究發(fā)現(xiàn)，失眠與運(yùn)動癥狀、抑郁和多巴胺有關(guān)，也與一般人群中的女性性別有關(guān)［13］。其他的睡眠障礙，尤其是阻礙睡眠開始的RLS，也會導(dǎo)致失眠。研究發(fā)現(xiàn)，盡管失眠癥患者的比例穩(wěn)定，但隨著PD 持續(xù)時間的延長，失眠癥的類型發(fā)生了變化，在疾病早期，睡眠開始障礙更為常見，并在5 年的隨訪中有所減少，而睡眠維持困難比例，如早醒或支離破碎的睡眠，則隨著時間的推移而增加。PD 失眠的治療是十分困難的。研究表明許多分子，如eszopiclone，褪黑素和左旋多巴，對治療失眠有顯著的療效。隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，褪黑激素和eszopiclone 均改善了主觀睡眠質(zhì)量［14］。另一方面，盡管沒有臨床試驗(yàn)，曲唑酮經(jīng)常被用來治療PD 患者的失眠。但是曲唑酮可能與藥物誘發(fā)的帕金森癥、嗜睡和諸如直立性等副作用有關(guān)，因此在使用曲唑酮中應(yīng)注意自主神經(jīng)功能異常和姿勢不穩(wěn)定。

4 快速眼動睡眠行為障礙（RBD）

RBD 是一種睡眠異常，他們在快動眼睡眠（REM）睡眠期間表現(xiàn)出異常的肌肉活動［15］。REM 睡眠通常以最小的骨骼肌活動為特征，即肌肉張力減退，表現(xiàn)為頦下肌電通道的低振幅水平。RBD 的特征是快速眼動睡眠，無肌張力，即快速眼動睡眠期間肌肉活動異常增加，肌電圖通道上出現(xiàn)相位性和/或強(qiáng)直性肌肉活動。RBD 可以是原發(fā)性的，也可以是特發(fā)性的，也可以是繼發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病或藥物誘發(fā)的。研究表明，RBD 可先于PD 的明顯表現(xiàn)，并可與PD 的其他輕微前期癥狀，如嗅覺缺失、便秘和自主神經(jīng)功能異常一起出現(xiàn)。約25%的PD 患者患有RBD，其患病率隨著PD 病程的延長而增加。在RBD 中，快速眼動睡眠期間的活動范圍從過度的相位肌肉抽搐到簡單和復(fù)雜的行為，這些行為可能導(dǎo)致劇烈和暴力的運(yùn)動。這些動作通常與生動的夢有關(guān)，可能導(dǎo)致患者或床伴受傷［16］。

所以，RBD 對病人和護(hù)理人員來說是一件非常痛苦的事情，并可能導(dǎo)致后續(xù)的傷害。因此，確保安全的睡眠環(huán)境在RBD 管理中至關(guān)重要。事實(shí)上，無論是在“特發(fā)性RBD”還是在帕金森病PD 中，當(dāng)進(jìn)行治療時，RBD 癥狀似乎都有所改善。氯硝西泮能有效治療RBD，但由于擔(dān)心該藥物對認(rèn)知的影響，氯硝西泮已逐漸棄用。現(xiàn)今研究表明，高劑量的褪黑激素對RBD 也很有用，由于安全性更好，現(xiàn)在是優(yōu)選治療方法。研究顯示，褪黑激素和氯硝西泮均有效減了RBD 癥狀，褪黑激素治療患者中不良反應(yīng)顯著減少。

5 不寧腿綜合征（RLS）和睡眠中周期性的肢體運(yùn)動（PLMS）

RLS 是一種以腿部不適為特征的疾病，通常發(fā)生在晚上休息期間，并伴有活動的沖動。RLS 的診斷是基于病史，特別是對4 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)積極反應(yīng)：感覺異常導(dǎo)致的移動腿沖動、運(yùn)動不安、運(yùn)動時獲得暫時緩解和夜間惡化。研究表明，高達(dá)56%的PD 患者患有RLS，這個結(jié)果比在一般人口（10%）中更高。然而，圍繞PD 和RLS 之間的病因?qū)W聯(lián)系存在爭議。其共同的病理生理學(xué)證據(jù)表明兩者對多巴胺能治療的都有積極反應(yīng)，并且表明PD 和RLS 的多巴胺回路存在潛在的功能障礙，黑紋狀體系統(tǒng)功能障礙參與PD 和RLS，也有研究表明RLS 與特定的PD 基因突變有關(guān)。然而，在一些RLS 患者中，RLS 與缺鐵狀態(tài)密切相關(guān)，而PD 則與鐵水平升高相關(guān)。而PLMS 是一種與RLS 密切相關(guān)的睡眠障礙，其特征是在睡眠期間發(fā)生的下肢刻板、重復(fù)運(yùn)動，并導(dǎo)致覺醒和隨后的睡眠中斷。但是PLMS 與睡眠質(zhì)量之間的關(guān)系存在爭議。研究表明，高達(dá)30%的PD 患者在夜間出現(xiàn)過多的腿踢［17］。一些研究報告稱，與年齡匹配的健康對照組相比，PD 患者夜間踢腿更常見。然而，其他研究并沒有發(fā)現(xiàn)PD 人群中腿踢患病率的顯著差異。

6 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的特征是呼吸異常，包括睡眠時呼吸完全停止（呼吸暫停）和/或部分減少（呼吸暫停）。據(jù)估計，PD 患者中阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率為20%～60%。阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩乃咚槠鞍殡S的低氧血癥導(dǎo)致許多不良后果，包括心律失常、夜間高血壓、夜間精神混亂和神經(jīng)心理障礙［18］。OSA 的癥狀包括睡眠紊亂、白天過度嗜睡、認(rèn)知能力下降和抑郁，這些癥狀也被認(rèn)為是PD 的NMS。據(jù)報道，PD 的嚴(yán)重程度與OSA 的嚴(yán)重程度相關(guān)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，輕度-中度PD 患者每小時睡眠有12.2 次呼吸事件，而年齡匹配的對照組為5.7 次呼吸事件。有研究表明，OSA 與PD 患者日間過度嗜睡、夜尿癥和認(rèn)知障礙無關(guān)［19］。OSA 相關(guān)性間歇性低氧血癥導(dǎo)致氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，是PD發(fā)病的重要機(jī)制。OSA 對腦血管的影響、交感神經(jīng)激活、內(nèi)皮功能障礙、相關(guān)高血壓、糖代謝受損和促動脈粥樣硬化作用也可能導(dǎo)致神經(jīng)變性。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停不僅通過睡眠碎片，還通過血液動力學(xué)的改變和血腦屏障完整性改變對膠狀淋巴功能造成破壞。雖然還需要進(jìn)一步的研究，這些觀察結(jié)果表明睡眠障礙可能導(dǎo)致PD 神經(jīng)退行性變的進(jìn)展。

7 總結(jié)與展望

睡眠相關(guān)障礙和紊亂在PD 中非常普遍，其對生活質(zhì)量的影響以及運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度正日益被認(rèn)識到。PD 患者的阻塞性睡眠呼吸暫停與更嚴(yán)重的運(yùn)動和認(rèn)知障礙有關(guān)。研究表明睡眠障礙存在于PD 的早期。RBD 似乎是神經(jīng)退行性疾病的前驅(qū)癥狀，而OSA 可能會導(dǎo)致患者睡眠紊亂、白天過度嗜睡、認(rèn)知能力下降和抑郁。對睡眠障礙的及時識別、診斷和治療可以改善PD 患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，并有可能改變PD 疾病進(jìn)展的進(jìn)程。