參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX 方案治療IIB～I(xiàn)V 期胃癌患者的臨床療效

宋亞熙

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000

國際癌癥研究中心(IARC) 2018 年統(tǒng)計(jì)，全世界胃癌死亡78.32 萬例，在惡性腫瘤病死率中居第3 位，新發(fā)103.41 萬例，在惡性腫瘤發(fā)病率中居第5 位，消化道惡性腫瘤中胃癌發(fā)病率居高不下［1-2］。現(xiàn)階段化療仍是治療胃癌的重要策略，其中CapeOx方案即卡培他濱+奧沙利鉑可殺滅癌細(xì)胞，使患者獲益，但會(huì)不同程度影響患者免疫功能，增加感染、腫瘤免疫逃逸等風(fēng)險(xiǎn)，因此改善患者免疫功能至關(guān)重要［3-4］。參芪扶正注射液具有益氣扶正的功效，且體外試驗(yàn)表明，其能通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞提高癌細(xì)胞對鉑類化療的敏感性，逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞鉑類耐藥性，故推測參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX 方案可能有助于增強(qiáng)療效［5-6］。本研究探討參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX 方案治療IIB～I(xiàn)V 期胃癌的臨床應(yīng)用價(jià)值，為臨床提供參考，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016 年5 月至2019 年10 月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治的70 例IIB～I(xiàn)V 期胃癌患者，隨機(jī)雙盲法分為參照組、試驗(yàn)組，各35 例。其中試驗(yàn)組女18 例，男17 例，年齡（45.49±4.06）歲，年齡范圍38～57歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.89±0.98）kg/m2，體質(zhì)量指數(shù)范圍18～25 kg/m2；腫瘤T 分期IIB 期11 例，III 期15 例，IV 期9 例，分化程度低分化5 例，中分化14例，高分化16 例；參照組女16 例，男19 例，年齡（45.98±4.24）歲，年齡范圍39～58 歲；體質(zhì)量指數(shù)（22.95±1.01）kg/m2，體質(zhì)量指數(shù)范圍19～26 kg/m2；腫瘤T 分期IIB 期11 例，III 期17 例，IV 期7 例，分化程度低分化7 例，中分化18 例，高分化10 例。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號：倫理20220364）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；腫瘤T分期為IIB～I(xiàn)V 期；Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分＞70 分［8］；患者及近親屬知曉本研究，并簽署同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：存在相關(guān)藥物過敏史者；合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤者；預(yù)估生存期＜3 個(gè)月者；心腎肝功能嚴(yán)重不全者；合并急性感染者。

1.3 方法

兩組均給予CapeOX 方案治療，卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133361，規(guī)格：0.5 g）口服，1 000 mg/m2，2 次/d，d1～d14；注射用奧沙利鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093899，規(guī)格：50 mg），靜脈滴注，130 mg/m2，d1；21 d 為1 周期，共治療2 個(gè)周期。試驗(yàn)組加用參芪扶正注射液（麗珠集團(tuán)利民制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z19990065，規(guī)格：250 mL）250 mL/次，1 次/d，靜滴，21 d 為一個(gè)周期，共2 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效?；熜Чu估根據(jù)Revised Response Criteria for Lymphoma 標(biāo)準(zhǔn)［9］。進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶或者靶病灶絕對值增加≥5 mm，同時(shí)至少最大徑之和增加20%；穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大徑之和增加＜20%或減少＜20%；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少＜20%且維持時(shí)間不低于30 d；完全緩解（CR）：腫瘤標(biāo)志物正常，無新病灶出現(xiàn)，所有靶病灶完全消失，維持時(shí)間＞30 d。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/35×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物。比較兩組治療前后癌胚抗原（CEA），糖類抗原724（CA724），糖類抗原199（CA199）水平，采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測。（3）T 細(xì)胞亞群。比較兩組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，采用流式細(xì)胞儀檢測。（4）環(huán)狀RNA CD2AP（circCD2AP）、微小RNA-4286（miR-4286）。比較兩組治療前后circCD2AP、miR-4286 水平，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 法檢測。（5）兩組毒副反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

試驗(yàn)組疾病控制率（60.00%）與參照組（54.29%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較［例（%）］

2.2 腫瘤標(biāo)志物

兩組治療后CA724、CA199、CEA 均低于治療前，且試驗(yàn)組低于參照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。CA724為糖類抗原724；CA199為糖類抗原199；CEA為癌胚抗原。

2.3 免疫功能

試驗(yàn)組治療后CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平高于治療前，參照組治療后CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平低于治療前（P＜0.05）；與參照組比較，試驗(yàn)組治療后CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平較高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能比較（）

表3 兩組免疫功能比較（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

2.4 circCD2AP、miR-4286

兩組治療后circCD2AP、miR-4286 均低于治療前，且試驗(yàn)組低于參照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組circCD2AP、miR-4286比較（）

表4 兩組circCD2AP、miR-4286比較（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

2.5 毒副反應(yīng)

兩組毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級，無Ⅲ、Ⅳ級。參照組發(fā)生惡心嘔吐15 例，骨髓抑制9 例，腹瀉3 例；試驗(yàn)組發(fā)生惡心嘔吐12 例，骨髓抑制2 例，腹瀉1例。試驗(yàn)組惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率（34.29%、2.86%）與參照組（42.86%、8.57%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（χ2=0.54、0.27，P=0.461、0.607）；試 驗(yàn) 組骨髓抑制發(fā)生率為5.71%，低于參照組的25.71%（χ2=5.29，P=0.022）。

3 討論

胃癌起病隱匿性強(qiáng)，多數(shù)胃癌患者錯(cuò)失手術(shù)根治時(shí)機(jī)，就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期［10］。晚期胃癌主要治療手段是化療，CapeOX 方案中卡培他濱發(fā)揮抗腫瘤作用是在腫瘤組織轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶時(shí)胞苷脫氨酶代謝成5'-脫氧-5'氟尿苷，同時(shí)經(jīng)腸黏膜可迅速被吸收，屬于氟尿嘧啶類口服藥物［11］。臨床研究證實(shí)，CapeOX 方案影響治療依從性，毒副反應(yīng)顯著是此化療方案共性問題，優(yōu)點(diǎn)是療效在晚期胃癌治療中還算穩(wěn)定［12-13］。因此目前中晚期胃癌的治療仍是臨床棘手問題。根據(jù)既往資料，CapeOX 方案化療治療胃癌的總有效率為32.50%，仍存在較大提升空間，故考慮聯(lián)合療法，以實(shí)現(xiàn)增效減毒效果［14-15］。

中醫(yī)學(xué)中，胃癌屬于“胃脘痛”“胃積”等范疇，病機(jī)多因飲食失節(jié)，脾胃受損，運(yùn)化失司，氣結(jié)痰凝，氣、痰、瘀、毒互結(jié)，于正氣虛弱時(shí)形成腫瘤，日久損耗，又加重氣虛癥狀，故宜治以益氣扶正［16-17］。胃癌晚期患者機(jī)體多呈失養(yǎng)之象，氣血虧虛、脾胃虛弱。中醫(yī)理論認(rèn)為，胃癌發(fā)病是多種病因如瘀血阻絡(luò)、正氣虧虛、情志不暢、毒聚胃腑等綜合作用的結(jié)果。故治療之首選祛邪為佐，以扶正為主的方針。參芪扶正注射液具有扶正固本、益氣補(bǔ)虛的功效，屬于中成藥制劑，藥物組成有黨參、黃芪等。參芪扶正注射液經(jīng)現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其中黨參可增強(qiáng)患者的免疫抵抗力，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，其中所含人參皂苷能夠提高抗腫瘤活性；黃芪成分黃芪多糖可以調(diào)節(jié)免疫功能，提高NK 細(xì)胞的毒活性，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮的吞噬作用［18］。

本研究顯示，試驗(yàn)組疾病控制率與參照組相似，但治療后CA724、CA199、CEA 低于參照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于參照組，提示參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX 方案化療治療IIB～I(xiàn)V 期胃癌，能在一定程度上增強(qiáng)癌細(xì)胞殺滅效應(yīng)，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能。試驗(yàn)組各腫瘤標(biāo)志物水平較低，考慮與聯(lián)合參芪扶正注射液時(shí)，獲得完全緩解、部分緩解患者數(shù)量相對較多有關(guān)。參芪扶正注射液重用黨參、黃芪，可益氣補(bǔ)虛，扶正固本，從而實(shí)現(xiàn)祛邪效果。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，參芪扶正注射液能活化T 細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，提高機(jī)體對腫瘤監(jiān)視效應(yīng)，并能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞殺傷力，同時(shí)還可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝和微循環(huán)，增加化療敏感性［19］。另有資料［20］顯示，參芪扶正注射液可提高骨髓造血干細(xì)胞的增殖分裂能力，本研究顯示試驗(yàn)組骨髓抑制發(fā)生率低于參照組，可能與這一機(jī)制有關(guān)。circCD2AP、miR-4286 在胃癌患者中表達(dá)顯著升高，其中circCD2AP 與腫瘤浸潤深度、臨床分期等病理特征相關(guān)，miR-4286 與腫瘤細(xì)胞分化程度有關(guān)［21］。本研究顯示，參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX 方案化療，能降低circCD2AP、miR-4286，有利于患者病情的控制與改善，但其詳細(xì)分子機(jī)制尚不明確，有待后續(xù)的進(jìn)一步探討。

綜上所述，參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX 方案化療治療IIB～I(xiàn)V 期胃癌，能在一定程度上增強(qiáng)癌細(xì)胞殺滅效應(yīng)，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，減少骨髓抑制毒副反應(yīng)的發(fā)生。