對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒對(duì)隱源性缺血性卒中和先兆性偏頭痛患者與右向左分流不同分流量相關(guān)性的研究

郭 蓉， 殷麗麗， 張思藝， 李向南

隱源性缺血性卒中(cryptogenic ischemic stroke,CIS)和有先兆偏頭痛(migraine with aura,MA)患者存在右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的比例明顯高于正常人群。RLS的異常通道可以使肺循環(huán)的物質(zhì)不經(jīng)過肺進(jìn)入體循環(huán)，下肢靜脈血栓和房間隔動(dòng)脈瘤形成的固體或氣體血栓通過RLS異常通道引起大腦中動(dòng)脈閉塞或皮質(zhì)梗死，即反常性栓塞(paradoxical embolism,PE)，多見于中青年缺血性卒中和CIS患者[1]，一項(xiàng)研究入組347例18～49歲青年CIS患者，發(fā)現(xiàn)MA與CIS明顯相關(guān)，MA患者的PFO發(fā)生率明顯增加，是獨(dú)立的血管危險(xiǎn)因素[2]。研究發(fā)現(xiàn)，有偏頭痛的CIS患者中PFO的比率達(dá)到79%，PE可能是CIS和MA共同的發(fā)病機(jī)制[3]。然而，大部分的研究主要是針對(duì)卵圓孔(patent foramen ovale,PFO)未閉，對(duì)房間隔動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、以及心外的肺動(dòng)靜脈瘺等的研究不多，對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒(contrast enhanced transcranial doppler,cTCD)技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的心臟內(nèi)、外的RLS。Mojadidi MK等對(duì)27項(xiàng)診斷心內(nèi)RLS的研究進(jìn)行了Meta分析認(rèn)為，cTCD診斷RLS可以達(dá)到97%的敏感性、93%的特異性和95%的準(zhǔn)確率[4]。cTCD對(duì)顱內(nèi)的微栓子信號(hào)(MES)的高敏感性，可以彌補(bǔ)右心聲學(xué)造影經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(Contrast transesophageal cardiac ultrasound,cTEE)單一心動(dòng)圖平面的缺陷。同時(shí)，cTCD具有無創(chuàng)性、更加有效的進(jìn)行Valsalva動(dòng)作(VA)、根據(jù)監(jiān)測(cè)到的MES數(shù)量進(jìn)行分流量的分級(jí)等優(yōu)勢(shì)[5]，對(duì)具有潛在RLS相關(guān)性PE、減壓病風(fēng)險(xiǎn)的職業(yè)中(如潛水)進(jìn)行常規(guī)cTCD檢查，可以提高RLS的檢出率[6]。2019年世界神經(jīng)學(xué)聯(lián)合會(huì)神經(jīng)超聲學(xué)組拉丁美洲成員組發(fā)表共識(shí)，cTCD與TEE在評(píng)估RLS中是互補(bǔ)的診斷技術(shù)[7]。

本研究使用cTCD對(duì)CIS和MA患者進(jìn)行RLS診斷，并根據(jù)MES數(shù)量進(jìn)行分流量的分級(jí)，對(duì)CIS、MA患者的RLS的特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比研究，分析CIS、MA與RLS的相關(guān)性、與分流量大小的相關(guān)性，進(jìn)一步探討在臨床診治中的作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究獲得遼寧省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，所有入組對(duì)象均簽署了知情同意書。連續(xù)入組2018年1月-2019年12月遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的18～55歲CIS患者52例、MA患者45例，同期院內(nèi)健康志愿者33例做為正常對(duì)照組(normal control,NC組)。患者診斷符合2014年中國(guó)缺血性卒中指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，由至少2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師診斷缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)，影像學(xué)檢查包括頭部CT 和/或MR，進(jìn)行TOAST分型入組CIS患者，并進(jìn)行PE風(fēng)險(xiǎn)量表評(píng)分(RoPE)[9]，記錄患者一般情況，包括性別、年齡、卒中家族史、吸煙史、服藥史、高血壓、糖尿病及高脂血癥病史。同期入組根據(jù)國(guó)際頭痛分型第三版[10]診斷以視覺先兆為主的MA患者，由2名經(jīng)過頭痛問卷培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行一般情況調(diào)查，包括性別、年齡、吸煙史、服藥史、高血壓、糖尿病及高脂血癥病史，偏頭痛問卷包括偏頭痛家族史、發(fā)病年齡、持續(xù)時(shí)間、頭痛頻率、頭痛程度、伴隨癥狀等。所有入組者均排除了由于認(rèn)知障礙、言語障礙或意識(shí)障礙等不能進(jìn)行問卷調(diào)查;排除嚴(yán)重的心肺疾病、腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病等;排除不能配合進(jìn)行cTCD的VA動(dòng)作及顳窗透聲不良不能進(jìn)行TCD檢查等。CIS組需排除合并偏頭痛;MA組需排除顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞性腦梗死。最后入組48例CIS患者(38.4±8.6)歲,42例MA患者(37.4±13.2)歲,NC組33例(36.6±6.4)歲。

1.2 cTCD(EMS-9PB，德力凱)檢查方法 由1名經(jīng)過培訓(xùn)的TCD醫(yī)師按照《中國(guó)神經(jīng)超聲的操作規(guī)范(二)》[11]進(jìn)行操作并診斷，使用栓子監(jiān)測(cè)軟件，設(shè)置單通道雙深度(50～62 mm)，取樣容積10 mm，受試者平臥位，操作者手持1.6 MHz探頭放置在受試者左側(cè)顳窗監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈，由1名經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士在右側(cè)肘靜脈建立靜脈通路，經(jīng)18G三通管快速推注由9 ml生理鹽水、1 ml潔凈空氣、回吸1滴受試者自體血組成的造影劑，此操作在靜息狀態(tài)時(shí)一次、VA動(dòng)作時(shí)兩次，每次操作之間至少間隔2 min，記錄其中一次監(jiān)測(cè)到最大量的MES數(shù)量。VA使用壓力計(jì)法，受試者吹壓力計(jì)指針增加至少40 mmHg并持續(xù)至少10 s，TCD頻譜收縮期血流速度峰值下降至少20%。

1.3 RLS的診斷和分級(jí) MES的判斷是通過機(jī)器自動(dòng)監(jiān)測(cè)計(jì)數(shù)，由至少2名醫(yī)師分別進(jìn)行錄像回放進(jìn)行確定，MES的診斷標(biāo)準(zhǔn)是單方向出現(xiàn)于頻譜內(nèi)任何心動(dòng)周期、時(shí)程<300 ms、強(qiáng)度≥背景強(qiáng)度3 dB、雙深度時(shí)間差、樂鳴音[11]。根據(jù)單側(cè)MCA監(jiān)測(cè)到的MES的數(shù)量進(jìn)行0～4級(jí)分級(jí)[12]:0級(jí)(無MBs);1級(jí)(1～10 MBs);2級(jí)(11～25 MBs);3級(jí)(>25 MBs，沒有雨簾);4級(jí)(雨簾狀)(見圖1)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)和Fisher檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CIS組、MA組和NC組 3組之間的RLS陽性率比較 3組的平均年齡比較無明顯差異[MA (37.4±13.2)，CS (38.4±8.6)，NC (36.6±6.4)，P=0.723];MA組和NC組女性比例是64.3%(27/42)和69.7%(23/33)，明顯高于CIS組35.4%(17/48)(P=0.003)(見表1)。RLS陽性率比較，MA組(57.1%，24/42)和CIS組(60.4%，29/48)的RLS陽性率均比NC組(30.3%，10/33)明顯增高(P=0.02，P=0.008);MA(57.1%，24/42)組和CIS組(60.4%，29/48)的RLS陽性率比較無明顯差異(P=0.753)。

表1 先兆性偏頭痛組(MA組)、隱源性卒中組(CS組)與正常對(duì)照組(NC組)一般情況比較

2.2 3組的RLS不同分流量之間的比較 RLS的分流量分組為小量和中量分流組(1級(jí)和2級(jí))和大量分流組(3級(jí)和4級(jí));MA組(40.5%，17/42)和CIS組(31.3%，15/48)的小量和中量分流率與NC組(27.3%，7/33)小量和中量分流率比較，均沒有明顯差異(P=0.076，P=0.318)。CIS組的大量分流率(29.2%，14/48)明顯高于NC組的大量分流率(9.1%，3/33)(P=0.029);MA組的大量分流率(16.7%，7/42)與NC組的大量分流率(9.1%，3/33)比較沒有明顯差異(P=0.497);MA組大量分流率(16.7%，7/42)和CIS組大量分流率(29.2%，14/48)進(jìn)行比較，沒有明顯差異(P=0.162)(見表2～表4)。

表2 先兆性偏頭痛組(MA組)和正常對(duì)照組(NC組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

表3 隱源性卒中組(CS組)和正常對(duì)照組(NC組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

表4 先兆性偏頭痛組(MA組)和隱源性卒中組(CS組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

A：1級(jí)(1～10 MBs)

B：2級(jí)(11～25 MBs)

C：3級(jí)(>25 MBs，沒有雨簾)

D：4級(jí)(雨簾狀)

3 討 論

正常人群存在RLS的比率是25%～30%，其中極少數(shù)是大量分流[12]。近年來，使用cTCD診斷MA患者RLS陽性率是50%～65%，大量分流比率達(dá)到16%～32%[13～15]，CIS患者的RLS陽性率和大量分流的比率也明顯高于NC組[16,17]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心研究顯示MA組RLS陽性率和大量分流率均顯著高于正常組(63.8% vs 29.4%，P<0.001；32.1% vs 6.4%，P<0.001)[13]。Akio Iwasaki等人研究了112例偏頭痛患者(MA組62例，MWOA組50例)，MA組的RLS陽性率明顯高于MWOA組(62.9% vs 44.0%,P=0.046)，但是RLS不同的分流量之間沒有差異[14]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究153例CIS患者中的心內(nèi)RLS比率是39%，大量分流的比率(18%)比正常對(duì)照組(5%)明顯增高(P<0.001)[16]，Lee等人回顧分析508例進(jìn)行了cTCD檢查的急性缺血性卒中患者，TOAST分型后CIS患者中3級(jí)以上的RLS是大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的2.95倍;4級(jí)RLS是大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的8倍，RLS與CIS具有顯著的和獨(dú)立的相關(guān)性[17]。Gretchen E等人回顧分析了MA和卒中相關(guān)性的文獻(xiàn)，女性、尤其在絕經(jīng)期前的女性，MA的發(fā)病率是男性的2倍，與卒中明顯相關(guān)，發(fā)病機(jī)制包括心房RLS和MA相關(guān)性卒中，其次是有微栓子性缺血先兆[18]。

本研究使用cTCD進(jìn)行RLS的診斷，對(duì)比了MA、CIS的RLS陽性率及RLS不同分流量之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，MA組和CIS組的RLS總陽性率均明顯高于NC組(P<0.05)，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致。根據(jù)cTCD結(jié)果進(jìn)行分流量的分級(jí)后比較，MA組和CIS組的RLS小量和中量分流的總陽性率與NC組比較均沒有明顯差異，MA組的RLS大量分流比率與NC組比較雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是比率增高，CIS組的RLS大量分流比率明顯高于NC組(P<0.05)，CIS組的大量分流比率與MA組統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異不明顯，但是CIS組的大量分流比率高于MA組。結(jié)果顯示，MA和CIS患者中的RLS總陽性率明顯高于正常人群，CIS組中RLS大量分流比率高于MA組，與NC組比較由統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

研究發(fā)現(xiàn)，MA、CIS與RLS都存在明顯的相關(guān)性，RLS可能是MA和CIS獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。RLS大量分流比率在CIS患者中明顯增高，MA患者中RLS大量分流率較正常組增高，但是沒有明顯差異，因此，RLS大量分流可能是CIS的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。MA和CIS由于RLS這個(gè)共同的解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是否存在相關(guān)性還需要進(jìn)一步的研究。

本研究的局限性是樣本量較少、存在性別差異，可能存在一定的偏倚性。進(jìn)一步的研究將增加樣本量，并對(duì)之前的MA和CIS患者進(jìn)行隨訪，對(duì)偏頭痛合并卒中的患者進(jìn)行RLS的相關(guān)性研究，希望為臨床診斷和治療提供更多的依據(jù)。