讓十四名盲人復(fù)明 瑞典名校用豬皮膠原蛋白構(gòu)建人工角膜植入物

角膜位于眼球最前端，遭受外傷時(shí)，最易遭受損傷甚至破裂。一旦角膜受損，往往會(huì)影響視力，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致失明。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球大約有1270萬(wàn)人因角膜受損或患病而失明。對(duì)于這些患者而言，恢復(fù)視力的首選方法是接受來(lái)自人類捐贈(zèng)者的移植角膜。然而，角膜供體相對(duì)缺乏，以國(guó)內(nèi)為例，90%因角膜受損失明患者仍在黑暗中等待供體。

設(shè)計(jì)類似于人類角膜的人工合成角膜是一種極具前景的替代方案。早在1992年，美國(guó)馬薩諸州眼耳研究所設(shè)計(jì)的波士頓人工角膜就已獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。事實(shí)上，全球研究人員的腳步從未停止過(guò)。

近日，來(lái)自瑞典林雪平大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種人工角膜植入物以及一種微創(chuàng)植入手術(shù)方法。這種角膜植入物由豬皮膚中的膠原蛋白制成，類似于人類角膜。

根據(jù)官方的介紹，在一項(xiàng)試點(diǎn)研究中，這種人工合成的角膜讓20名角膜病變患者（決大部分患者失明）恢復(fù)了視力，其中三名失明患者現(xiàn)在的視力恢復(fù)為20/20（視力表中的1.0或者5.0，為正常視力）。這項(xiàng)研究已發(fā)表。

這項(xiàng)研究由林雪平大學(xué)和生物工程角膜公司LinkoCare Life Sciences Ab共同領(lǐng)導(dǎo)。米哈德?拉菲特（Mehrdad Rafat）是第一兼通訊作者，尼爾·拉加利（Neil Lagali）是通訊作者。

“結(jié)果表明，我們開(kāi)發(fā)的這種生物材料符合作為人體植入物的所有標(biāo)準(zhǔn)，這種材料可大量生產(chǎn)并儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)兩年。我們相信這種材料可以惠及更多視力受損人群?！北疚耐ㄓ嵶髡摺⒘盅┢酱髮W(xué)生物醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)系教授拉加利說(shuō)。

拉加利課題組的研究方向是在分子、基因和組織水平上研究導(dǎo)致角膜致盲的病理機(jī)制，以此開(kāi)發(fā)新的再生治療和手術(shù)治療方案。

左為米哈德?拉菲特，右為尼爾?拉加利

拉菲特曾在加拿大渥太華大學(xué)獲得化學(xué)和生物工程博士學(xué)位，研究方向是生物材料和組織工程。他在渥太華大學(xué)和林雪平大學(xué)共同開(kāi)發(fā)了第一個(gè)應(yīng)用于臨床研究的生物工程角膜。同時(shí)，他是林雪平大學(xué)兼職高級(jí)講師，LinkoCare Life Sciences Ab的創(chuàng)始人之一。

研究人員在官方通稿中指出，這些積極的試驗(yàn)結(jié)果為角膜盲癥患者和視力低下的患者帶來(lái)了希望，也意味著生物工程植入物有望成為供體角膜移植的替代方案。

利用豬皮膠原蛋白開(kāi)發(fā)人工角膜植入物，可穩(wěn)定存儲(chǔ)2年

角膜是人體中唯一的透明組織，沒(méi)有血管和淋巴管，處于相對(duì)“免疫赦免狀態(tài)”。因此，人工合成角膜也被視為是一種極具前景的供體角膜替代方案。

近年來(lái)，已有大量研究工作集中在基于生物工程方式開(kāi)發(fā)人工角膜。值得一提的是，長(zhǎng)久以來(lái)，本文兩位通訊作者的工作核心是探究生物工程角膜植入物的安全性和有效性。

角膜的主要成分是膠原蛋白。為了制造出更接近人角膜的人工角膜，研究團(tuán)隊(duì)使用了I型醫(yī)用級(jí)豬真皮膠原蛋白分子，然后高度純化這些分子并在嚴(yán)格條件下生產(chǎn)，確保沒(méi)有動(dòng)物組織或者其他生物成分殘留。由于純膠原蛋白是一種容易降解的軟材料，隨后研究團(tuán)隊(duì)還將松散的膠原蛋白分子通過(guò)雙化學(xué)和光化學(xué)雙重交聯(lián)固定，構(gòu)建了一種透明的可植入水凝膠支架，提升了強(qiáng)度和抗降解性。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的人工角膜

在論文中，研究團(tuán)隊(duì)將這種水凝膠支架稱之為生物工程雙交聯(lián)結(jié)構(gòu)（Bioengineered Porcine Construct, Double Crosslinked，BPCDX）。它是一種 III 類醫(yī)療設(shè)備，植入眼睛后，旨在模擬天然角膜的特性和功能。研究中用的原材料是一種來(lái)自食品級(jí)的純化副產(chǎn)品，已被FDA批準(zhǔn)用于青光眼手術(shù)醫(yī)療設(shè)備和傷口敷料。

研究人員在通稿中指出，他們制造出了一個(gè)靈活、有彈性的圓頂樣水凝膠支架，有點(diǎn)像“隱形眼鏡”。

研究人員指出，人工角膜植入物還未達(dá)到天然人角膜的抗拉強(qiáng)度，不過(guò)生物工程雙交聯(lián)結(jié)構(gòu)在體內(nèi)仍表現(xiàn)出抗降解性，能夠在人體植入后至少2年保持其完整性并維持角膜厚度。

由于膠原蛋白是一種缺乏單個(gè)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)化蛋白質(zhì)，理論上講，接受角膜移植患者的免疫系統(tǒng)不會(huì)排斥豬皮膠原蛋白制成的角膜。

研究結(jié)果表明，人工角膜植入物至少可以穩(wěn)定儲(chǔ)存2年，更有助于在全球范圍內(nèi)的供給。而人眼角膜通常必須要在兩周內(nèi)完成移植。

20名受試者改善視力，2年隨訪未報(bào)告不良反應(yīng)

在論文中，研究團(tuán)隊(duì)指出，他們既開(kāi)發(fā)出了一種新的雙交聯(lián)方法生物工程雙交聯(lián)結(jié)構(gòu)提高植入物的強(qiáng)度和穩(wěn)定性，同時(shí)還強(qiáng)調(diào)使用了一種新的微創(chuàng)手術(shù)植入技術(shù)促進(jìn)角膜增厚、重塑和快速傷口愈合。

拉加利解釋道，我們的方法是開(kāi)一個(gè)小切口，通過(guò)這個(gè)小切口將人工角膜植入物插入到現(xiàn)有的角膜，無(wú)需切除患者的眼角膜，也無(wú)需縫合。切口可以使用激光技術(shù)高精度完成，也可以使用簡(jiǎn)單的手術(shù)器械手動(dòng)完成。而供體眼角膜移植手術(shù)通常需要切除患者的眼角膜，使用手術(shù)縫合線縫合，具有侵入性，且需要在較大的醫(yī)院完成。

研究團(tuán)隊(duì)指出，該方法首先在豬上進(jìn)行了測(cè)試，試驗(yàn)結(jié)果證明，這種方式比傳統(tǒng)的角膜移植更簡(jiǎn)單且可能更安全。

研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的微創(chuàng)方法

整套方案在動(dòng)物上成功得到試驗(yàn)后，為了獲得人體安全性和可行性數(shù)據(jù)，該團(tuán)隊(duì)在伊朗和印度推進(jìn)了人工角膜植入物的試點(diǎn)臨床試驗(yàn)。

20名由于晚期圓錐角膜導(dǎo)致失明或者接近失明的患者參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中14人術(shù)前失明，6人視力嚴(yán)重受損。手術(shù)未引發(fā)并發(fā)癥，組織愈合也相對(duì)較快。同時(shí)患者接受為期8周的免疫抑制眼藥水治療，以防止植入物發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。接受供體角膜移植的患者，往往需要多年使用免疫抑制藥物。

圓錐角膜是一種常見(jiàn)的角膜疾病，發(fā)生在角膜變薄并逐漸向外凸出為圓錐形時(shí)。圓錐角膜會(huì)導(dǎo)致視力模糊，并可能引發(fā)對(duì)光和眩光敏感，繼而引起不規(guī)則散光等。

這項(xiàng)臨床研究的主要目的在于驗(yàn)證植入物的安全性和可行性。在研究中，他們發(fā)現(xiàn)角膜的厚度和曲率恢復(fù)到正常，受試者的視力與接受供體角膜移植的患者得到了同樣的改善效果。

在兩個(gè)試點(diǎn)臨床病例中，24個(gè)月內(nèi)，BPCDX植入術(shù)治療晚期圓錐角膜患者臨床安全性和有效性措施

研究顯示，2年隨訪期，20名患者視力得到改善，其中3名失明的印度受試者術(shù)后視力達(dá)到了1.0，恢復(fù)到正常視力水平。值得一提的是，在2年的臨床隨訪期間，沒(méi)有一名受試者報(bào)告術(shù)中或者術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

此外，此項(xiàng)臨床研究還報(bào)告了，人工角膜植入物改變了受試者的角膜形狀，可以幫助接受角膜植入的患者佩戴隱形眼鏡，進(jìn)一步提高視力。在兩個(gè)臨床試驗(yàn)點(diǎn)，所有在術(shù)前無(wú)法耐受隱形眼鏡的受試者在術(shù)后24個(gè)月內(nèi)都可以長(zhǎng)時(shí)間耐受并佩戴隱形眼鏡。

更經(jīng)濟(jì)可負(fù)擔(dān)，已成立公司轉(zhuǎn)化落地

有數(shù)據(jù)顯示，每年角膜盲癥新發(fā)病例超過(guò)100萬(wàn)例，角膜供體的嚴(yán)重短缺為亞洲、非洲和中東的中低收入國(guó)家增加了更多的失明壓力。

拉菲特和拉加利一同指出，我們相信，生物工程植入物完全有可能成為人類供體來(lái)源角膜移植的替代方案。

首先，角膜植入物的生產(chǎn)原材料來(lái)源于豬皮中的膠原蛋白，更易生產(chǎn)且更經(jīng)濟(jì)，拉加利指出，豬皮是食品工業(yè)的副產(chǎn)品，使用這種生物工程植入物的成本應(yīng)該與移植人類供體角膜的成本相當(dāng)甚至是更低，低收入國(guó)家的患者也可以負(fù)擔(dān)得起。

拉菲特也表示，還不確定該方案的最終費(fèi)用，但該植入物可能比供體移植更實(shí)惠，在美國(guó)可能要花費(fèi)數(shù)萬(wàn)美元。

拉菲特也表示，還不確定該方案的最終費(fèi)用，但該植入物可能比供體移植更實(shí)惠，在美國(guó)可能要花費(fèi)數(shù)萬(wàn)美元。

其次，由于角膜植入物可以穩(wěn)定長(zhǎng)期儲(chǔ)存2年，更便于在全球供應(yīng)；此外，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的新型微創(chuàng)手術(shù)無(wú)需切除眼角膜，也無(wú)需縫合，侵入性更小，更易操作。

一定程度上，人工角膜植入具備的這些優(yōu)勢(shì)，可以緩解供體角膜的嚴(yán)重短缺。

值得一提的是，拉菲特于2013年聯(lián)合創(chuàng)辦了初創(chuàng)公司LinkoCare Life Sciences AB推進(jìn)角膜植入物的轉(zhuǎn)化工作。他也是LinkoCARE Life Sciences Ab技術(shù)的專利持有人以及董事會(huì)成員。

評(píng)價(jià)生物工程角膜組織作為人類供體組織替代角膜基質(zhì)治療的關(guān)鍵臨床研究

這是林雪平大學(xué)的衍生公司，專注于從事人工角膜植入的GMP生產(chǎn)和商業(yè)化。該公司已經(jīng)引進(jìn)了拉菲特開(kāi)發(fā)的人工角膜植入物技術(shù)，并計(jì)劃生產(chǎn)上市人工角膜。

不過(guò)，在豬皮膠原蛋白來(lái)源角膜變得更廣泛可用之前，拉菲特指出還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)以獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市認(rèn)可。

該團(tuán)隊(duì)在通稿中披露，計(jì)劃在歐洲和美國(guó)對(duì)至少100名患者進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，他們計(jì)劃啟動(dòng)FDA最終批準(zhǔn)該設(shè)備上市所需的監(jiān)管程序。

在該植入物被初步證明可有效治療圓錐角膜后，研究人員還計(jì)劃探索該技術(shù)是否可以用于治療更多的眼部疾病，包括角膜營(yíng)養(yǎng)不良和感染或創(chuàng)傷造成的疤痕，以及植入物是否可以適應(yīng)不同個(gè)體獲得更大的療效。這些需要進(jìn)一步的研究來(lái)佐證。