肺腺癌患者經(jīng)培美曲塞聯(lián)合順鉑及吉西他濱術(shù)前新輔助化療對其肺功能指標(biāo)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白-19片段抗原水平的影響

趙 旭

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率位居首位的惡性腫瘤，多見于老年患者，且預(yù)后往往較差[1]。腺癌屬于肺癌的重要病理類型之一，其發(fā)病早期具有極強(qiáng)的隱匿性，增加了臨床診斷的難度，且易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，大部分患者一經(jīng)確診便已喪失手術(shù)根治的時(shí)機(jī)[2]。新輔助化療是近年來所開發(fā)的一種腫瘤治療方案，可為晚期腫瘤患者創(chuàng)造手術(shù)治療機(jī)會，且患者術(shù)后的生存率往往高于單純接受放化療患者，已成為國內(nèi)外臨床研究的熱點(diǎn)[3]。尋找一種具有較高治療指數(shù)以及安全性的化療方案對患者進(jìn)行治療顯得尤為重要，亦是目前臨床廣大醫(yī)務(wù)人員共同關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，臨床上用于肺腺癌術(shù)前新輔助化療的藥物較多，包括吉西他濱、培美曲塞、順鉑以及紫杉醇等，不同的新輔助化療方案臨床效果迥異，對患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響不盡相同[4]。鑒于此，本研究就肺腺癌患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑及吉西他濱術(shù)前新輔助化療對其肺功能指標(biāo)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白-19片段抗原（CYFRA21-1）水平的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月朝陽市第二醫(yī)院收治的80例肺腺癌患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對照組，每組40例。試驗(yàn)組男24例，女16例；年齡30～76歲，平均（50.16±6.55）歲；病理分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期21例。對照組男23例，女17例；年齡31～78歲，平均（50.52±6.49）歲；病理分期：Ⅲa期17例，Ⅲb期23例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理活檢確診為肺腺癌晚期；2）預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上[5]；3）入院前未接受放化療等相關(guān)抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）心、肝、腎等重要臟器發(fā)生嚴(yán)重病變；2）對本研究藥物過敏；3）無法正常交流溝通或合并神經(jīng)系統(tǒng)疾??；4）研究過程中因各種原因退出或失訪。

1.2 治療方法

對照組實(shí)施吉西他濱聯(lián)合順鉑化療，治療方案如下：吉西他濱（美國禮來公司，注冊證號H20110535）1 000 ng/m2+順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023461）60 mg/m2。分1～3次靜脈滴注，以21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。試驗(yàn)組則實(shí)施培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，治療方案如下：培美曲塞（美國禮來公司，注冊證號H20140662）500 mg/m2+順鉑90～100 mg，給藥方式為靜脈滴注，以21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。培美曲塞給藥前1 d予以400 μg葉酸以及1 000 mg多元維生素輔助干預(yù)，1次/d；同時(shí)予以1 000 μg劑量的維生素B12肌內(nèi)注射，每2個(gè)月給藥1次；化療期間連續(xù)使用地塞米松4 mg/次，2次/d。標(biāo)本采集：分別選擇治療前1 d以及治療2個(gè)周期后，采集所有受試者清晨空腹靜脈血4 ml，以8 cm為離心半徑，進(jìn)行10 min的3 000 r/min離心處理。獲取血清保存在-80 ℃冰箱中備用。

1.3 臨床評價(jià)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間＞30 d；部分緩解（PR），病灶縮小50%以上，且持續(xù)時(shí)間＞30 d；穩(wěn)定，腫塊縮小25%～50%；惡化（PD），腫塊縮?。?5%或出現(xiàn)新病灶[6]?？陀^有效率（%）=CR例數(shù)+PR例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（%）=CR例數(shù)+PR例數(shù)+PD例數(shù)/總例數(shù)×100%。2）不良反應(yīng)：主要包括惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血以及肝腎功能異常。3）肺功能指標(biāo)：包括第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及兩者比值（FEV1/FVC），采用Platinum Elite DL型肺功能測定儀進(jìn)行檢測，檢測時(shí)間為治療前1 d以及治療結(jié)束后1 d。4）血清NSE、CYFRA21-1水平：檢測方式為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，操作按照試劑盒（購自深圳晶美生物科技有限公司）說明書完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組客觀有效率及疾病控制率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

試驗(yàn)組血小板減少、白細(xì)胞減少以及貧血發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.3 治療前后兩組肺功能指標(biāo)水平

治療后，兩組FEV1、FVC高于治療前（P＜0.05）；兩組治療前后各項(xiàng)肺功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比較(±s)

表3 兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比較(±s)

FEV1(L) FVC(L) FEV1/FVC組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 1.04±0.31 1.35±0.30 2.04±0.52 2.54±0.57 0.52±0.12 0.55±0.12試驗(yàn)組 40 1.04±0.30 1.37±0.32 2.03±0.51 2.53±0.60 0.52±0.11 0.54±0.13 t值 0.000 0.288 0.087 0.076 0.000 0.357 P值 1.000 0.774 0.931 0.939 1.000 0.722

2.4 兩組血清NSE以及CYFRA21-1水平比較

治療后試驗(yàn)組血清NSE以及CYFRA21-1水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血清NSE以及CYFRA21-1水平比較(±s)

表4 兩組患者血清NSE以及CYFRA21-1水平比較(±s)

NSE(μg/L) CYFRA21-1(g/L)組別 例數(shù)治療前 治療后治療前 治療后對照組 40 36.31±10.41 27.12±5.67 2.50±0.23 1.20±0.11試驗(yàn)組 40 36.22±10.34 20.33±3.15 2.49±0.24 0.57±0.05 t值 0.039 6.621 0.190 32.976 P值 0.969 0.000 0.850 0.000

3 討論

目前，臨床上針對肺腺癌具體病因以及發(fā)病機(jī)制的研究報(bào)道層出不窮，尚無統(tǒng)一定論，主要認(rèn)為環(huán)境因素、肺部慢性疾病以及遺傳因素等與肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[7-9]。吉西他濱是一種新型抑制腫瘤細(xì)胞代謝的化療藥物，可通過降低三磷酸核苷酸以及二磷酸核苷酸的表達(dá)，繼而抑制核苷酸還原酶活性，進(jìn)一步降低DNA的復(fù)制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA凋亡[10-12]。順鉑則是經(jīng)典鉑類金屬化合物之一，屬于細(xì)胞周期抑制劑，具有一定的非特異性抗腫瘤功效，主要是通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞的DNA堿基，繼而影響腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[13-14]。兩藥聯(lián)合的化療方案是目前臨床上廣泛應(yīng)用于肺腺癌術(shù)前新輔助化療中的方案，雖可獲得一定的效果，但并不十分理想。近年來，隨著相關(guān)研究的日益深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)培美曲塞聯(lián)合順鉑可作為中國除鱗癌類型以外的肺癌一線治療藥物，且在療效方面可能優(yōu)于吉西他濱，并具有更低的血液學(xué)毒性。

本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組客觀有效率及疾病控制率明顯高于對照組。這在郭靜等[15]的研究報(bào)道中得以佐證：培美曲塞聯(lián)合順鉑方案用于治療晚期肺腺癌患者的臨床客觀有效率和疾病控制率分別為43.64%、78.18%，明顯高于吉西他濱+順鉑或多西他賽+順鉑或紫杉醇+順鉑方案治療組的26.15%、60.00%。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗代謝藥物，其主要作用機(jī)制在于可對葉酸代謝所需的胸苷酸合成酶具有一定的抑制作用，同時(shí)可不同程度地抑制甘氨核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶以及二氫葉酸還原酶，進(jìn)一步促使DNA合成速度的降低，最終達(dá)到抑制DNA復(fù)制以及腫瘤生長的目的。此外，試驗(yàn)組血小板減少、白細(xì)胞減少以及貧血發(fā)生率低于對照組。這在既往研究報(bào)道中得以佐證[16]，提示培美曲塞聯(lián)合順鉑術(shù)前新輔助化療應(yīng)用于肺腺癌患者的安全性較佳。主要原因是培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞后在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式，繼而長時(shí)間存在于腫瘤細(xì)胞中，對胸苷酸合成酶、甘氨核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶的活性產(chǎn)生抑制作用，但其在正常細(xì)胞中往往水平較低，因此作用時(shí)間較長，不良反應(yīng)較小，安全性較佳。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者經(jīng)培美曲塞聯(lián)合順鉑術(shù)前新輔助化療后的肺功能改善效果更為理想。原因可能是和上述化療方案的抗腫瘤作用較佳以及不良反應(yīng)較少有關(guān)。本研究中，治療后試驗(yàn)組血清NSE以及CYFRA21-1水平低于對照組。其中NSE以及CYFRA21-1水平在肺腺癌患者血清中異常高表達(dá)，且其表達(dá)水平和患者病情以及預(yù)后密切相關(guān)。因此，上述兩項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)水平的降低為培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的有效性增添了強(qiáng)有力的證據(jù)。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑術(shù)前新輔助化療應(yīng)用于肺腺癌患者中的臨床療效較佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可有效改善肺功能以及血清NSE、CYFRA21-1水平。