代謝組學(xué)在腫瘤藥物靶點(diǎn)篩選中的應(yīng)用進(jìn)展

吳玉蘋(píng) 周勇 蒲娟 李會(huì) 章金剛，4 朱艷平

（1. 新鄉(xiāng)學(xué)院生命科學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)院，新鄉(xiāng) 453003 ；2. 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193 ；3. 北京市疾病預(yù)防控制中心食物中毒診斷溯源北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100013 ；4. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所，北京 100850）

代謝（metabolize）是生物體所有生物化學(xué)反應(yīng)的總稱，代謝活動(dòng)是生物體維持生命的物質(zhì)基礎(chǔ)。代謝組學(xué)（metabolomics）是指將某一生物體系（如細(xì)胞）受刺激或擾動(dòng)前后（如疾病、藥物、基因變異或者環(huán)境改變）所有代謝產(chǎn)物圖譜進(jìn)行比對(duì)，篩選出生物體內(nèi)小分子物質(zhì)（molecular weight，M.W.＜1 000）的差異及其動(dòng)態(tài)變化從而研究生物體系的代謝網(wǎng)絡(luò)技術(shù)［1-2］。代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的終端，研究系統(tǒng)生物學(xué)的終端表型呈現(xiàn)，具有比較明顯的優(yōu)勢(shì)，不但容易檢測(cè)、分析和鑒定，而且易通過(guò)結(jié)合生物樣本代謝物和代謝通路分析，系統(tǒng)地揭示機(jī)體生理病理狀態(tài)。

腫瘤（tumor）是一種多因素參與造成機(jī)體各系統(tǒng)功能平衡紊亂的復(fù)雜疾病，腫瘤組織不僅需要葡萄糖持續(xù)不斷的供能，還需要氨基酸合成蛋白質(zhì)。腫瘤代謝重編程是其重要特征之一［3］，腫瘤細(xì)胞中能量調(diào)節(jié)機(jī)制及能量相關(guān)的氨基酸、核苷酸與脂類代謝都發(fā)生了變化，其代謝譜與正常組織細(xì)胞存在明顯差異。運(yùn)用研究“代謝指紋圖譜”的代謝組學(xué)（metabolomics）技術(shù)，可以揭示腫瘤或藥物引起的宿主內(nèi)源性代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)腫瘤感染發(fā)展進(jìn)程中所需的最重要的代謝通路，為腫瘤藥物靶點(diǎn)的篩選提供了可能。本文在簡(jiǎn)要介紹了代謝組學(xué)在篩選腫瘤藥物靶點(diǎn)流程的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)論述了代謝組學(xué)在腫瘤藥物靶點(diǎn)篩選各個(gè)領(lǐng)域中的應(yīng)用。

1 代謝組學(xué)篩選腫瘤藥物靶點(diǎn)的流程

代謝組學(xué)是20世紀(jì)90年代中期在多種物理化學(xué)和分析化學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一門新學(xué)科，主要由數(shù)據(jù)采集平臺(tái)和數(shù)據(jù)分析平臺(tái)構(gòu)成（圖1）。數(shù)據(jù)采集的技術(shù)平臺(tái)包括核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）和質(zhì)譜（mass spectrometry，MS），近年來(lái)超高液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜（ultra-high performance liquid chromatography coupled with a quadrupole time-of-flight mass spectrometry method，UHPLCQTOF/MS）聯(lián)用技術(shù)由于具有高靈敏度、高分辨率、質(zhì)量范圍寬、更精確的分子質(zhì)量信息等特點(diǎn)，現(xiàn)已在代謝組學(xué)研究中得到了廣泛的應(yīng)用［4］。代謝組學(xué)是一種相對(duì)快速、準(zhǔn)確的技術(shù)用于揭示生物系統(tǒng)的新知識(shí)，因此在生命科學(xué)領(lǐng)域正成為一種越來(lái)越受歡迎的工具［5］，在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中代謝組學(xué)亦成為關(guān)鍵學(xué)科［6］。

圖1 代謝組學(xué)在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用Fig.1 Application of metabolomics in the field of oncology

代謝物作為基因和蛋白表達(dá)的下游產(chǎn)物，已證實(shí)在腫瘤或癌癥發(fā)生時(shí)其水平發(fā)生變化［7］。代謝變化被公認(rèn)為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和揭示有效治療干預(yù)的新分子靶點(diǎn)的關(guān)鍵標(biāo)志之一［8］。腫瘤是代謝性疾病的理念越來(lái)越被人們所接受［9］。腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）在腫瘤進(jìn)展中扮演重要角色，很多關(guān)鍵的促腫瘤信號(hào)通路最終是通過(guò)適應(yīng)腫瘤細(xì)胞的代謝而發(fā)揮作用，所以深入研究腫瘤代謝特點(diǎn)［10］、尤其是其能量代謝特點(diǎn)與代謝水平變化特點(diǎn)［11］，不但對(duì)癌癥的早診斷具有重要意義，還可進(jìn)一步揭示相關(guān)調(diào)控機(jī)制，為腫瘤個(gè)體化治療即精準(zhǔn)醫(yī)療策略以及新的靶向藥物研究提供理論依據(jù)和契機(jī)，尤其是為藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程和個(gè)體化醫(yī)學(xué)如何應(yīng)用開(kāi)辟了一個(gè)新的方向［12］。腫瘤中發(fā)生的代謝重編程可以通過(guò)代謝組學(xué)準(zhǔn)確而迅速地檢測(cè)出來(lái)，從而為開(kāi)發(fā)針對(duì)代謝的腫瘤治療提供重要的依據(jù)［13］。近年來(lái)，代謝組學(xué)在腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用廣泛［14-15］，其研究流程如圖1所示，主要應(yīng)用于篩選腫瘤生物標(biāo)志物、腫瘤相關(guān)機(jī)制研究和靶向藥物篩選等3個(gè)領(lǐng)域當(dāng)中［14］。近年來(lái)在諸如肝癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌［16］、口腔癌［17］等癌癥中廣泛應(yīng)用。鑒于腫瘤代謝重編程在腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用，靶向腫瘤細(xì)胞代謝已成為國(guó)際上抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。

2 代謝組學(xué)在能量代謝中篩選腫瘤藥物靶點(diǎn)的應(yīng)用

細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖，代謝重編程是其重要特征之一，腫瘤藥物的研發(fā)焦點(diǎn)正從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)的特異性新一代抗腫瘤藥物的轉(zhuǎn)變。特異性抗腫瘤藥物的篩選是針對(duì)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，重點(diǎn)表現(xiàn)在糖代謝、氨基酸代謝、脂代謝等能量相關(guān)的代謝重編程。能量代謝重新編程是腫瘤的重要特征之一，此過(guò)程涉及到葡萄糖、氨基酸、脂類以及各種酶類，涉及的代謝物量大而廣，而代謝組學(xué)的高通量特性使其成為腫瘤藥物篩選或跟蹤藥物療效的理想選擇［18］（圖2）。

圖2 腫瘤細(xì)胞的代謝Fig.2 Metabolism of tumor cells

2.1 代謝組學(xué)在糖代謝中篩選腫瘤藥物靶點(diǎn)的應(yīng)用

奧托·海因里希·瓦爾堡（Otto Heinrich Warburg）在20世紀(jì)50年代發(fā)表了一項(xiàng)重要假說(shuō)，認(rèn)為癌細(xì)胞依靠厭氧代謝作為能量來(lái)源，即使在生理氧存在下也是如此［19］。即腫瘤細(xì)胞在氧充足的條件下仍偏好于采用糖酵解方式進(jìn)行葡萄糖代謝提供能量，該代謝方式稱為有氧糖酵解，即為“瓦氏效應(yīng)（Warburg effect）”，是腫瘤細(xì)胞特有的代謝方式［20］。一切細(xì)胞包括癌細(xì)胞的代謝都需要三磷酸腺苷（ATP）作為能量傳遞的“分子通貨”。葡萄糖及氨基酸是細(xì)胞重要的能量來(lái)源，癌細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下，兩者生成ATP均離不開(kāi)乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（glutamic transaminase，GPT）、 谷 氨 酰 胺 酶（Glutaminase，GLS）等酶的參與，癌細(xì)胞代謝途徑中的各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)均可能成為新的治療靶點(diǎn)。抑制糖原合成酶1（glycogen synthase1，GYS1）可通過(guò)降低糖酵解通量，從而使得腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，故GYS1有望成為治療腫瘤的新的治療靶點(diǎn)［21］。

腫瘤代謝重編程特別是對(duì)有氧糖酵解的依賴性增加，使得能量代謝中的糖代謝一直是科研工作者的關(guān)注重點(diǎn)。Bhanot等［22］基于非靶向代謝組學(xué)技術(shù)，利用多種酪氨酸激酶抑制劑對(duì)白血病癌細(xì)胞株進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)癌變髓細(xì)胞內(nèi)與糖酵解、三羧酸循環(huán)、糖原合成等能量代謝相關(guān)的內(nèi)源代謝物顯著改變，其中糖原合成前體UDP-D-葡萄糖水平在癌變細(xì)胞株內(nèi)異常升高，進(jìn)一步研究表明，腫瘤細(xì)胞代謝重編程依賴糖原合成途徑，進(jìn)行能量?jī)?chǔ)備，這一研究為尋找白血病藥物靶點(diǎn)提供了科學(xué)依據(jù)。腫瘤能量代謝中的獨(dú)特的“Warburg effect”通過(guò)限制丙酮酸通量進(jìn)入線粒體氧化代謝，使癌細(xì)胞避免線粒體呼吸產(chǎn)生過(guò)多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而提高細(xì)胞死亡抗性和轉(zhuǎn)移的能力，而線粒體氧化代謝是一種重要的轉(zhuǎn)移抑制因子，該研究證明了代謝治療對(duì)預(yù)防/干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在作用［8］，可作為腫瘤藥物的靶標(biāo)。

2.2 代謝組學(xué)在氨基酸代謝中篩選腫瘤藥物靶點(diǎn)的應(yīng)用

腫瘤細(xì)胞氨基酸代謝途徑的改變往往由多種信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子共同驅(qū)動(dòng)，靶向腫瘤細(xì)胞代謝途徑中的關(guān)鍵點(diǎn)如氨基酸、核苷酸等的代謝，可開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物。Gao等［23］利用非靶向代謝組學(xué)技術(shù)，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤樣本進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤組織中的亞牛磺酸含量顯著高于癌旁對(duì)照組織。細(xì)胞內(nèi)亞?；撬岬暮可呖纱龠M(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，由于細(xì)胞內(nèi)亞?；撬岬暮铣梢噪装彼釣榍绑w物質(zhì)，而胱氨酸需通過(guò)胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)才能進(jìn)入細(xì)胞，抑制該轉(zhuǎn)運(yùn)體可以阻斷亞?；撬岬纳锖铣?，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，因此，胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體可能可以作為治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的潛在靶點(diǎn)。Zhu等［24］建立的超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（ultra-high-performanceliquid chromatography-tandem mass spectrometry，UHPLCMS/MS）代謝組學(xué)方法同時(shí)快速定量分析了癌細(xì)胞的20種最具差異的內(nèi)源性核苷和核苷酸，發(fā)現(xiàn)這些差異代謝物可作為癌癥篩選藥物靶點(diǎn)。限制蛋氨酸（methionine restriction，MR）是一種重要的氨基酸，可以通過(guò)控制和重復(fù)改變一種碳代謝來(lái)影響癌癥的預(yù)后。膳食MR可與5-FU協(xié)同作用而抑制大腸癌腫瘤生長(zhǎng)，破壞核苷酸代謝和氧化還原平衡［25］。Gao等［25］利用代謝組學(xué)檢測(cè)了膳食MR在小鼠和人類中誘導(dǎo)的特異性代謝譜，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過(guò)單碳代謝影響氧化還原和核苷酸代謝的通量，從而揭示了MR與抗代謝藥或輻射干預(yù)相互作用的治療機(jī)制。這項(xiàng)研究進(jìn)一步確立了飲食干預(yù)在更廣泛的環(huán)境中如何影響癌癥預(yù)后的原則。

如果一個(gè)代謝產(chǎn)物被鑒定為病因，且其生物合成通路是已知的，那么通常藥物的靶標(biāo)就是與其相關(guān)的某種酶。許多有效和市場(chǎng)較好的藥物均是酶的抑制劑，并且大量代謝酶的抑制劑或抗代謝藥物是已知的，如具有抗癌活性的ML-210物質(zhì)是谷胱甘肽氧化酶4 抑制劑［26］。隨著生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，免疫療法在癌癥治療領(lǐng)域接連取得重大突破，尤其是以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的癌癥免疫療法的出現(xiàn)，可以說(shuō)是徹底改變了癌癥治療格局，然而，如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等一些癌癥的免疫療法難以產(chǎn)生良好的反應(yīng)，因此迫切需要更有效的治療方法。2021年王存玉院士團(tuán)隊(duì)研究了一種能夠在頭頸癌中起關(guān)鍵作用的酶KDM4A特異性的酶抑制劑，可以通過(guò)改善小鼠模型中的免疫療法并減緩腫瘤的生長(zhǎng)，并增強(qiáng)PD-1抑制劑的免疫治療效果，從而提高了頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫療法效果［27］。

2.3 代謝組學(xué)在脂質(zhì)代謝中篩選腫瘤藥物靶點(diǎn)的應(yīng)用

腫瘤代謝重編程是腫瘤主要特征之一，其中脂代謝的解除管制是一個(gè)突出的領(lǐng)域，靶向異常脂質(zhì)代謝是一種新興的靶向腫瘤干細(xì)胞的治療策略。針對(duì)涉及腫瘤干細(xì)胞脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的治療策略，證明了開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)代謝的新的治療方法的潛力［28］。流行病學(xué)研究表明，高脂肪飲食在前列腺癌（prostatic cancer，PCa）進(jìn)展中起重要作用。腫瘤脂質(zhì)是侵襲性PCa的潛在驅(qū)動(dòng)因素，前列腺癌患者的脂質(zhì)代謝在合成、攝取和氧化方面發(fā)生了改變，以支持生長(zhǎng)和對(duì)內(nèi)分泌療法的抵抗。靶向脂質(zhì)代謝使腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療重新敏感提供了新的機(jī)會(huì)［29］。Camarda等［30］利用靶向代謝組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）中間體在癌基因轉(zhuǎn)錄因子myc驅(qū)動(dòng)的三陰性乳腺癌模型中顯著上調(diào)。結(jié)果表明，myc過(guò)表達(dá)的顯示對(duì)FAO的生物能量依賴增加，并確定抑制FAO作為對(duì)這一乳腺癌亞群的潛在治療策略。

脂質(zhì)代謝中代謝酶的抑制劑也是靶向藥物開(kāi)發(fā)的研究方向。前列腺癌進(jìn)展的一個(gè)標(biāo)志是脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）過(guò)表達(dá)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝失調(diào)，F(xiàn)ASN是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）的代謝特征是從頭脂肪生成的上調(diào)，為轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散提供底物和能量。mCRPC通過(guò)多種機(jī)制對(duì)雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑產(chǎn)生耐藥性，Zadra等［31］利用非靶向代謝組學(xué)結(jié)合脂質(zhì)組學(xué)與生物技術(shù)，使用FASN抑制劑（如IPI9119物質(zhì)）通過(guò)代謝重編程拮抗mCRPC的生長(zhǎng)，為mCRPC的耐藥治療提供了機(jī)會(huì)，并提供了一種克服雄激素受體抑制劑耐藥性的思路。

腫瘤細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)多種代謝途徑抑制自噬或凋亡促進(jìn)自身的增殖和生存［32］。這些代謝途徑與促癌激活因子和抑癌因子密切相關(guān)［33-34］，也可作為篩選藥物的重要參考因素。Lu等［35］基于UHPLC-QTOFMS的代謝組學(xué)方法以藥物Natrin對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用為研究對(duì)象，篩選出與Natrin誘導(dǎo)的SMMC-7721細(xì)胞凋亡相關(guān)的13種潛在生物標(biāo)志物，經(jīng)過(guò)代謝通路分析發(fā)現(xiàn)，鞘脂代謝、脂肪酸合成代謝受影響最大，表明Natrin通過(guò)升高線粒體通路中Bax/Bcl-2的比值誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，揭示了Natrin可以作為治療肝癌的靶點(diǎn)藥物。

3 代謝組學(xué)在揭示耐藥性腫瘤的耐藥機(jī)制及篩選藥物靶點(diǎn)中的應(yīng)用

腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物的耐藥性增加了腫瘤治療的難度，通過(guò)研究下游代謝產(chǎn)物的變化不但可以揭示腫瘤耐藥機(jī)制［36］，還可以將代謝治療運(yùn)用到預(yù)防或干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移。近年來(lái)代謝組學(xué)在耐藥性癌癥的藥物篩選中的應(yīng)用也日漸廣泛。Wang等［37］通過(guò)對(duì)人類乳腺癌研究揭示了脂質(zhì)代謝調(diào)控癌癥干細(xì)胞和化療藥物耐藥的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)JAK/STAT3調(diào)控脂質(zhì)代謝能夠促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞（Breast CSCs，BCSCs）增殖以及癌細(xì)胞耐藥，抑制JAK/STAT3能夠阻斷BCSC的自我更新以及抑制許多脂質(zhì)代謝基因如CPT1B的表達(dá)，而CPT1B是負(fù)責(zé)編碼脂肪酸β氧化（FAO）重要酶的基因。乳腺脂肪細(xì)胞來(lái)源的瘦素能夠上調(diào)STAT3誘導(dǎo)的CPT1B的表達(dá)以及FAO在BCSCs中的活性，確定了BCSC通過(guò)STAT3-CPT1B-FAO信號(hào)通路從而耐藥。Sun等［38］利用代謝組學(xué)研究了木蘭花堿對(duì)前列腺癌細(xì)胞22RV1的增殖有明顯抑制作用，并篩選出12個(gè)細(xì)胞代謝生物標(biāo)志物分別可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，木蘭堿可以顯著影響這些代謝生物標(biāo)志物，干擾前列腺癌細(xì)胞22RV1的生長(zhǎng)和增殖。這些生物標(biāo)志物與腫瘤細(xì)胞的能量代謝、氨基酸代謝和脂肪酸代謝等多種代謝途徑密切相關(guān)，其中大部分與營(yíng)養(yǎng)和能量代謝有關(guān)，最終運(yùn)用細(xì)胞代謝組學(xué)確定了木蘭堿對(duì)前列腺癌的調(diào)控途徑和靶點(diǎn)。2018年，Ma等［39］基于超流動(dòng)液相色譜聯(lián)用四極飛行時(shí)間質(zhì)譜（ultra flow liquid chromatography coupled with quadrupole time of flight mass spectrometry，UFLC-QTOF-MS） 代 謝 組學(xué)方法研究了番荔枝內(nèi)酯類化合物（annonaceous acetogenins，ACGs）對(duì)多重耐藥乳腺腺癌細(xì)胞潛在作用，發(fā)現(xiàn)通過(guò)影響精氨酸和脯氨酸、甘油磷脂、牛磺酸和次?；撬?、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、D-谷氨酰胺等ACGs的代謝可調(diào)控乳腺癌的發(fā)展，揭示了ACGs可以作為治療乳腺癌的靶點(diǎn)藥物。

不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，靶向代謝組學(xué)的腫瘤藥物可達(dá)到高選擇性、低毒性的治療效果，對(duì)腫瘤的治療尤其是克服其耐藥性具有重大意義。系統(tǒng)生物學(xué)中的組學(xué)方法不但對(duì)腫瘤靶向藥物的篩選發(fā)揮舉足輕重的作用，在篩選病毒性疾病如新冠肺炎靶點(diǎn)藥物中也發(fā)揮著重要作用［40］。

4 挑戰(zhàn)與展望

代謝組學(xué)作為篩選腫瘤藥物的手段雖具有高靈敏度、高分辨率、質(zhì)量范圍寬、更精確的分子質(zhì)量信息等優(yōu)點(diǎn)，但現(xiàn)有技術(shù)在樣品前期處理、數(shù)據(jù)采集質(zhì)量和數(shù)據(jù)解析方面仍存在很大瓶頸。采集數(shù)據(jù)前期首先都需要提取代謝物，期間很多代謝物會(huì)損失掉，即代謝物的覆蓋度有限；其次代謝組的數(shù)據(jù)分析作為代謝組學(xué)中非常重要的部分，需要調(diào)整很多參數(shù)，再用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析來(lái)確定到底哪些代謝物發(fā)生了變化，這需要有經(jīng)驗(yàn)的分析員才可以做，限制了其推廣；再者非靶向代謝組學(xué)篩選到大量的未知結(jié)構(gòu)代謝物，在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)中難以匹配，對(duì)其結(jié)構(gòu)的解析和鑒定是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，極大地阻礙了其應(yīng)用與發(fā)展；代謝組學(xué)分析技術(shù)與操作條件的多樣性，也使得大量產(chǎn)生的數(shù)據(jù)無(wú)法共享，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有望完善并標(biāo)準(zhǔn)化代謝組數(shù)據(jù)，并建立公共數(shù)據(jù)庫(kù)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享。同時(shí)，代謝組學(xué)為系統(tǒng)生物學(xué)所提供的信息僅限于代謝物，還不足以解決全面復(fù)雜的生物學(xué)問(wèn)題，需結(jié)合多組學(xué)的全面研究，整合各種高通量的組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建代謝網(wǎng)絡(luò)，與動(dòng)物模型相結(jié)合收集數(shù)據(jù)，在生物學(xué)水平上進(jìn)行分子功能學(xué)驗(yàn)證，才能最終在闡明生命活動(dòng)及生理病理機(jī)制、發(fā)現(xiàn)前景良好的藥物靶點(diǎn)等方面發(fā)揮重大作用［41］。

腫瘤代謝重編程是20世紀(jì)80年代后感染生物學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖，腫瘤藥物的研發(fā)焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)的特異性新一代抗腫瘤藥物。腫瘤代謝重編程部分取決于TME［42］。免疫治療藥物是當(dāng)今抗腫瘤藥物研究中最熱門的領(lǐng)域，特別是小分子激酶抑制劑和單克隆抗體的成功引進(jìn)為腫瘤患者尤其是癌癥患者帶來(lái)了福音。但由于免疫抑制TME整體代謝狀況對(duì)腫瘤進(jìn)展和治療耐藥有重大影響［43-44］，如TME重新編程不足，從而限制了抗腫瘤免疫的恢復(fù)。腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞通常會(huì)由于腫瘤細(xì)胞代謝活動(dòng)紊亂而經(jīng)歷代謝應(yīng)激，從而導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)受損。因此，重新定位靶向癌癥代謝的藥物可能通過(guò)TME的代謝重編程協(xié)同增強(qiáng)免疫治療［45］，這些是開(kāi)發(fā)新型抗癌藥物的有希望靶點(diǎn)。