藤茶及二氫楊梅素的生物學功能研究進展

羅非君，丁錦屏

（1.中南林業(yè)科技大學 食品科學與工程學院，湖南 長沙 410004；2.中南林業(yè)科技大學 稻谷及副產(chǎn)物深加工國家工程實驗室，湖南 長沙 410004）

藤茶是指葡萄科（Vitaceae）蛇葡萄屬（Ampelopsis michx.）顯齒蛇葡萄（Ampelopsis rossedenttata）植物上生長的嫩莖葉經(jīng)加工而成的茶制品，俗稱為甜茶藤、紅五爪金龍、長壽藤、大齒折葡萄等，主要產(chǎn)于我國湖南、湖北、廣東、廣西、江西等山區(qū)較多的省份。分析藤茶的主要活性成分發(fā)現(xiàn)，其中含量最高的為黃酮類物質，其中最主要的成分為二氫楊梅素（dihydromyricetin，DMY）?，F(xiàn)階段國內(nèi)外學者主要致力于研究藤茶及DMY生理功能及其分子機理，為特醫(yī)食品及保健食品的開發(fā)以及臨床應用提供理論基礎[1-3]。文獻[4-6]綜述了藤茶及其主要活性成分DMY的研究進展，這些文獻主要從藤茶成分的功效、藤茶應用以及DMY的提取工藝等方面展開，但對其生理功能及其分子機理的研究尚處于起步階段。作者對藤茶和DMY的抗癌、抗氧化、抗炎和抑菌作用、降血壓和血糖、降血脂和保護心血管作用等生物學功能及其分子機理的研究進行了系統(tǒng)綜述。

1 抗癌作用

癌癥在中國已逐漸成為各類疾病的致死率之首，中國平均每天有7 700多名患者死于癌癥，即每分鐘就有5人死于癌癥。雖然分子靶向藥物和癌癥免疫治療等新的治療手段不斷出現(xiàn)，但治療費用昂貴，所以采用膳食調(diào)理來預防和抗癌的方式更易被人們接受。至今已經(jīng)有許多人通過實驗證明了藤茶及其主要活性成分具有廣泛抗癌及抗腫瘤的作用。藤茶及DMY能抑制乳腺癌細胞增殖和誘導癌細胞凋亡，周等[7]發(fā)現(xiàn)DMY可以抑制體外培養(yǎng)的乳腺癌細胞的增殖和侵襲轉移，同時促進癌細胞凋亡。DMY可通過調(diào)控解整合素金屬蛋白酶17（recombinant a disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17）、蛋白質酪氨酸激酶（Janus kinase 2，JAK2） 和信號傳導及轉錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription，STAT 3）的表達來有效抑制乳腺癌細胞MCF-7增殖并促進其凋亡[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)，DMY能誘導人乳腺癌細胞MCF-7中抗癌基因十號染色體上缺失的張力蛋白同源物磷酸酯酶基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）啟動子的去甲基化，提高PTEN的表達來部分抑制癌細胞增殖和遷移；DMY通過B淋巴細胞瘤-2/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（B-cell lymphoma-2/the mammalian target of rapamycin，Bcl-2/mTOR）信號途徑來抑制乳腺癌細胞增殖、遷移和侵襲[9-10]。藤茶及DMY能降低卵巢癌治療的耐藥性，研究顯示，DMY呈劑量依賴性方式下調(diào)凋亡抑制因子（inhibitor of apoptosis proteins，IAP）家族中的生存素蛋白表達，誘導卵巢癌細胞凋亡并激活相關信號途徑[11]，減少腫瘤細胞的耐藥性，因此DMY可用于作腫瘤治療過程的輔助藥物。亞硝酸鹽是一種致癌物，研究證明藤茶提取物及DMY能抑制PC-3前列腺癌細胞增殖、降低致癌物質亞硝酸鹽的生成、減少其代謝產(chǎn)物N-亞硝胺的形成[12]。還有研究表明[13]，藤茶提取物可以通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）細胞信號通路來下調(diào)Bcl-2蛋白表達，從而促進人前列腺癌細胞LNCaP的細胞凋亡。藤茶總黃酮也能通過激活PI3K/Akt/p53的凋亡通路，從而抑制Bcl-2表達和提高Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）的表達，促進肝癌細胞凋亡[14]。奧沙利鉑（Oxaplatin，OXA）是臨床上一種結直腸癌（colorectal cancer，CRC）常用治療藥物，WANG等[15]發(fā)現(xiàn)DMY可以增強對OXA的藥物敏感性，DMY與OXA存在著協(xié)同效應，可以增強OXA的抗癌作用。DMY可能通過上調(diào)Caveolin-1的表達抑制人胃癌腹腔移植瘤的生長[16]。DMY對非小細胞肺 癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）細 胞（A549和H1975）具有選擇性細胞毒作用，但對正常肺成纖維細胞WI-38不具有細胞毒作用[17]。絨毛膜癌是一種惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)DMY以時間和劑量依賴性方式顯著抑制人絨毛膜癌細胞JAr細胞活性，增加了Bax蛋白表達水平，同時抑制Bcl-2和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，pro-Caspase-3）的蛋白質表達水平，該研究提示DMY是通過線粒體依賴的方式介導的人絨毛膜癌JAr細胞凋亡[18]。DMY除了調(diào)控Bax/Bcl-2表達失衡量和促使癌細胞凋亡外，還可能通過調(diào)控P13K/Akt信號通路來抑制人絨毛膜癌JAr細胞基質金屬蛋白酶MMP-2基因表達，阻滯該細胞的侵襲和轉移[19]。迄今為止，很多研究表明藤茶及其提取物在抑制致癌物的形成、促癌細胞凋亡、抑制癌細胞的轉移、減少癌細胞的耐藥性和增加抗癌藥物敏感性等方面均起作用，但其作用的分子靶點尚處于起步階段，見表1。在今后的研究中，需要通過基因芯片等技術系統(tǒng)地確定藤茶及其提取物調(diào)控的基因和相關的信號通路，闡明其抗癌作用的分子機理。藤茶及其提取物作為一種有效的天然抗癌活性成分，無毒性作用和副作用，但DMY臨床試驗療效證據(jù)尚不確定，需要進一步研究。當前需要開展臨床方面的實驗研究，評估在臨床應用的有效性，是否跟細胞實驗存在差異，是否以相同的分子機理抑制癌癥；在功能性食品開發(fā)方面，需要進行動物實驗，進一步確定防癌、抗癌的功效，也需要通過流行病學的研究，確定長期飲用藤茶與癌癥發(fā)病率之間的關系等。

表1 藤茶及其主要活性成分抗癌作用機理研究文獻Table 1 References in mechanism of anti-cancer effects of vine tea and its main extracts

2 抗氧化作用

抗氧化是抗氧化自由基的簡稱，機體因為呼吸作用（氧化反應）、外界污染、放射線照射等因素能在體內(nèi)產(chǎn)生大量的自由基，而癌癥、衰老或其他疾病大都與過量自由基的產(chǎn)生有關聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)藤茶及其主要活性成分均具有抗氧化作用[20-22]。陳麗等[23]研究表明，藤茶提取物可能是通過調(diào)節(jié)腸道微生物和自由基平衡來阻止小鼠體內(nèi)脂質的過氧化從而緩解小鼠的腹瀉并提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和過氧化氫酶（catalase，CAT）的活性。羅淑萍等[24]研究了藤茶總黃酮對大鼠腦缺血再灌損傷的保護作用，與對照組相比，藤茶總黃酮組可以使心臟梗死面積減少，且可以提高大腦超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性。丙二醛（malondialdehyde，MDA）是機體氧化損傷的重要指標，藤茶總黃酮能顯著抑制大鼠的MDA，說明藤茶總黃酮有較好的抗氧化功能。歐賢紅等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，藤茶的主要提取物清除·OH的效果依次是楊梅素＞DMY＞藤茶總黃酮。徐新等[26]發(fā)現(xiàn)藤茶提取物呈一定的劑量依賴性對DPPH自由基、羥基自由基以及超氧陰離子自由基有顯著的清除或抑制作用。李雪暉[27]分析了DMY對O2-·、·OH、ROO·的清除效果，在一定質量濃度范圍內(nèi)，DMY的清除能力和質量濃度成正比。清除程度最高分別為90%、64%以及88%，由此看出，DMY本身具有比較強的抗氧化能力。有研究者將DMY添加在曲奇中[28]，添加后雖然會對其顏色和揮發(fā)性有一些影響，但是不會對質地有影響。感官評估表明，添加DMY對曲奇沒有明顯影響，反而可以減弱脂質和蛋白質氧化的作用，并降低了曲奇中羧甲基賴氨酸和熒光高級糖基化終產(chǎn)物的含量，因此DMY可作為一種潛在的功能性烘焙添加劑。目前關于藤茶及其提取物抗氧化作用的研究很少涉及其作用機理，以后的研究需要更多地注重其分子機制。

3 抑菌與抗炎作用

抑菌作用主要是指抑制或殺滅細胞，抗炎作用包括抗感染性炎癥和抗非感染性炎癥，抗菌藥能夠通過抑制或殺滅引發(fā)炎癥的細菌，從而消除感染性炎癥，達到治愈疾病的目的。已有研究證明藤茶及其主要活性成分都有一定的抑菌效果[29]。耐甲氧西林金葡菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）是醫(yī)院及社區(qū)感染的主要病原菌之一，其具有廣譜耐藥性，對β-內(nèi)酰胺類和頭孢類抗生素均耐藥，對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類、磺胺類、利福平均有不同程度的耐藥性。顏欣[30]通過研究Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR 2）信號通路探究DMY對MRSA菌血癥的影響。結果表明，DMY可在體外抑殺MRSA；在體內(nèi)有可能是調(diào)節(jié)TLR2信號通路的免疫細胞因子的表達和調(diào)控機體中的白細胞數(shù)量，從而增強機體免疫應答功能，并且增強了機體對細菌的清除及抑殺能力，通過這些方式DMY在體內(nèi)防治MRSA菌血癥的感染。DMY與苯甲酸鈉的抑菌作用對比研究發(fā)現(xiàn)，DMY對大腸桿菌、副傷寒沙門氏菌、白色念珠菌3種菌的抑菌和殺菌效果更好，而對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、枯草芽孢桿菌3種菌的抑菌和殺菌效果與苯甲酸鈉相當[31]?，F(xiàn)有研究表明，藤茶對炎癥有一定的緩解作用[32-33]。在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的小鼠炎癥模型和RAW264.7巨噬細胞炎癥模型中，Hou[34]發(fā)現(xiàn)使用高濃度的DMY能夠明顯減少小鼠血清中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-1β這些促炎因子的表達，并且使小鼠血清抗炎因子白細胞介素10的表達水平提高，表明DMY可以通過減少炎癥介質的釋放和相關酶的蛋白質表達來抗炎，且可能是通過抑制p38和JNK的磷酸化以及NF-κB的活化來實現(xiàn)的。Wang等[35]研究表明，DMY能抑制RAW264.7細胞IKKα、IKKβ的磷酸化，阻止轉錄因子NF-κB進入細胞核，抑制前體炎癥因子一氧化氮合酶（induced nitrogen monoxide synthase,iNOS）表達，進而減少NO的產(chǎn)生；同時，DMY也能抑制炎癥因子環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）表達。在角叉菜膠誘導的大鼠爪水腫炎癥模型中，DMY能通過抑制炎癥因子的表達，明顯改善大鼠爪的水腫。DMY對潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）也有一定的緩解和保護作用，DMY可以調(diào)整Treg/Th17細胞狀態(tài)，改善腸道微環(huán)境，并且可以減少局部結腸組織中MMP-9的表達以及ECM的降解[36]。除此以外，藤茶可以通過抑制IRAK1/TRAF6/NFκB介導的炎癥信號通路改善UC[37]。加熱煎煮減壓濃縮得到的0.5 g/mL的藤茶水提取物對氨水急性咽炎大鼠模型進行灌胃保護，實驗結果表明，藤茶提取物可通過降低TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ的表達和提高IL-10的表達量來緩解炎癥[38]。用完全弗氏佐劑誘導建立類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）模型，發(fā)現(xiàn)DMY能通過激活Nrf 2途徑來抑制促炎性細胞因子的表達來改善RA癥狀[39]。DMY也可以通過抑制NF-κB信號傳導來緩解膠原誘導關節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）大鼠的炎癥并減輕IL-1β誘導的成纖維細胞樣滑膜細胞（FLS）活性[40]。微膠質介導的神經(jīng)炎癥被認為是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）等神經(jīng)退行性疾病的病因之一。有研究表明，藤茶的抗炎作用主要是通過激活NF-κB和JAK2/STAT3信號通路來減輕小膠質細胞中LPS刺激的炎癥反應[41]。急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是胃腸道常見的炎癥性疾病，DMY可以同時抑制雨蛙肽（caerlin）誘導的TRAF3-p38信號通路的激活作用和AP反應[42]。在藤茶及其提取物抗炎研究領域，目前可以確定其可能抑制炎癥因子的表達，但其如何干預炎癥相關的信號通路和轉錄因子尚需要進一步研究。慢性炎癥與肥胖、癌癥的發(fā)生等相關，推測其可能對炎癥引起的肥胖、癌癥或其他疾病有一定的緩解和保護作用，見表2。

表2 藤茶及其主要活性成分抑菌及抗炎作用機理研究文獻Table 2 References in mechanism of anti-bacteria and anti-inflammatory effects of vine tea and its main bioactive components

4 降血糖與降脂作用

高血糖和高血脂是兩種完全不同的疾病。當膽固醇和甘油三醇大于正常值會患高脂血癥，而當血糖大于5.6 mmol/L時便是高血糖，大于7.0 mmol/L時會患糖尿病。高血糖往往會伴隨血脂代謝紊亂，而血脂過高時能引起心腦血管相關疾病。現(xiàn)有研究表明，藤茶及其主要活性成分具有降血脂與血糖的作用[43-44]。 其中吳瑛等[45-49]通過建立2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）大鼠模型來證明藤茶提取物及DMY可有效緩解糖尿病大鼠的癥狀。為了探討藤茶黃酮對生物生成細胞內(nèi)源性膽固醇和對高脂血癥大鼠的降血脂作用效果，ZUO等[50]使用乙醇提取得到藤茶黃酮（TFAG），采用兩性霉素B-細胞模型方法來測定藤茶黃酮對細胞內(nèi)膽固醇合成的影響。研究表明，藤茶黃酮可以顯著控制細胞內(nèi)的膽固醇合成，并減少大鼠血清以及心、肝組織中的總膽固醇和甘油三酯的含量，調(diào)控肝臟中的SOD、CAT、GSH和MDA的含量，表明藤茶黃酮有較好的抗氧化和降血脂的效果，并且可以有效抑制肝臟脂肪的變性。此外，DMY還可以通過改善葡萄糖相關代謝，同時降低喂食高脂飲食（high fat diet，HFD）的大鼠的脂質水平，來治療T2DM胰島素抵抗作用和肝臟脂肪變性[51]。劉蕾等[52]的研究發(fā)現(xiàn)，DMY通過抑制MEK/ERK信號通路，降低PPARγ273位點絲氨酸磷酸化，促進脂肪細胞糖攝取和脂聯(lián)素分泌，提高細胞胰島素敏感性。而Ran等[53]通過70名受試者的臨床試驗證明，補充藤茶1個月可明顯改善成人T2DM患者的血糖水平和腎功能指標。DMY能夠減弱線粒體合成酶（FIFO-ATP）的活性，使得AMP：ATP的比值增大，進一步激活AMPK通路，由于SIRT3、PGC-1α表達上調(diào)，使得骨骼肌細胞的自噬作用增強，骨骼肌胰島素敏感性提高，改善骨骼肌胰島素抵抗作用[54]。脂肪肝是因為肝細胞內(nèi)脂肪堆積過多而導致的一種常見的病變，脂肪肝發(fā)病率一直不斷增加，現(xiàn)已經(jīng)成為僅落后于病毒性肝病的第二大肝病，但這種肝病是可逆轉的。研究也發(fā)現(xiàn)，DMY干預可部分恢復非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）小鼠肝臟生物鐘相關基因表達節(jié)律紊亂，進而改善肝臟脂代謝[55]。近期有研究表明[56]，藤茶提取物可以降低血清膽固醇和甘油三酸酯，減少肝脂質的積累，通過激活AMPKα磷酸化，提高PPARα、細胞色素P450等的表達量；并通過降低SREBP1和FAS的表達，激活HO-1、NQO1和Nrf2的表達；同時還降低TBARS的表達來防止氧化應激反應的發(fā)生。此外，藤茶還能增加腸道粘連蛋白ZO-1的表達，防止細菌入血；下調(diào)腸道菌Firmicutes/Bacteroidetes的比率，改善腸道微生物的組成。以上結果表明，藤茶可以通過平衡脂肪酸的氧化和脂肪生成，抑制肝臟的氧化應激反應并調(diào)節(jié)腸道微生物組成來預防NAFLD。DMY可以上調(diào)AMPK的磷酸化，增加AMPK的活性，同時增加SIRT1的表達，從而減少HepG2細胞脂肪蓄積，還可以下調(diào)HepG2中SREBP-1c、FAS和ACC這些脂質合成相關基因，減少細胞內(nèi)脂質合成，緩解肝細胞脂肪變性癥狀[57]。DMY也能緩解十八烯酸誘導的肝臟脂肪變性，并使得總甘油三酯和總膽固醇含量下降；同時DMY還能極顯著減少脂肪代謝關鍵調(diào)控因子PPARγ的表達量、增加AMPK在細胞中的磷酸化作用[58]。此外，DMY可以減少肝臟脂肪的蓄積可能與DMY可以調(diào)節(jié)肝臟線粒體融合與分裂有關[59]，還有研究證明DMY可以對巨噬細胞泡沫細胞轉化中脂質積累起阻礙作用[60]。目前已有的研究確定了藤茶及其提取物具有降脂的功效，分子機理方面也不斷取得進展，已有的研究確定其作用的多個分子靶，但其對相關信號通路的研究尚處于起步階段，其降脂的分子機理尚不夠完善。除此之外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，降脂與機體腸道微生物菌群的改變相關。藤茶及其提取物是否能調(diào)節(jié)腸道微生物菌群，是否能通過調(diào)控腸道微生物菌群參與降脂作用還沒有相關實驗證據(jù)，見表3。

表3 藤茶及其主要活性成分降血糖血脂作用機理研究文獻Table 3 References in mechanism of lowering blood sugar and blood lipid effects of vine tea and its main bioactive components

續(xù)表

5 降壓與對心腦血管病的防治作用

隨著時代的發(fā)展，人們生活水平不斷提高，在飲食方面人們越來越傾向于攝入脂肪含量高的食物，這也導致很多人血壓高于正常值。雖然高血壓是一種十分常見的慢性病，卻與心腦血管病有著密切的聯(lián)系，人們應該關注自身血壓的變化，出現(xiàn)異常時應及時采取措施進行防治。現(xiàn)有研究表明，藤茶及其提取物可以預防和改善動脈粥樣硬化，對心血管有一定的保護作用[61-62]。秦力等[63]研究發(fā)現(xiàn)，DMY通過減少人臍帶靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）細胞線粒體酶復合物（FIFO-ATP）合成酶活力來減少ATP的含量并使其AMPK活性上升，對HUVECs細胞起到保護作用。DMY也可以緩解過氧化氫誘導的內(nèi)皮細胞損傷或凋亡，抑制動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)——內(nèi)皮細胞的損傷來防治或減慢動脈粥樣硬化的病變過程[64]。DMY能增進高脂喂養(yǎng)ApoE－/－小鼠體內(nèi)膽固醇逆向轉運（reverse cholesterol transport，RCT），有助于DMY抗動脈粥樣硬化和調(diào)節(jié)血脂，為DMY在心血管疾病方面的應用提供了新的理論基礎[65]。miR-21介導的DDAH1/DMA/NO信號通路在TNF-α誘導的內(nèi)皮功能障礙中起重要作用，DMY可以通過阻礙該通路的激活與表達來緩解TNF-α誘導的內(nèi)皮功能障礙[66]。已有研究表明，棕櫚酸可以誘導血管內(nèi)皮細胞發(fā)生焦亡作用，而DMY可阻滯棕櫚酸誘導的血管內(nèi)皮細胞NLRP3活化及IL-1β分泌，說明DMY可以預防和緩解由棕櫚酸引起的血管內(nèi)皮細胞焦亡[67]。DMY通過過度激發(fā)的MaxiK和KATP改善實驗性敗血癥中大鼠主動脈的收縮性受損[68]，DMY還可以明顯抑制結扎誘導的頸動脈新內(nèi)膜形成。實驗結果表明，DMY增加孤立核受體TR3在平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMC）和頸動脈中的表達，并且證明DMY促進SMC分化，通過調(diào)節(jié)TR3的表達抑制SMC增殖和遷移[69]。DMY可以增強大鼠的抗氧化能力、抑制體內(nèi)和體外的細胞凋亡，在I/R（ischemia-reperfusion，I/R）損傷中有保護心臟的潛力[70]，其可能對急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）治療的臨床研究提供新的方向。另外還有研究表明，DMY可以減弱LPS誘導的心肌細胞損傷，該作用機制可能與DMY抑制TLR-4活化和隨后調(diào)節(jié)NF-κB的相關下游信號傳導途徑有關[71]。藤茶及其提取物對心血管疾病的保護作用，也與其抗氧化和抗炎功能密切相關，見表4。

表4 藤茶及其主要活性成分降壓與對心腦血管病的防治作用機理研究文獻Table 4 References in mechanism of antihypertensive and prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases effects of vine tea and its main bioactive components

6 其他作用

藤茶及其提取物的生理功能十分多樣，在研究中還發(fā)現(xiàn)，DMY能夠顯著改變腸道微生物群的豐富性和多樣性，并調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成[72]。另外，將藤茶提取物混入雞的飼料中可以增強雞的消化和吸收能力，促進雞的生長[73]。有研究表明，DMY還能通過Keap-1/Nrf2信號通路來調(diào)節(jié)p62表達和肝細胞的自噬，對酒精性肝病導致的損傷具有保護作用[74]。LIU等[75]研究發(fā)現(xiàn)，DMY可以通過預防氧化應激、細胞凋亡和炎癥來改善鉛（Pb）誘導的認知功能障礙。FENG等[76]研究表明，DMY可以降低APP/PS1小鼠的海馬和皮層中的活化小膠質的數(shù)量來顯著改善記憶和認知缺陷，并可以通過抑制NLRP3炎癥組分基底微膠質介導的神經(jīng)炎癥來阻滯AD的病理進展。此外，還有研究表明，DMY可以通過上調(diào)AMPK/SIRT1通路抑制炎癥反應和海馬細胞凋亡來改善認知功能，在AD中發(fā)揮保護作用[77]。在KOU等[78]的研究中發(fā)現(xiàn)，腦老化模型大鼠中顯示miR-34a表達明顯上升，而在DMY處理后miR-34a表達得到顯著抑制。DMY還可以抑制D-gal誘導的細胞凋亡并挽救海馬組織中神經(jīng)元自噬受損，說明DMY可以預防和治療腦老化。也有研究表明，DMY可以調(diào)節(jié)Akt/GSK-3β信號通路，表明DMY是DA神經(jīng)元的有效神經(jīng)保護劑，所以猜測DMY可能是一種潛在的PD的治療藥物[79]。DMY還可以減少骨質流失，并通過RANKL信號傳導的多個途徑調(diào)節(jié)破骨細胞的形成和活性。因此，DMY可能成為治療破骨細胞相關疾?。ɡ珙愶L濕性關節(jié)炎和骨質疏松癥）的藥物成分[80]。也有研究表明，SIRT3缺乏與退行性骨關節(jié)?。╫steoarthritis，OA））發(fā)展有關，而DMY可通過在軟骨細胞中的SIRT3依賴性方式維持線粒體穩(wěn)態(tài)進而發(fā)揮抗變性作用[81]。DMY可以增加—OH處理后的間充質干細胞的活力，分析表明DMY可能是細胞移植治療的有益劑[82]。WANG等[83]還發(fā)現(xiàn)，DMY可以抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號傳導，可能對急性肺損傷（acute lung injury，ALI）具有保護作用。順鉑是抗腫瘤最有效的治療藥物之一，但是順鉑化療會出現(xiàn)腎毒性，從而限制了順鉑的臨床應用。研究表明，DMY可以改善順鉑引起的腎功能損害和結構損傷。此外，DMY顯著減弱順鉑誘導的氧化應激，并且在小鼠腎組織中保護免受順鉑誘導的炎癥和凋亡細胞死亡[84]。DMY還可以通過逆轉PGC-1α/TFAM和PGC-1α/mfn2信號通路介導的線粒體功能障礙緩解肌肉萎縮[85]。也有研究表明，DMY可以通過抑制MMP-2的表達來抑制人視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）遷移，說明DMY可能在治療人類增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變中（proliferative vitreoretinopathy，PVR）有潛在治療價值[86]。HUANG等[87]證明DMY可以抑制黑素生成，該研究表明，DMY還有可能發(fā)展成防止色素沉著的護膚品。肝纖維化是一種慢性肝損害，是慢性肝病發(fā)展到肝硬化的過程，目前仍沒有確定有效的藥物，而張文濤等[88]的研究表明，藤茶總黃酮可以調(diào)節(jié)轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Smad蛋 白（drosophila mother against decapentaplegic protein，Smad）2、Smad 4、Smad 7、人α平滑肌肌動蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA）的表達緩解肝的纖維化病理進程，說明藤茶總黃酮可以通過調(diào)控TGFβ1/Smad信號通路來抗肝纖維化，見表5。

表5 藤茶及其主要活性成分其他作用的機理研究文獻Table 5 References in the mechanism of other effects of vine tea and its main bioactive components

續(xù)表

7 展望

綜上所述，藤茶及其主要活性成分的抗癌作用、抗氧化作用、抗炎和抑菌作用、降血壓和血糖、降血脂和保護心血管等功效都已被證實。此外，藤茶及其主要活性成分在阿爾茲海默癥、腦老化、肌肉萎縮等疾病進展中也有一定的保護和緩解作用。這些研究還表明，藤茶及其提取物除了在功能性食品應用上有發(fā)展前景之外，還可能在食品添加劑、護膚品等方面有應用的可能性。

總的來說，藤茶及其主要活性成分的研究在分子機理方面有了一定的進展，許多生理功能的相關通路被證實，藤茶及其主要活性成分的研究也取得了一些突破性進展。有文獻表明[66，78]，藤茶及其主要活性成分可能靶向microRNA調(diào)控信號通路來發(fā)揮其生理作用。未來的研究方向應該深入研究信號通路之間的聯(lián)系、重要靶蛋白和靶基因如何調(diào)控相關通路以及microRNA如何影響其發(fā)揮相應的生理功能等[89-90]。除此以外，還應該探索一些新的調(diào)控方式，例如：藤茶活性成分是否能通過調(diào)控長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，LncRNA）、腸道微生物菌群來發(fā)揮生物學功效。

近年來，關于DMY的藥理代謝研究也有了初步的進展。有研究發(fā)現(xiàn)[91]，大鼠口服DMY后在機體許多組織中都能檢測到，且在腸組織中含量最高；同時，機體內(nèi)DMY含量出現(xiàn)快速降低，其代謝途徑可能與脫羥基化、甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化等相關，DMY代謝物可以通過尿液排泄或直接進入膽道排泄。當前這一領域的研究需要解決的關鍵問題包括：DMY如何進入細胞？DMY進入細胞后與什么靶蛋白質結合？DMY與靶蛋白質結合后如何調(diào)控相關的信號通路？DMY的分子改構是否能增加其成藥性和藥效性？

目前藤茶活性物質相關的分子機理研究還不夠系統(tǒng)、全面，已有的研究尚缺少轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學的研究。另外，目前尚缺少臨床試驗方面的相關研究。

基于藤茶及其提取物無毒性且具有多種生物學效應，其在功能性食品開發(fā)方面有應用價值。