基于文獻挖掘的《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇用藥規(guī)律探討

王定國 王立春 邢益濤 林學(xué)英 吳維炎 陳思瑜 林天東

驚癇是以發(fā)作性神志異常為主要表現(xiàn)的一種常見病、多發(fā)病，多見于1～5歲兒童，小兒發(fā)病率約為成人的10倍。其主要臨床表現(xiàn)有高熱抽風(fēng)、昏不識人、兩目上視、四肢抽搐、牙關(guān)緊閉等[1]。如《小兒衛(wèi)生總微論方·驚癇論》中闡釋曰：“小兒驚癇者……輕者但身熱面赤，睡眠不安，悸惕上竄，不發(fā)搖者，此名驚也。重者上視身強，手足拳，發(fā)搐者，此名癇也。”自古本病就被列為兒科四大要證(痧、痘、驚、疳)之一，正如《幼科釋迷》所云：“小兒之病，最重唯驚”。如患兒病情未能得到及時而有效的控制，長期的反復(fù)發(fā)作極易造成患兒大腦不可逆的缺血缺氧損傷，部分可演變?yōu)榘d癇或癲癇綜合征，進而影響患兒腦部及身體發(fā)育，嚴重時可危及患兒生命。古往今來，中醫(yī)通過辨證論治來治療小兒驚癇有著很好的優(yōu)勢及療效，并且現(xiàn)仍留存著大量的小兒診療醫(yī)案古本?！缎盒l(wèi)生總微論方》[2]是一部刊行于南宋時期的中醫(yī)兒科專著，但其撰者不詳。本書共計二十卷，凡一百七十余條，采用前論后方的記述方式，內(nèi)容涉及自小兒出生到成童之間的常見病癥及相應(yīng)的治療方法，其中所載方劑更是多達一千一百三十方，可謂體例完善、內(nèi)容豐富，是一部不可多得的古代兒科醫(yī)學(xué)巨著。本研究以《小兒衛(wèi)生總微論方》為腳本，借助數(shù)據(jù)挖掘的方法，深入發(fā)掘治療小兒驚癇的用藥及組方規(guī)律，為進一步明確治療小兒驚癇的核心藥物及組方規(guī)律，為提高臨床辨治本病的準確性提供參考，并且為小兒驚癇的新方發(fā)掘提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選

選取《小兒衛(wèi)生總微論方》做為源資料進行研究，其中收錄驚癇方劑118首，共涵蓋中藥118味。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

藥物名稱可因年代、地域、炮制及品種的不同而存在差異，為了保證數(shù)據(jù)資料的準確、可靠，將所收錄有效方劑中存在異名同藥的藥物，依據(jù)《中華人民共和國藥典》[3]及《中藥學(xué)》[4]進行規(guī)范化處理，如“真珠”規(guī)范為“珍珠”；“蟬殼”規(guī)范為“蟬蛻”；“龍腦”規(guī)范為“冰片”；“蝎梢”“干蝎”規(guī)范為“全蝎”；“生甘草”“炙甘草”規(guī)范為“甘草”；“南星末”“南星”規(guī)范為“膽南星”等。同時將藥物的性、味、歸經(jīng)、功效歸類等也進行了規(guī)范，如“全蝎：息風(fēng)止痙藥，性平，味辛，歸肝經(jīng)”。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫

將符合篩選要求的藥物數(shù)據(jù)進行規(guī)范處理后，運用二分類的統(tǒng)計方法令每味中藥按照“無=0，有=1”來規(guī)范進行賦值量化，并錄入Excel 2020軟件從而建立藥物的原始藥物數(shù)據(jù)庫；隨后研究藥物的功效類別、藥味、藥性及歸經(jīng)的頻次以及分布規(guī)律，并進行深入的數(shù)據(jù)挖掘分析。以上過程均采用雙人錄入的方式將上述指標輸入并校對，以確保藥物數(shù)據(jù)的準確性及有效性，如若出現(xiàn)兩人錄入數(shù)據(jù)不一致的情況，則對照原始數(shù)據(jù)資料進行核查并修正。

1.4 統(tǒng)計方法

選用SPSS 25.0軟件對藥物的頻次分布進行描述性統(tǒng)計分析，其中用方頻率=單味藥物頻次/處方總數(shù)，用藥頻率=單味藥物頻次/藥物總頻次。運用Weka 3.8軟件對潛在藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進行分析，其中公式If A then B，則置信度為：C=p(A and B)/p(A)；支持度為：S=p(A)/p(總)；提升度為：L=p(A and B)/p(B)。應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法在藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則所得藥對的基礎(chǔ)上，計算得出新方組合并進行深入剖析。采用Cytoscape 3.6.1軟件將所得藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則制作成直觀網(wǎng)絡(luò)視圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻數(shù)據(jù)篩選結(jié)果

通過上述方式選擇，總計納入《小兒衛(wèi)生總微論方》中治療驚癇有效方劑為118首(含散劑43首、丸劑36首、膏劑19首、丹劑13首、湯劑7首)，共涉及118味中藥，共計運用藥物811頻次，藥性811頻次，藥味共1090頻次，歸經(jīng)共1810頻次。

2.2 高頻藥物使用分布

統(tǒng)計高頻藥物使用分布結(jié)果，如表1示：藥物頻次≥15的為高頻藥物，其中有全蝎、朱砂、麝香、膽南星、白附子等14味中藥，以上14味藥物累計頻次427次，累計占總頻次(811次)的52.65%。

2.3 高頻藥物功效歸類分布

統(tǒng)計高頻藥物功效歸類分布結(jié)果，如表2示：14味高頻藥物可歸類為息風(fēng)止痙藥、開竅藥、化痰止咳平喘藥、重鎮(zhèn)安神藥等8類功效，其中息風(fēng)止痙藥類>開竅藥類>化痰止咳平喘藥類>重鎮(zhèn)安神藥類，以上4類功效累計頻次為331次，累計占總頻次(811次)的40.81%。

2.4 高頻藥物藥性歸類分布

統(tǒng)計高頻藥物藥性歸類分布結(jié)果，如表3示：14味高頻藥物可歸類為平性、溫性、寒性、涼性，其中平性>溫性>寒性>涼性，以上4種功藥性累計頻次為427次，累計占藥性總頻次(811次)的52.65%。

表1 《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇高頻藥物使用分布表

表2 《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇高頻藥物功效歸類分布表

2.5 高頻藥物藥味歸類分布

統(tǒng)計高頻藥物藥味歸類分布結(jié)果，如表4示：14味高頻藥物可歸類為辛味、甘味、苦味等5種藥味，其中辛味>甘味>苦味，以上3種藥味累計頻次為507次，累計占藥味總頻次(1090次)的46.51%。

2.6 高頻藥物歸經(jīng)歸類分布

統(tǒng)計高頻藥物歸經(jīng)歸類分布結(jié)果，如表5示：14味高頻藥物歸經(jīng)為肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)等8條經(jīng)脈，其中肝經(jīng)>心經(jīng)>脾經(jīng)，以上3類歸經(jīng)累計頻次為591次，累計占歸經(jīng)總頻次(1810次)的32.65%。

2.7 高頻藥物組方劑型歸類分布

統(tǒng)計高頻藥物組方劑型歸類分布結(jié)果，如表6示：14味高頻藥物可歸類為散劑、丸劑等5種劑型。其中散劑>丸劑，以上2種劑型累計頻次為79次，累計占方劑總數(shù)(118次)的66.95%。

2.8 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

本研究選取以最小支持度為15%、最小置信度為45%、最大前項數(shù)與后項均為1進行高頻藥物間潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，所得高頻藥對配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高為朱砂—全蝎，依次為麝香—全蝎、麝香—朱砂、膽南星—全蝎、膽南星—朱砂、膽南星—麝香等，如表7示；根據(jù)所得高頻藥對配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用網(wǎng)絡(luò)可視化圖形的方式將其展示出來，如圖1示。

2.9 高頻配伍藥對基于熵層次聚類法的新方組合

通過在高頻配伍藥對分析結(jié)果的基礎(chǔ)上提取出治療小兒驚癇方劑數(shù)量及不同的預(yù)讀參數(shù)，并運用無監(jiān)督的熵層次聚類分析算法，進行熵層次聚類結(jié)果分析，共獲得治療小兒驚癇的5首新方組合及其功效分析，結(jié)果如表8示。

表3 《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇高頻藥物藥性歸類分布表

表4 《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇高頻藥物藥味歸類分布表

表5 《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇高頻藥物歸經(jīng)歸類分布表

表6 《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇高頻藥物組方劑型歸類分布表

表7 《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇高頻藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表8 基于熵層次聚類法的《小兒衛(wèi)生總微論方》治療小兒驚癇新方功效表

注：實線越粗，表示支持度越高

圖1 最小支持度為15%、最小置信度為45%、最大前項數(shù)

與后項均為1的藥對配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)視圖

3 討論

歷代醫(yī)家對于小兒驚風(fēng)的認識，經(jīng)歷了從“癇”到“驚風(fēng)”的演變過程，直至明代樓英所撰《醫(yī)學(xué)綱目》才明確區(qū)分小兒驚風(fēng)與小兒癇病名稱，由此“小兒驚風(fēng)”之名便逐漸替代“小兒癇病”，同時“癇”也逐漸由小兒驚風(fēng)之義轉(zhuǎn)指癲癇[5]。許多中醫(yī)古籍中均有論述其病因病機，如《景岳全書》言：“小兒驚風(fēng)，肝病也，亦脾腎心肺病也。益小兒之真陰未足，柔不濟剛，故肝邪易動……此五臟驚風(fēng)之大概也?！北静〉牟∫虿C可歸結(jié)為小兒驚癇病性屬陽、屬實，病位主要在肝、心、脾，其病機關(guān)鍵為痰熱內(nèi)蘊，氣血逆亂，邪陷厥陰，蒙蔽心竅，引動肝風(fēng)。因此后世醫(yī)家多在古人治療本病的經(jīng)驗總結(jié)之上，結(jié)合自身臨床予以診治，如吳夏羚[6]以平肝息風(fēng)寧心之法辨治，閻兆君[7]從滋腎平肝寧心之法診治，王玉勉[8]以疏風(fēng)清熱平肝之法論治，魯伯嗣[9]以平肝清心健脾滋腎之法論治，梅大釗[10]從平肝清胃之法辨治，宣桂琪[11]以養(yǎng)陰平肝清胃祛瘀之法論治，江育仁[12]從解熱平肝健脾寧心之法診治。

3.1 高頻藥物使用分布分析

將14味高頻藥物進行組方正是“牛黃鎮(zhèn)驚丸”中的核心藥物，具有鎮(zhèn)驚安神，祛風(fēng)豁痰之效，多用于小兒驚風(fēng)、神志不清、高熱抽搐、牙關(guān)緊閉、煩躁不安等。前六位的高頻藥物有全蝎、朱砂、麝香、膽南星、白附子及牛黃。全蝎具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)之效；朱砂可起清心鎮(zhèn)驚、安神明目之用；麝香具備開竅醒神、活血通經(jīng)之功；膽南星具有清熱化痰、息風(fēng)定驚之效；白附子有燥濕化痰、祛風(fēng)止痙之效；牛黃可起涼肝息風(fēng)、清心豁痰、開竅醒神、清熱解毒之用。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明全蝎具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇、鎮(zhèn)痛、抗凝血及溶栓作用[13]；朱砂具有抗驚厥、抗心律失常、對腦損傷有保護作用[14]；麝香具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗腦水腫、抗腦缺血及缺氧損傷的作用[15]；膽南星具有清熱、抗驚厥、抗炎鎮(zhèn)痛等作用[16]；白附子具有鎮(zhèn)靜止痛、抗中風(fēng)、祛痰、抗炎抗菌作用[17]；牛黃具有鎮(zhèn)靜抗驚厥及解熱、抗炎、降壓降脂等作用[18]。上述六藥從中醫(yī)理論闡述可具息風(fēng)鎮(zhèn)驚、清心安神、開竅醒神、祛風(fēng)豁痰之功效，從藥理理論闡述可具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇、清熱、祛痰等作用，正應(yīng)兒科名家曾世榮治療本病所提倡的“治厥先于截風(fēng)，治風(fēng)先于治驚，治驚先于豁痰，治痰先于解熱”的基本規(guī)律[19]。

3.2 高頻藥物功效歸類分布分析

前四位的高頻藥類中息風(fēng)止痙藥類主治肝風(fēng)內(nèi)動、驚厥抽搐病癥；開竅藥類主治熱閉神昏之病癥；化痰止咳平喘藥類主治諸痰、咳、喘病癥；重鎮(zhèn)安神藥類主治心神不寧的心悸怔忡等病癥。上述四類藥相互配伍作用，均遵循著《幼科鐵鏡》所載：“療驚必先豁痰，豁痰必先祛風(fēng)，祛風(fēng)必先解熱”的核心治療原則，在平息肝風(fēng)的核心治則基礎(chǔ)上，予以清熱豁痰開竅之力，再輔以鎮(zhèn)驚安神之效安定心神。

3.3 高頻藥物藥性歸類分布分析

前四位的高頻藥性為平、溫、寒、涼。如《醫(yī)宗必讀》所言：“寒熱溫涼，一匕之謬，覆水難收。”小兒為稚陰稚陽之體，生機蓬勃，臟腑嬌嫩，易受外邪及藥物藥性偏及所影響，遂多予平性藥物治療；且本病多以痰濁蒙竅、火熱內(nèi)蘊、風(fēng)邪逆亂而致病，《金匱要略》云：“病痰飲者，當以溫藥和之”，因此用藥藥性方面應(yīng)以溫藥化痰和之。又如《神農(nóng)本草經(jīng)》言：“療寒以熱藥，療熱以寒藥”，還應(yīng)加入寒性及涼性藥物，其意有二：一為制約本病火熱內(nèi)蘊之勢進展，二為牽制溫藥避免其助火熱之勢而致病進。本病為小兒急癥之一，因此在用藥藥性方面應(yīng)更加周全細致。

3.4 高頻藥物藥味歸類分布分析

前三位的高頻藥味為辛、甘、苦。辛味可具行氣化痰、散行開竅之效；甘味可立顧護脾胃、理氣祛痰之功；苦味可有清熱燥濕、瀉火降逆之用；辛、甘、苦三味合用。共達本病的鎮(zhèn)驚、泄熱、降逆、祛痰、息風(fēng)、開竅之主要核心治療原則。

3.5 高頻藥物歸經(jīng)歸類分布分析

前三位高頻的歸經(jīng)為肝、心、脾。肝主升動、主疏泄。如肝之疏泄太過則肝氣亢逆、氣血逆亂，若肝之疏泄不及則肝氣郁結(jié)、目眩乏力。心主神志、主血脈。如心火亢盛則心氣上沖、神志錯亂，若心火不足則心氣無力、精神恍惚。脾主運化、主統(tǒng)血。如脾氣健運則精、氣、血、津液可化生有源、輸布有常而機體康健，若脾失健運則精、氣、血、津液化生乏源、輸布失常致氣血虧虛、痰濕內(nèi)生、日久化火生熱。正如《景岳全書·癲狂癡呆》所言：“蓋小兒神氣尚弱，驚則肝膽奪氣而神不守舍，舍空則正氣不能主而痰邪足以亂之。”故不難看出小兒驚癇的發(fā)病與肝、心、脾三臟功能失調(diào)密切相關(guān)，所用藥物歸經(jīng)均與病機相合。

3.6 高頻藥物組方劑型歸類分布分析

前兩位的高頻劑型為散劑及丸劑。散劑特點為制作方便、吸收較快、藥效迅速、節(jié)省藥材、便于服用與攜帶。丸劑特點為藥效持久、節(jié)省藥材、便于服用與攜帶。小兒發(fā)病素來變化迅速，驚癇又為急癥更是如此，故不可久等以延誤病情；同時治療小兒驚癇藥物多為芳香類或毒性較大藥物，不宜煎湯及過量；再加之小兒厭惡湯藥之味且不易喂服。綜上三點，故以散劑、丸劑予藥最為適當，且有李杲云：“散者散也，去急病用之；丸者緩也，舒緩而治之?！庇纱丝梢娚┒嘤糜诰燃?，丸劑多用于預(yù)防。

3.7 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

支持度前五的配伍藥對有朱砂—全蝎、麝香—全蝎、麝香—朱砂、膽南星—全蝎、膽南星—朱砂。藥對朱砂—全蝎可息風(fēng)鎮(zhèn)痙、清心安神；麝香—全蝎可息風(fēng)鎮(zhèn)痙、開竅醒神；麝香—朱砂可清心鎮(zhèn)驚、開竅醒神；膽南星—全蝎可清熱豁痰、息風(fēng)鎮(zhèn)驚；膽南星—朱砂可清熱豁痰、清心鎮(zhèn)驚。上述五組藥對相互組合可奏息風(fēng)鎮(zhèn)驚、清心安神、豁痰開竅之效，與本病病機相符，與核心治則一致。

3.8 高頻配伍藥對基于熵層次聚類法的新方組合分析

五首新方中，新方1治以息風(fēng)鎮(zhèn)驚、開竅醒神、清熱化痰；新方2治以清心開竅、息風(fēng)鎮(zhèn)驚、燥濕祛痰；新方3治以燥濕化痰、息風(fēng)鎮(zhèn)驚、清心安神；新方4治以燥濕祛痰、開竅醒神、息風(fēng)鎮(zhèn)驚；新方5治以開竅醒神、息風(fēng)鎮(zhèn)驚、燥濕祛痰。通過以上新方所示，歸納其主要功效為清肝息風(fēng)以鎮(zhèn)驚、清心定驚以安神、健脾祛痰以開竅，與本病病機及核心治則相應(yīng)。

4 結(jié)語

小兒驚癇為兒科四大要證之一，其病性屬陽、屬實；病位主要在肝、心、脾；病機關(guān)鍵為痰熱內(nèi)蘊、氣血逆亂、邪陷厥陰、蒙蔽心竅、引動肝風(fēng)；核心治則為息風(fēng)鎮(zhèn)驚、清心安神、豁痰開竅。本研究通過對《小兒衛(wèi)生總微論方》中治療小兒驚癇的有效處方進行高頻藥物頻次、藥效、藥性、藥味、歸經(jīng)、劑型、關(guān)聯(lián)規(guī)則及藥對熵層次聚類等規(guī)律分析，得出了古代兒科醫(yī)家治療小兒驚癇用藥組方規(guī)律及新方。據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，古代兒科醫(yī)家治療小兒驚癇常用全蝎、朱砂、麝香、膽南星、白附子及牛黃等藥物；用藥以息風(fēng)止痙藥類、開竅藥類、化痰止咳平喘藥類及重鎮(zhèn)安神藥類為多；選藥多以平、溫、寒、涼性為主；藥味以辛、甘、苦味為多；歸經(jīng)多為肝、心、脾經(jīng)；處方劑型以散、丸劑居多。藥對運用多為朱砂—全蝎、麝香—全蝎、麝香—朱砂、膽南星—全蝎、膽南星—朱砂等組合，經(jīng)分析以上五組藥對可知其主要功效以息風(fēng)鎮(zhèn)驚、清心安神、豁痰開竅為主；通過對五首新方進行歸納分析，明確其主要功效為清肝息風(fēng)以鎮(zhèn)驚、清心定驚以安神、健脾祛痰以開竅。上述藥對及新方的功效均與本病病機及核心治則相應(yīng)，可有效的指導(dǎo)臨床診治小兒驚癇的處方用藥。通過以上結(jié)果分析，對于當代醫(yī)家關(guān)于小兒驚癇在臨床上辨證施治用藥及開拓診療新思路具有一定的指導(dǎo)意義。