伊沙佐米聯(lián)合地塞米松沙利度胺治療難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

魏 冰, 李月紅, 張曉嬌, 朱太崗

(安徽皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院血液科, 安徽 宿州 234000)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一種腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞的惡性疾病,發(fā)病率達(dá)2～3/10萬,具有惡性程度高、病死率高的特點(diǎn),患者平均生存時(shí)間僅2～4年[1]。目前,臨床治療MM的主要方法為化療,其化療方案呈多樣化,傳統(tǒng)VAD化療方案由長春新堿、地塞米松、阿霉素組成,在控制腫瘤進(jìn)展、延長患者生存期方面可獲得良好臨床效果,但其整體療效仍有待進(jìn)一步提升[2]。伊沙佐米是首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑,國內(nèi)外均有研究證實(shí)伊沙佐米單藥或與其他藥物聯(lián)合復(fù)發(fā)/難治MM均顯示出良好療效[3]。沙利度胺是具有抑制血管和骨髓基質(zhì)生成的谷氨酸衍生物,具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能及抗炎作用[4,5]?；诖?本研究嘗試探究伊沙佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺對(duì)難治性MM患者骨代謝、炎癥狀態(tài)及血清纖維蛋白原降解產(chǎn)物(Fibrinogen degradation products,FDP)、D-二聚體(D-Dimer,D-D)、血小板因子4(Platelet factor4,PF4)水平的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2019年9月至2021年3月我院難治性MM患者82例,以簡單隨機(jī)化法分為研究組和對(duì)照組,各n=41例。對(duì)比兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index,BMI)、免疫分型、國際分期系統(tǒng)分期、骨損傷、染色體17P缺失情況,均無顯著差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

組別例數(shù)國際分期系統(tǒng)分期Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期骨損傷染色體17P缺失研究組418(19.51)7(17.07)26(63.41)36(87.70)13(31.71)對(duì)照組416(14.63)10(24.39)25(60.98)33(80.49)11(26.83)χ2/u0.0140.8230.236P0.9890.3640.627

1.2選例標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合難治性MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②無嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病；③無溝通交流障礙；④對(duì)本研究藥物無禁忌；⑤預(yù)期壽命>1年；⑥患者知曉本研究,已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤患者；②嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能障礙者；③其他病因引起的凝血功能障礙或有出血傾向者；④糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等代謝性疾病患者；⑤近1個(gè)月內(nèi)有感染性疾病史者；⑥近3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重應(yīng)激事件者；⑦自身免疫性疾病患者。

1.3方法：對(duì)照組：采取傳統(tǒng)VAD[長春新堿(生產(chǎn)企業(yè)：廣東嶺南制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20065857)+地塞米松(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒灃藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H32020227)+阿霉素(生產(chǎn)企業(yè)：深圳萬樂藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H44024359)],第1～5天,持續(xù)靜脈泵入長春新堿0.4mg/d,阿霉素15mg·m2·d-1；第1～4天、9～12d,口服地塞米松20mg·m2·d-1。研究組：采取伊沙佐米(生產(chǎn)企業(yè)：Takeda Pharma A/S；批準(zhǔn)文號(hào)：H20180010)聯(lián)合地塞米松、沙利度胺(生產(chǎn)企業(yè)：常州制藥廠有限公司；國藥準(zhǔn)字：H32026130)治療,第1、8、15天,口服伊沙佐米4 mg/d；第1～28天,口服沙利度胺100mg/d；第1、8、15、22天,口服地塞米松40mg/d。兩組均以4周為1個(gè)療程,均治療4個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)：①兩組疾病緩解率,治療4個(gè)療程后參照國際骨髓瘤工作組制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估,分為無效、進(jìn)步、緩解3個(gè)等級(jí),疾病緩解率=(進(jìn)步+緩解)/總例數(shù)×100%。②兩組治療前、治療2個(gè)療程、4個(gè)療程后血清骨代謝指標(biāo),包括骨鈣素(BGP)、堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型膠原C末端肽(CTX-Ⅰ),采集各時(shí)間段空腹靜脈血6mL,離心處理(8cm半徑,3000r/min轉(zhuǎn)速)10min后取血清,置于-80℃冷藏室保存,由專業(yè)人員統(tǒng)一檢測(cè),采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清BGP、CTX-Ⅰ水平,試劑盒購于南京建成生物工程研究所；酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定ALP水平,試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。③兩組治療前、治療2個(gè)療程、4個(gè)療程后血清炎癥因子指標(biāo),包括腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor - α,TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(Creactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin - 6,IL-6),取各時(shí)間段血清標(biāo)本,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)上述指標(biāo)水平,試劑盒均購自北京百奧萊博科技有限公司。④兩組治療前、治療2個(gè)療程、4個(gè)療程后血清FDP、D-D、PF4水平,取各時(shí)間段血清標(biāo)本,采用免疫增強(qiáng)比濁法檢測(cè)血清FDP水平,試劑盒購自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司；采用乳膠凝集法檢測(cè)血清D-D水平,試劑盒購自上海太陽生物技術(shù)有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清PF4水平,試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。⑤兩組治療前、治療2個(gè)療程、4個(gè)療程后血清腎功能指標(biāo),包括血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(Serum creatinine,SCr)水平,采用二乙酰一肟法檢測(cè)血清BUN水平,試劑盒購自長春匯力生物技術(shù)有限公司；采用免疫比濁法檢測(cè)血清SCr水平,試劑盒購自深圳市生科源技術(shù)有限公司。⑥兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率,包括血小板減少、白細(xì)胞減少、乏力、感染、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0軟件。計(jì)數(shù)資料以率(%)描述,采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn),均確認(rèn)具備方差齊性且服從正態(tài)分布,以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1兩組疾病緩解率比較：研究組疾病緩解率顯著高于對(duì)照組(P<0.05),兩組疾病緩解率分別為75.61和51.22(P<0.05),見表2。

表2 兩組疾病緩解率比較n(%)

2.2血清骨代謝指標(biāo)水平：兩組治療前血清BGP、ALP、CTX-Ⅰ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療2個(gè)療程、4個(gè)療程后血清BGP、ALP水平均增高,且治療后研究組高于對(duì)照組(P<0.05),CTX-Ⅰ水平降低,研究組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清骨代謝指標(biāo)水平比較

2.3血清炎癥因子指標(biāo)水平：兩組治療前血清CRP、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)療程、4個(gè)療程后血清CRP、TNF-α水平均明顯降低,(P<0.05),且研究組顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清炎癥因子指標(biāo)水平比較

2.4血清FDP、D-D、PF4水平：兩組治療前血清FDP、D-D、PF4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)療程、4個(gè)療程后均明顯降低,(P<0.05),且研究組低于對(duì)照組,(P<0.05),PF4水平增高,且研究組顯著高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清FDP D-D PF4水平比較

2.5血清腎功能指標(biāo)水平:兩組治療前血清水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)療程、4個(gè)療程后均明顯降低,(P<0.05),且研究組顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組血清腎功能指標(biāo)水平比較

2.6不良反應(yīng)：兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組治療期間不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

目前,臨床對(duì)MM的具體發(fā)病機(jī)制仍未明確,尚無治愈方法,主要通過化療治療控制腫瘤進(jìn)展,延長患者生存期。本研究對(duì)照組VAD治療難治性MM的疾病緩解率為51.22%,而研究組疾病緩解率為75.61%,明顯高于VAD治療,(P<0.05),提示后者能顯著提高治療效果。伊沙佐米與20S蛋白酶體的解離半衰期較短,與蛋白酶體的解離速率比硼替佐米快約6倍,更持久的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致藥物在循環(huán)中滯留,增強(qiáng)其抗腫瘤活性[8]。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物,其能通過阻斷細(xì)胞分裂蛋白激酶通路,發(fā)揮抑制瘤細(xì)胞生長的作用[9]。因此伊沙佐米、地塞米松、沙利度胺聯(lián)合能從作用機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤效果,從而提高疾病緩解率。

相關(guān)研究[10]證實(shí),MM產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白M可選擇性抑制多種凝血因子活性,引起凝血障礙,可能增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn),影響預(yù)后。FDP、D-D是凝血功能評(píng)價(jià)的常用指標(biāo),本研究發(fā)現(xiàn)伊沙佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺可明顯下調(diào)血清FDP、D-D水平,(P<0.05),有助于改善機(jī)體凝血狀態(tài)。原因在于,伊沙佐米可阻止新生血管生成,抑制細(xì)胞黏附因子水平,抗血小板聚集。新近研究[11]證實(shí),PF4作為抗血管生成因子參與了MM的發(fā)病過程,可有效抑制血管及腫瘤的生長,高水平的PF4可有效抑制MM本身及骨髓微環(huán)境的異常生長,有望成為MM新的治療靶點(diǎn)。本研究聯(lián)合用藥方案則能有效上調(diào)難治性MM患者血清PF4水平,這可能也是其能有效提高治療效果的機(jī)制之一。

MM患者常伴隨骨質(zhì)破壞,表現(xiàn)為成骨分化障礙與破骨功能亢進(jìn),BGP、ALP為反映骨形成特異性指標(biāo),CTX-Ⅰ為骨吸收、骨轉(zhuǎn)換特異指標(biāo)。由本研究結(jié)果可見,研究組血清BGP、ALP、CTX-Ⅰ水平優(yōu)于對(duì)照組,(P<0.05),提示機(jī)體骨代謝得到更有效改善。原因可能與伊沙佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺治療減輕患者病情,降低骨代謝調(diào)節(jié)因子表達(dá),促進(jìn)溶骨與成骨平衡恢復(fù)有關(guān)。此外,本研究對(duì)照組血清CRP、TNF-α水平及BUN、SCr水平優(yōu)于對(duì)照組,(P<0.05),表明該聯(lián)合用藥方案能有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),改善患者腎功能。其原因可能與沙利度胺能發(fā)揮強(qiáng)效抗炎作用有關(guān),從而減輕MM引起的腎臟炎癥損傷。同時(shí)研究組治療難治性MM并未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率,提示該化療方案具有一定安全性。

綜上可知,伊沙佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺能顯著改善難治性MM患者骨代謝,減輕炎癥反應(yīng),進(jìn)一步調(diào)節(jié)血清FDP、D-D、PF4表達(dá),從而有效提高疾病緩解率,治療安全有效。本研究仍存在一定不足,如未探究伊沙佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺治療難治性MM的遠(yuǎn)期療效,后續(xù)工作中仍需進(jìn)一步探討。