新診斷2型糖尿病伴肥胖患者五種血清脂肪因子水平和腹部脂肪水平變化及相關性分析*

張曉樂 劉春燕 白 寧 李 穎 毛春譜

近年來，有關數(shù)據(jù)顯示我國人均壽命增長，老齡化社會逐步形成，伴隨而來的是糖尿病患病率逐年升高，糖尿病已成為我國乃至全球重要的公共衛(wèi)生問題，對經(jīng)濟發(fā)展產(chǎn)生重要影響[1]。流行病學研究顯示社區(qū)居民新診斷糖尿病發(fā)病率為10.87%[2]。新診斷2型糖尿病(T2DM)指的是1年之內(nèi)明確診斷T2DM患者，且未采用口服降糖藥或接受胰島素治療。T2DM發(fā)病機制尚未明確，Meta分析[3]提示肥胖患者內(nèi)臟脂肪與胰島素抵抗、高血壓和高脂血癥等代謝綜合征密切相關。而T2DM也是造成腹型肥胖、心血管疾病的誘因之一。近年來，脂肪組織已被證實具有內(nèi)分泌功能，可以合成釋放脂肪因子調(diào)控體內(nèi)糖脂能量代謝和氧化應激損傷等[4]。一些脂肪因子被證實也參與肥胖人群胰島素抵抗的病理過程，是T2DM發(fā)生發(fā)展的獨立危險因子[5]。因此，T2DM患者內(nèi)臟脂肪與脂肪因子之間的關系值得研究，而目前針對新診斷T2DM肥胖人群的相關報道較少。為了排除降糖治療本身對于脂肪因子的干擾，本研究針對新診斷T2DM伴肥胖人群，比較絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin, VAS)、脂聯(lián)素(Adiponectin, APN)、脂肪素(Apelin-13，APE)、白脂素(Asprosin，ASP)和網(wǎng)膜素-1(Omentin-1, OMEN)五種經(jīng)典的脂肪因子與腹部內(nèi)臟脂肪的內(nèi)在關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

連續(xù)性納入2019-06—2020-12于本院門診或住院發(fā)現(xiàn)的108例肥胖新診斷T2DM患者(新診斷T2DM組)，納入標準包括：(1)年齡18-60歲；(2)T2DM診斷參考中華醫(yī)學會糖尿病學分會制定的中國T2DM防治指南(2017年版)[6]；(3)1年之內(nèi)明確診斷T2DM，且未口服降糖藥或接受胰島素治療；(4)體重指數(shù)BMI≥28kg/m2；排除標準：(1)嚴重肝腎功能不全和自身免疫疾病；(2)長期臥床；(3)開腹手術患者；(4)近三個月應用減肥類藥物史，或甲狀腺激素、生長激素、糖皮質(zhì)激素、性激素等激素類藥物史；(5)妊娠；(6)合并惡性腫瘤。另納入70例年齡和體重相符的非糖尿病體檢者作為對照組。對照組與新診斷T2DM組一般資料見表1，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過本院倫理委員會審批，所有入選患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 脂肪因子檢測

本研究所有納入對象于入組時留取空腹肘靜脈血約10ml，在4℃、3 000轉(zhuǎn)/min 離心20min，分離上清液置于-80℃冰箱待檢測。采用ELISA檢測試劑盒(上海酶聯(lián)，VAS、APN、APE、ASP和OMEN的貨號分別是：ml063208、ml061301、ml057482、ml061342和ml037672)檢測脂肪因子水平，所有操作按儀器和試劑盒說明書進行。

1.3 超聲腹部脂肪檢測

包括內(nèi)臟脂肪組織(Visceral Adipose Tissue，VAT)和皮下脂肪組織(Subcutaneous Adipose Tissue，SAT)檢測。所有受檢者在空腹4h后進行超聲評估。采用飛利浦多功能彩超診斷儀 SONOS 5500進行評估，選用高分辨率7.5MHz直線探頭，于臍上5cm，測量SAT，測量范圍從真皮后線到腹壁肌層以外。隨后改為2.5MHz凸陣探頭，于同一位置，測量平靜呼吸末腹直肌內(nèi)緣到大動脈前壁的距離，即為VAT。每位受檢者連續(xù)測量三次，取平均值。

1.4 內(nèi)臟脂肪指數(shù)(VAI)計算

計算公式參照Amato等[7]設計的中國VAI方案，男性：VAI=-267.93+0.68×年齡+0.03×BMI+4.00×腰圍+22.00×lg(甘油三酯)-16.32×高密度脂蛋白；女性：VAI=-187.32+1.71×年齡+4.23×BMI+1.12×腰圍+39.76×lg(甘油三酯)-11.66×高密度脂蛋白。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組循環(huán)脂肪因子和腹部脂肪水平比較

新診斷T2DM組患者APN和OMEN水平均明顯低于對照組，而VAS、APE、ASP和VAT水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，兩組間VAI和SAT水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2和圖1、圖2。

表2 兩組患者循環(huán)脂肪因子和腹部脂肪比較

(女性，50歲，BMI 32.6kg/m2, VAT=38.0mm, SAT=17.3mm)

2.2 相關性分析

如表3所示，通過Pearson相關性分析比較新診斷T2DM患者VAT與脂肪因子、VAI和SAT之間的關系，可見相關系數(shù)r波動在-0.283到0.412之間，其中VAT與APE的相關系數(shù)最大(r=0.412，P<0.01)。通過偏相關分析，調(diào)整年齡和調(diào)整年齡+BMI后，可見VAT與APE的相關系數(shù)最大(r調(diào)整年齡=0.425，P<0.01；r調(diào)整年齡+BMI=0.372，P<0.01)。

表3 VAT與脂肪因子、VAI、SAT的相關性分析

3 討 論

T2DM 是由環(huán)境、基因及內(nèi)分泌等多種因素引起的一種病理狀態(tài)，其中肥胖是IR和T2DM的共同危險因素。脂肪組織已被證實屬于內(nèi)分泌器官，可以合成和分泌脂肪因子，影響體內(nèi)生理和病理生理代謝過程。APN和OMEN均為保護性的脂肪因子，其中APN是最早發(fā)現(xiàn)的脂肪因子之一，在調(diào)節(jié)能量代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮保護作用；OMEN主要表達于網(wǎng)膜脂肪組織，可通過活化絲/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化，促進胰島素刺激的葡萄糖攝取，從而增加胰島素敏感性，改善IR。本文結(jié)果顯示新診斷肥胖T2DM患者血清APN和OMEN水平均降低，與李娜等[8]和武少華等[9]結(jié)果一致，本研究與之不同點在于前述研究分析的是體重正常的T2DM患者，而本研究則是新診斷T2DM肥胖人群。

本研究還發(fā)現(xiàn)新診斷T2DM伴肥胖人群血清VAS、APE和ASP明顯升高。VAS屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員，最早于2005年從腹型肥胖T2DM大鼠模型的白色脂肪中發(fā)現(xiàn)。對于VAS來說，基礎實驗研究和臨床研究結(jié)論相反，體外實驗證實VAS可通過改善動脈血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞的功能及血管炎性狀態(tài)，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，進而對T2DM大血管病變起保護作用[10]。而臨床試驗中，包括本課題組前期研究在內(nèi)的多項研究均發(fā)現(xiàn)肥胖T2DM患者VAS水平明顯升高，與HOMA-IR呈正相關，胰島β細胞功能呈負相關[11-13]。這可能與由于肥胖狀態(tài)下，VAS過量釋放有關。ASP最早發(fā)現(xiàn)于先天性局部脂肪營養(yǎng)不良的新生兒型早衰綜合征患兒體內(nèi)白色脂肪組織，是一種促炎類脂肪因子[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)新診斷T2DM患者循環(huán)VAS明顯升高，與胰島素抵抗程度呈正相關[15]。本研究結(jié)果與之相符，但進一步分析了肥胖新診斷T2DM患者VAS水平改變，進一步豐富了該結(jié)論。

本研究結(jié)果中，值得注意的是肥胖新診斷T2DM患者較對照組肥胖患者中APE的水平差異最大。而本研究重點分析腹部脂肪情況，引入VAT、SAT和VAI三組評價腹部脂肪的指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖新診斷T2DM患者VAT高于對照組肥胖患者，而SAT和VAI之間無差異。同時，相關性分析提示APE與VAT之間的相關性最大。這說明肥胖狀態(tài)下APE異常升高進一步加重IR，造成糖代謝異常。而腹部內(nèi)臟脂肪的堆積，進一步造成循環(huán)APE水平的劇烈升高。APE最早從牛胃分泌物中提取純化，是一種血管緊張素受體AT1相關受體蛋白的內(nèi)源性配體，APE有多個亞型，本研究選擇的apelin-13是活性最強的亞型[16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者APE水平升高，而肥胖T2DM患者循環(huán)APE升高更為劇烈，且與血糖、血脂和IR呈正相關[17]。相比于以往研究糖尿病患者脂肪因子與內(nèi)臟脂肪的其他研究，本研究與其的區(qū)別之處主要是針對肥胖新診斷T2DM患者，將5種脂肪因子進行集中分析，比較水平差異，以及與內(nèi)臟脂肪指標(VAT、SAT和VAI)之間的相關性。但單中心、樣本量偏少，缺乏隨訪結(jié)果等是本研究的不足之處。后續(xù)還需納入長病程T2DM 患者，分析血清脂肪因子在疾病進展中的相關作用及機制。

綜上所述，本研究針對108例新診斷T2DM合并肥胖患者進行比較5種脂肪因子與內(nèi)臟脂肪之間的差異與聯(lián)系分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新診斷T2DM伴肥胖患者血清脂肪因子水平和VAT水平均明顯升高，其中脂肪因子APE與VAT最為相關。

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