內(nèi)臟型肥胖2型糖尿病外周動脈疾病的研究進展*

盧新妍綜述 林 萱 崔 靜，#審校

肥胖與2型糖尿病(T2DM)關(guān)系密切，肥胖產(chǎn)生的胰島素抵抗(IR)可引發(fā)T2DM[1]，T2DM的大血管并發(fā)癥如冠心病、腦血管疾病、外周血管疾病包括外周動脈疾病(PAD)可引起患者肢體疼痛、感覺異常，嚴重時導(dǎo)致截肢，并增加心血管死亡風(fēng)險[2]。而肥胖，特別是內(nèi)臟型肥胖，可通過加劇血管組織的炎癥和纖維化重塑，引起動脈粥樣硬化(AS)及血管炎癥，進一步加重外周血管病變[3，4]。本文綜述內(nèi)臟型肥胖-T2DM-PAD之間的關(guān)系及其臨床治療等的研究進展。

1 內(nèi)臟型肥胖-T2DM-PAD的關(guān)系

1.1 內(nèi)臟型肥胖與T2DM

近30年來，我國成人平均身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)增加約1.8g/m2，肥胖患病率增加8倍，T2DM患病率增加14倍，超重和肥胖成為T2DM預(yù)后不良的重要原因[5]。內(nèi)臟脂肪組織分布在異位組織時，可能導(dǎo)致脂肪代謝異常，并誘導(dǎo)代謝性疾病。內(nèi)臟型肥胖易患T2DM的風(fēng)險可能與內(nèi)臟脂肪細胞較皮下脂肪具有更高的代謝活性，脂肪分解更敏感，胰島素耐受性增強，產(chǎn)生游離脂肪酸和攝取葡萄糖的能力更強[6]。內(nèi)臟脂肪超標引起的慢性機體功能障礙、免疫與全身性低度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致IR與代謝異常，最終進展為T2DM[7]。T2DM肥胖患者表現(xiàn)出更多異位和內(nèi)臟脂肪沉積[8]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)家族性高脂血癥通常伴隨內(nèi)臟型肥胖、脂肪肝和IR，而且患者的IR指數(shù)與脂肪肝和T2DM發(fā)病率獨立相關(guān)，同時證實內(nèi)臟脂肪面積(VFA)是發(fā)生T2DM的危險因素[9]，也是T2DM的預(yù)測因子[10]。相對于BMI、腰圍、腰臀比，VFA是中國成年人早期識別T2DM和DM前期高?；颊叩挠行ьA(yù)測指標[11]。還有研究[12]發(fā)現(xiàn)代謝正常肥胖者進展到肥胖癥的速度與較高VFA獨立相關(guān)。

1.2 T2DM與PAD

全球PAD患者超過2億，50%以上的患者無癥狀，3-4%患者截肢[13]。T2DM患者發(fā)生PAD風(fēng)險增加，除了跛行、缺血性潰瘍、壞疽和截肢風(fēng)險外，也是全身性AS的標志以及心血管缺血事件的強預(yù)測因素[14]。研究[15]顯示PAD無T2DM與合并T2DM患者存活率從78.8%降至68.9%，PAD已成為T2DM截肢風(fēng)險的標志和獨立危險因素[16]。

T2DM-PAD的發(fā)病機制可能為：(1)T2DM高血糖損害了一氧化氮(NO)介導(dǎo)的血管擴張，促使晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)形成，AGEs與血管內(nèi)皮AGE受體(RAGEs)結(jié)合誘導(dǎo)活性氧(ROS) 產(chǎn)生，繼而通過內(nèi)皮衍生的NO和未偶聯(lián)的內(nèi)皮NO合酶失活導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[17]；(2)T2DM與慢性炎癥有關(guān)，AGEs刺激可上調(diào)促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1a、白細胞介素-6、細胞間黏附分子-1、血管-細胞間年附分子-1和E-選擇素等的表達，導(dǎo)致血管損傷[18]；(3)T2DM高糖血癥通過過度產(chǎn)生高活性分子和活性氮誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，使患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和 ROS水平增加，脂質(zhì)過氧化和LDL-C的氧化修飾增強，AS斑塊不穩(wěn)定，造成血管損傷[19]；(4)T2DM患者凝血機制的病理激活、血小板功能障礙、促血栓形成因子:纖溶酶原激活劑抑制劑-1、血管性血友病因子和纖維蛋白原表達上調(diào)，炎癥因子和凝血因子水平升高引起的促凝血作用可加速病變進展[7]。

1.3 內(nèi)臟型肥胖合并T2DM與PAD

內(nèi)臟脂肪組織既是儲存多余能量的主要部位，也是影響機體代謝的重要內(nèi)分泌器官。內(nèi)臟脂肪細胞能夠合成和釋放大量激素、細胞因子、生長因子以及血管活性因子，影響多種疾病的病理生理過程。內(nèi)臟脂肪細胞分泌的炎癥因子及血管炎癥，是T2DM-PAD患者AS的促進因素[20]。研究[18]發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟白色脂肪組織可引起促炎脂肪因子增多、氧化應(yīng)激增強、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、脂肪細胞凋亡和自噬失調(diào)、免疫調(diào)節(jié)功能障礙以及腸道微生物紊亂。T2DM合并腹型肥胖時，腫瘤壞死因子-α、白介素-6、-20、-1β和抵抗素等的促炎作用會加劇各種導(dǎo)致心血管疾病的脂肪因子的表達上調(diào)，而包括脂聯(lián)素等少數(shù)有抗炎特性和對心血管相關(guān)疾病有保護功能的脂肪因子表達下調(diào)[18]。白介素-20是一種促AS細胞因子，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子和白介素-8的產(chǎn)生，刺激血管生成活性而使AS進展；白介素-20水平還與VFA呈負相關(guān)[21]，VFA與心踝血管指數(shù)(CAVI)升高有關(guān)，DM前期和T2DM患者的CAVI高于正常人群，VFA作為AS患者血脂異常的獨立預(yù)測指標[22]，也是T2DM患者早期AS的危險因素[23]。有研究[24]證實降低VFA可防治血管病變。此外，還有研究[25]表明同型半胱氨酸(Hcy)水平升高能加速VFA對AS的影響。

2 內(nèi)臟型肥胖T2DM患者PAD治療

2.1 改進生活方式

2.1.1 管理不良生活習(xí)慣：管理生活因素是降低血管并發(fā)癥風(fēng)險的關(guān)鍵，常見風(fēng)險因素包括吸煙、飲酒、久坐不動及高鈉、高脂飲食，過量食用加工肉類和高糖飲料等，這些因素可增加T2DM風(fēng)險與PAD發(fā)病率；通過戒煙、限酒、控制體重和減少內(nèi)臟脂肪堆積、均衡飲食，尤其戒煙能有效改善患者預(yù)后[26，27]。

2.1.2 加強鍛煉：研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉有助于降低慢性代謝疾病風(fēng)險，預(yù)防和治療AS危險因素，包括IR和葡萄糖耐受不良、血脂異常、腹型肥胖、氧化應(yīng)激和高同型半胱氨酸血癥(HHcy)；抗阻訓(xùn)練通過有效減少T2DM患者內(nèi)臟脂肪面積，降低炎癥標志物水平，同時增加胰島素敏感性，有利于T2DM預(yù)防和管理[28]。2016美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會 (AHA/ACC) PAD患者管理指南[29]將運動療法作為T2DM外周血管病變的一線治療。

2.2 改善腸道菌群失調(diào)

腸道菌群能保證機體正常生理功能，菌群失調(diào)會引發(fā)促炎機制、代謝毒性和IR，導(dǎo)致多種病理改變?nèi)鏣2DM、PAD、肝脂肪變性等[30]，通過使用益生菌、抗生素和糞便移植來調(diào)節(jié)腸道微生物群，有益于改善葡萄糖代謝和IR，延緩T2DM并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2.3 藥物治療

2.3.1 降糖：在合并PAD的隊列研究中，糖化血紅蛋白、年齡及C反應(yīng)蛋白均為心血管危險因素以及影響T2DM病程的獨立相關(guān)因素，患有PAD和T2DM的老年患者可獲益于嚴格的血糖控制[31]。有研究者建議將鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT2)抑制劑或胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動劑作為AS疾病(包括PAD)的T2DM患者血糖管理的推薦用藥。其中，SGLT- 2抑制劑可通過減少VFA降低血糖水平，減少心血管事件的發(fā)生[32]，因為VFA與脂肪分解增加可致更多甘油運輸?shù)礁闻K引起糖異生增強，造成慢性高血糖，使用恩格列凈可以縮小VFA減少糖異生；GLP-1受體激動劑或二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)對腸促胰素能改善肥胖以及T2DM患者內(nèi)臟脂肪沉積與分布的刺激可能降低內(nèi)臟白色脂肪細胞的致胖表型，改善T2DM 患者內(nèi)臟脂肪沉積與分布，從而保護心血管[33]。

2.3.2 降脂：AHA/ACC指南[29]推薦的T2DM-PAD一線降脂療法能維持斑塊穩(wěn)定、延緩AS進展和抗炎，最大程度降低T2DM-PAD患者的心血管風(fēng)險，改善預(yù)后及生活質(zhì)量，降低死亡率。有文獻報道，與未接受他汀類藥物的T2DM-PAD患者相比，阿托伐他汀能將患者遠期預(yù)后不良(血運重建手術(shù)與截肢)風(fēng)險降低18%[34]。

2.3.3 降壓：按照AHA/ACC指南[29]PAD患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑降壓治療，可降低心血管風(fēng)險。ACEI能直接抑制AS過程并改善血管內(nèi)皮功能，如采用雷米普利可顯著降低T2DM患者外周血管病變風(fēng)險[35]。

2.3.4 抗凝、抗血栓：按照AHA/ACC指南[29]指出，對有癥狀PAD患者給予低劑量利伐沙班抗凝治療，可降低心血管事件和截肢風(fēng)險(但需警惕出血)。間歇性跛行、靜息缺血性疼痛、缺血性潰瘍或下肢血運重建史PAD患者單獨使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療，可以降低有癥狀PAD患者的心血管風(fēng)險[36]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用抗血小板治療的PAD患者比不使用抗血小板治療患者的嚴重血管事件減少23%[37]。

2.4 血管內(nèi)血運重建和減重手術(shù)

對于T2DM外周血管病變患者，在藥物與運動治療后沒有改善的情況下，可進行手術(shù)血運重建[37]。歐洲血管外科學(xué)會 (ESVS) 指南[38]建議將血管內(nèi)治療作為腘下狹窄病變和短閉塞的首選，而自體靜脈移植旁路可用于長閉塞。此外，新興減肥手術(shù)能有效減少VFA是目前治療肥胖癥最成功的方法之一，還能提高患者免疫力，使T2DM患者預(yù)后得到持續(xù)改善，降低高危人群的死亡率[39]。

2.5 細胞療法

最近一項關(guān)于PAD治療的薈萃分析[40]表明，對于不適合血運重建的嚴重外周血管疾病患者，可使用外周血來源或骨髓來源的單核細胞、間充質(zhì)干細胞或具有血管生成特性的骨髓細胞進行注射治療，注射的細胞可以通過增加局部血管生成，或通過轉(zhuǎn)導(dǎo)保護組織結(jié)構(gòu)的細胞保護信號來發(fā)揮有益作用，從而減少患者疼痛，降低患者截肢率，有效改善患者預(yù)后。有研究[41]提示干細胞療法可能是改善T2DM患者胰島β細胞再生和外周血管缺血的有效手段。

2.6 基因治療

研究[42]表明，編碼基因11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1) 可能是脂肪肝和內(nèi)臟性肥胖發(fā)病機制中的關(guān)鍵酶，也是治療內(nèi)臟型肥胖的重要靶點，其可能將可的松轉(zhuǎn)化為外周組織中的皮質(zhì)醇，減少內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪；miRNA參與血管生成、炎癥和內(nèi)皮功能等與PAD發(fā)病機制相關(guān)的關(guān)鍵過程，PAD患者血清miR-130a、miR-27b和miR-210表達明顯增加，未來可能成為診斷T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥，包括PAD早期診斷的新型標志物，也可能為臨床治療和預(yù)后評估提供新的思路。

3 小 結(jié)

目前，全球面臨著肥胖與T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥的嚴峻挑戰(zhàn)。大量研究表明內(nèi)臟型肥胖可引起多種代謝異常，是T2DM外周血管病變的獨立危險因素。嚴格控制危險因素，盡早進行生活方式及藥物干預(yù)，減少異位脂肪堆積和VFA，同時積極尋找新的標志物，預(yù)防和治療內(nèi)臟型肥胖T2DM外周血管病變的發(fā)生、發(fā)展，對提高患者生活質(zhì)量、改善患者預(yù)后有重要臨床意義。

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