基于數(shù)據(jù)挖掘探討中藥熱熨治療膝骨關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律及其毒性中藥的應(yīng)用

張瀟斌，馬玉寧，顏 曉，周 悅，夏慶昌，路運(yùn)萍，馬玉俠

基于數(shù)據(jù)挖掘探討中藥熱熨治療膝骨關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律及其毒性中藥的應(yīng)用

張瀟斌，馬玉寧，顏 曉，周 悅，夏慶昌，路運(yùn)萍，馬玉俠*

山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355

探究臨床中藥熱熨治療膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）的用藥規(guī)律及其毒性中藥應(yīng)用情況，為臨床應(yīng)用和組建新熱熨方提供參考。檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和PubMed數(shù)據(jù)庫，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選中藥熱熨治療KOA的處方，運(yùn)用Microsoft Excel 2019軟件統(tǒng)計(jì)分析藥物的使用頻次、功效類別、性味歸經(jīng)、毒性中藥用量，采用IBM SPSS Modeler 18.0、Cytoscape 3.8.2和SPSS Statistics 25.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并對關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高的中藥用量進(jìn)行聚類分析。經(jīng)篩選后共納入處方241首，共計(jì)219味中藥，包含毒性中藥37味。使用頻次較高的中藥為紅花、透骨草、伸筋草、獨(dú)活、牛膝等，藥物功效以祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥為主，藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)為主，四氣以溫為主，五味以辛、苦為主。毒性中藥使用頻數(shù)較高的為透骨草、川烏、草烏等，藥物功效以祛風(fēng)濕藥、化痰止咳藥、活血化瘀藥為主，藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)為主，四氣以溫為主，五味以辛、苦為主，其中大毒中藥6味、小毒中藥12味、有毒中藥19味，大毒、小毒、有毒的中藥使用頻次最多的依次為川烏、透骨草、制川烏。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到藥對4條，3味藥組20條，4味藥組17條，5味藥組1條。聚類分析可見中藥熱熨治療KOA潛在新處方4首。中藥熱熨治療KOA的處方以祛風(fēng)濕藥和活血化瘀藥為主，兼補(bǔ)虛藥等，具有祛邪為先，補(bǔ)虛為輔的用藥特點(diǎn)?！叭橄?沒藥”“透骨草-沒藥-乳香-伸筋草-紅花”等配伍最常見。毒性中藥在熱熨治療KOA時(shí)使用較多，用量較大，雖可增強(qiáng)療效，但需嚴(yán)控用量，防止中毒現(xiàn)象的發(fā)生。

膝骨關(guān)節(jié)炎；中藥熱熨；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；毒性中藥；乳香；沒藥；透骨草；伸筋草；紅花

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)障礙為主要癥狀的關(guān)節(jié)退行性疾病，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，給患者及其家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。KOA隨年齡增長呈遞增趨勢，我國中老年人KOA的發(fā)生率約8.5%，女性發(fā)病率高于男性[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以口服或外用非甾體類抗炎藥、關(guān)節(jié)腔注射藥物及手術(shù)治療為主，雖可緩解癥狀，但不良反應(yīng)明顯[3]。中醫(yī)治療主要有針刺、艾灸、口服中藥、中藥外敷、中藥熱熨、中藥熏洗等方法[4]。

根據(jù)KOA的癥狀，可歸屬為中醫(yī)學(xué)“骨痹”“鶴膝風(fēng)”等范疇，其病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，虛多為肝腎虧虛，實(shí)多為風(fēng)寒濕邪、痰濁瘀血，治療原則以祛風(fēng)散寒除濕、活血化瘀通絡(luò)、補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨為主。

中藥熱熨法[5]是采用藥物和適當(dāng)?shù)妮o料經(jīng)過加熱處理后，敷于患部或腧穴的一種治療方法。最早見于《素問·調(diào)經(jīng)論》所載：“病在骨，焠針?biāo)庫??！睙犰俜ū粡V泛運(yùn)用于內(nèi)、外、婦、兒、皮膚、傷科等病的治療，尤宜于KOA等局部病痛[6]?，F(xiàn)階段暫無對中藥熱熨治療KOA的處方研究，故本研究基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ委烱OA的中藥熱熨處方進(jìn)行組方規(guī)律及其毒性中藥應(yīng)用分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和英文數(shù)據(jù)庫PubMed與中藥熱熨治療KOA的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索年限定為建庫至2021年10月9日。

1.2 檢索策略

通過主題詞與自由詞相結(jié)合的方法對檢索詞限定，以“膝骨關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)增生性關(guān)節(jié)炎”“退行性膝關(guān)節(jié)炎”“膝骨關(guān)節(jié)病”“膝增生性關(guān)節(jié)炎”“退行性膝骨關(guān)節(jié)炎”“膝增生性骨關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)疼痛”“膝痹”“骨痹”“膝痛”“膝游風(fēng)”“游膝風(fēng)”“膝眼風(fēng)”“鶴膝風(fēng)”“膝眼毒”“膝瘍”“骨痿”“膝搏”“白虎風(fēng)”“鼓褪風(fēng)”“歷節(jié)風(fēng)”“柳拐子病”“流痰”“膝腫”為檢索詞[7-10]檢索中文數(shù)據(jù)庫。以“knee osteoarthritis”“clinical trial”為檢索詞檢索英文數(shù)據(jù)庫。

1.3 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）中藥熱熨治療KOA的臨床研究文獻(xiàn)；（2）符合KOA的中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）中西醫(yī)聯(lián)合治療KOA時(shí)包括中藥熱熨治療的臨床文獻(xiàn)；（4）中藥處方完整、用量明確；（5）中藥處方使用方式為熱熨法；（6）同一文獻(xiàn)不同證型用藥，根據(jù)辨證類型分開錄入。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、系統(tǒng)評價(jià)、理論分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、臨床經(jīng)驗(yàn)、會(huì)議、驗(yàn)案等類型文獻(xiàn)；（2）中藥熏洗、穴位貼敷、中藥溻漬、離子導(dǎo)入等與中藥熱熨治療無關(guān)文獻(xiàn)；（3）中藥外敷中不符合中藥熱熨操作的文獻(xiàn)；（4）相同文獻(xiàn)重復(fù)出現(xiàn)，僅納入1篇；（5）中藥處方不完整，中藥劑量不明確。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

2位研究員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索獲得的文獻(xiàn)獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)、提取信息。運(yùn)用EndNote X9軟件對檢索文獻(xiàn)進(jìn)行管理，初篩去重，復(fù)篩通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要對文獻(xiàn)篩選分類，最后閱讀全文確定納入文獻(xiàn)。運(yùn)用Microsoft Excel 2019軟件建立中藥熱熨治療KOA數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫錄入信息包括編號、題目、中藥組成、中藥劑量等。

1.5 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)規(guī)范

本研究中藥名稱規(guī)范參照《中國藥典》2020年版[11]，若藥典未收錄則參照《中華本草》[12]。如土元和地鱉蟲規(guī)范為土鱉蟲，元胡規(guī)范為延胡索，仙靈脾規(guī)范為淫羊藿，枸杞規(guī)范為枸杞子等。本研究保留因炮制方法或產(chǎn)地不同，且在參考書籍[11-12]目錄中有記載的中藥名稱，如“地黃與熟地黃”“牛膝與川牛膝”“川烏、制川烏與川烏頭”“草烏、制草烏與草烏頭”等。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用Microsoft Excel 2019軟件統(tǒng)計(jì)納入文獻(xiàn)處方中全部中藥及毒性中藥分別進(jìn)行頻數(shù)、功效分類、性味歸經(jīng)及毒性中藥的用量。將全部中藥規(guī)范后的數(shù)據(jù)分別錄入IBM SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高中藥的用量。采用Cytoscape 3.8.2軟件繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則展示圖。采用SPSS Statistics 25.0軟件統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高中藥的毒性和用量，并進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

檢索數(shù)據(jù)庫共獲得54 954篇文獻(xiàn)，初篩根據(jù)文獻(xiàn)題目及作者運(yùn)用EndNote X9軟件查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)29 038篇；復(fù)篩閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)25 090篇，并將不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)分類；最后閱讀文獻(xiàn)全文，剔除并分類不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)588篇，最終獲得238篇文獻(xiàn)，納入241首中藥處方。

2.2 中藥使用頻次分析

對納入的241首中藥熱熨處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共獲219味中藥，其中包括毒性中藥37味。對219味中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果按照降序排列，其中使用頻次≥10的中藥共67味，其中使用頻次較高的為紅花156次、透骨草132次、伸筋草131次等，見表1。毒性中藥使用頻次較高的為透骨草132次、川烏79次、草烏74次等，見表2。

2.3 中藥功效類別分析

運(yùn)用《中藥學(xué)》[13]分類方法將中藥按功效分類。結(jié)果顯示，中藥熱熨治療KOA的219味中藥可分為20類功效，使用頻次居前3位的是祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥，見表3。37味毒性中藥可分為13類功效，使用頻次最多的為祛風(fēng)濕藥，其次為活血化瘀藥、化痰止咳藥，見表4。

表1 中藥熱熨治療KOA的使用頻次分析(頻次≥10)

表2 毒性中藥熱熨治療KOA的毒性分類、頻次和用量分析

2.4 中藥歸經(jīng)分析

參照《中國藥典》2020年版[11]，藥典未收錄的中藥則參照《中華本草》[12]，對中藥熱熨治療KOA的219味中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，其中藤黃、一枝蒿、楓荷梨、六軸子、五爪金龍和血黨沒有歸經(jīng)記載，故213味中藥歸經(jīng)頻數(shù)共529次，其中最高為肝經(jīng)（139次，26.28%），其次脾經(jīng)（86次，16.26%）、腎經(jīng)（70次，13.23%）、肺經(jīng)（65次，12.29%）、胃經(jīng)（60次，11.34%）、心經(jīng)（49次，9.26%）、膀胱經(jīng)（23次，4.35%）、大腸經(jīng)（14次，2.65%）、膽經(jīng)（9次，1.70%）、小腸經(jīng)（7次，1.32%）、心包經(jīng)（4次，0.76%）、三焦經(jīng)（3次，0.57%）。毒性中藥中六軸子、黑骨頭、八角楓和藤黃無歸經(jīng)記載，故33味毒性中藥歸經(jīng)頻數(shù)共80次，其中歸經(jīng)最高的為肝經(jīng)（26次，32.50%），其次為脾經(jīng)（18次，22.50%）、腎經(jīng)（11次，13.75%）、心經(jīng)（10次，12.50%）、胃經(jīng)（6次，7.50%）、肺經(jīng)（5次，6.25%）、膀胱經(jīng)（2次，2.50%）、膽經(jīng)（1次，1.25%）、小腸經(jīng)（1次，1.25%）。

表3 中藥熱熨治療KOA的功效分類

表4 毒性中藥熱熨治療KOA的功效分類

2.5 中藥藥性分析

參照《中國藥典》2020年版[11]，藥典未收錄的中藥則參照《中華本草》[12]，每味中藥對應(yīng)一種藥性。219味中藥的藥性總頻次為219，其中使用頻次最高為溫（71次，32.42%），其次為平（49次，22.37%）、寒（40次，18.26%）、微寒（18次，8.22%）、涼（15次，6.85%）、微溫（14次，6.39%）、熱（9次，4.11%）、大熱（2次，0.91%）、微濕（1次，0.46%）。毒性中藥的藥性使用最多的為溫（15次，40.54%），其次為熱（8次，21.62%）、涼（4次，10.81%）、平（4次，10.81%）、寒（3次，8.11%）、大熱（1次，2.70%）、微寒（1次，2.70%）、微溫（1次，2.70%）。

2.6 中藥藥味分析

參照《中國藥典》2020年版[11]，藥典未收錄的中藥則參照《中華本草》[12]，每味中藥可有多種藥味。中藥熱熨治療KOA的219味藥物的藥味總頻次326，頻次最高為辛（110次，32.08%），其次為苦（104次，29.77%）、甘（67次，19.36%）、咸（24次，6.94%）、微苦（16次，4.62%）、酸（9次，2.60%）、澀（8次，2.31%）、淡（5次，1.45%）、微甘（2次，0.58%）、微辛（1次，0.29%）。毒性中藥的藥味總頻次為60，其中頻數(shù)最多的為辛（26次，43.33%），其次為苦（21次，35.00%）、咸（5次，8.33%）、甘（4次，6.67%）、澀（1次，1.67%）、酸（1次，1.67%）、微甘（1次，1.67%）、微苦（1次，1.67%）。

2.7 毒性中藥的毒性等級分類及用量

毒性中藥的毒性分類及用法用量按照《中國藥典》2020年版[11]和《中華本草》[12]的定量分級分為大毒、有毒、小毒3類，中藥熱熨治療KOA的37味毒性中藥中大毒6味、小毒12味、有毒19味，其中大毒、小毒、有毒的中藥使用頻次最多的分別為川烏、透骨草、制川烏。運(yùn)用SPSS Statistics 25.0軟件對毒性中藥用量進(jìn)行分析，最大用量≥100 g的有川烏100 g、草烏100 g、吳茱萸100 g、透骨草1000 g、艾葉150 g，平均用量最大的為吳茱萸41.33 g，見表2。

2.8 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

基于IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法，設(shè)置支持度為15%，置信度為85%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，提升度大于1，對中藥熱熨治療KOA的219味中藥，頻次≥10次的高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果產(chǎn)生42條規(guī)則，提取中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則和中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中藥對4條，3味藥組20條，4味藥組17條，5味藥組1條。在藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，支持度最高的藥對是沒藥→乳香，為34.85%；置信度最高的藥對是乳香→沒藥，為96.20%；提升度＞2的藥對有3條。在3味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，支持度最高的是沒藥→乳香-紅花和乳香→沒藥-紅花，均為25.73%；置信度最高的是乳香→沒藥-伸筋草和乳香→沒藥-透骨草，均為100%；提升度＞2的3味藥組有13條。在4味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則中，支持度較高的藥組為沒藥→乳香-透骨草-紅花和透骨草→沒藥-乳香-伸筋草，均為19.09%；置信度最高的有乳香→沒藥-透骨草-紅花、乳香→沒藥-透骨草-伸筋草和乳香→沒藥-伸筋草-紅花，均為100%；提升度＞2的4味藥組有9條。在5味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則中，支持度和置信度較高的藥組均為透骨草→沒藥-乳香-伸筋草-紅花，分別為15.35%和89.19%；提升度＞2的5味藥組0條。中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則展示見圖1，其中節(jié)點(diǎn)大小代表度值，連線粗細(xì)表示關(guān)聯(lián)程度。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見表5～7。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高的藥物有19味，用量最大的威靈仙和當(dāng)歸均1000 g，見表8。

圖1 中藥熱熨治療KOA高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則展示圖

表5 中藥熱熨治療KOA高頻中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表6 中藥熱熨治療KOA高頻中藥3項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表7 中藥熱熨治療KOA高頻中藥4項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表8 中藥熱熨治療KOA關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高的藥物毒性、頻次、用量

2.9 聚類分析

運(yùn)用SPSS Statistics 25.0軟件對中藥熱熨治療KOA的219味藥物中使用頻次≥25次的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類，可將藥物分為4組，見圖2。根據(jù)聚類結(jié)果，可得到4首中藥熱熨治療KOA的潛在新處方，見表9。

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎根據(jù)其癥狀體征可歸屬為中醫(yī)“骨痹”“鶴膝風(fēng)”等范疇。病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，虛多在肝腎虧虛，實(shí)多為風(fēng)寒濕、痰濁瘀血。治療原則多為補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)寒、除濕濁、化瘀血[14]。

本研究結(jié)果顯示，中藥熱熨治療KOA的219味藥物，其中包括37味毒性藥物，功效分類以祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥為主，以補(bǔ)虛藥、化痰止咳藥等為輔，藥物歸經(jīng)均以肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)為主，藥性均以溫為主，藥味以辛、苦為主，切合本病的病因病機(jī)，與本病的治則基本相符。

圖2 中藥熱熨治療KOA用藥聚類分析樹狀圖(頻次≥25)

表9 中藥熱熨治療KOA的潛在新處方

本研究對中藥熱熨治療KOA的219味藥物使用頻次從高到低進(jìn)行排序，結(jié)果顯示頻次前5位的中藥依次是紅花、透骨草、伸筋草、獨(dú)活、牛膝，均為活血化瘀藥和祛風(fēng)濕藥。紅花使用頻次最多，其味辛，性溫，歸心、肝經(jīng)，辛有發(fā)散解表、行氣行血之效，溫可散寒、助陽?！兜门浔静荨份d其可“破瘀血，行新血，散腫止痛”?，F(xiàn)代藥理研究表明，紅花所含的紅花黃色素[15]具有改善微循環(huán)、抗氧化等作用，紅花活血化瘀之效與其所含的羥基紅花黃色素A的抗氧化效應(yīng)有關(guān)[16]。透骨草其味辛、苦，性溫，小毒，《湯液本草》述其可“主諸風(fēng)濕冷，通五臟，去腹內(nèi)瘕滯，腰膝冷痛及治傷損。”其含有的槲皮素和山柰酚具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用[17]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其毒性甚微[18]。伸筋草味微苦、辛，性溫，歸肝、脾、腎經(jīng)，有祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)之效，其主要含有生物堿和三萜類成分，有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用，可緩解關(guān)節(jié)炎疼痛，抑制膝關(guān)節(jié)炎、氧化損傷[19]。獨(dú)活味辛、苦，性微溫，有研究表明[20]獨(dú)活揮發(fā)油可減少炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）的分泌、促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的分泌，從而減輕滑膜炎癥，緩解關(guān)節(jié)軟骨破壞，且所含的呋喃香豆素[21]可下調(diào)受損脊髓背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）神經(jīng)元中瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanillic acid subtype 1，TRPV1）和蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）的表達(dá)以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。牛膝味苦、甘、酸，性平，《名醫(yī)別錄》載有“主治諸賊風(fēng)，百節(jié)痛風(fēng)無久新者?！逼渌呐Ｏタ傇碥沼幸种拼傺滓蜃覽22]、減輕滑膜炎、抑制軟骨細(xì)胞凋亡及促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖等作用[23]，其水提液有抗骨質(zhì)疏松[24]之功效。

毒性中藥運(yùn)用歷史悠久，歷代醫(yī)家對中藥毒性的認(rèn)識和臨床使用經(jīng)驗(yàn)豐富，臨床應(yīng)用恰當(dāng)取效甚捷，在治療重疾和頑疾時(shí)發(fā)揮重要作用[25]。通過對中藥熱熨治療KOA的37味毒性中藥的分析可見，頻次排名前5的依次為透骨草、川烏、草烏、艾葉、制川烏，主要為祛風(fēng)濕藥。其中川烏味辛、苦，性熱，大毒，有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛之功效。藥理研究表明，川烏所含的烏頭堿能刺激脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)啡肽A表達(dá)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[26]，所含的苯甲酰烏頭原堿通過絲裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和核因子-κB途徑發(fā)揮抗炎作用[27]，且有研究表明該成分濃度達(dá)到50 μmol/L時(shí)對SW982細(xì)胞無毒性。川烏雖然藥用價(jià)值大，但其所含的烏頭堿具有心臟毒性、神經(jīng)毒性、肝毒性等，生用或炮制后使用均需嚴(yán)格把控用量。艾葉味辛、苦，性溫，小毒，有散寒止痛、溫經(jīng)止血的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，艾葉萜類和黃酮類化合物能通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑，抑制促炎細(xì)胞因子和促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎癥的作用[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小鼠分別ig艾葉水提物1.17～9.0 g/(kg·d)、艾葉揮發(fā)油0.13～0.25 mL/(kg·d)，均造成了明顯的肝毒性損傷，但其為單味給藥，且用量為臨床常用量的10～200倍[29]；也有研究認(rèn)為艾葉揮發(fā)油有無毒性與提取方法密切相關(guān)[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，艾葉揮發(fā)油長期霧化吸入無明顯毒性[31]；也有研究表明小鼠ig蘄艾揮發(fā)油，外用于日本大耳白兔的正常和破損皮膚、眼結(jié)膜及sc耳廓均無明顯的毒性及皮膚刺激性[32]?，F(xiàn)代研究對艾葉的毒性認(rèn)識和研究結(jié)論存在一定的爭議，因此臨床應(yīng)用時(shí)需規(guī)范使用[33]。

對中藥熱熨治療KOA的37味中藥的毒性等級及用法用量統(tǒng)計(jì)可知，毒性中藥在熱熨治療KOA時(shí)用量大，多數(shù)運(yùn)用時(shí)超過中藥內(nèi)服用量，甚至透骨草、川烏、草烏、艾葉和吳茱萸的用量≥100 g，且川烏、草烏、狼毒的用法不符合《中國藥典》及《中華本草》的用法，部分藥物雖未記述其可用于外治，但根據(jù)《理瀹駢文》：“外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者，法耳?！笨芍淇捎糜跓犰僦委煛Ｍㄟ^閱讀納入文獻(xiàn)可知，所有運(yùn)用毒性藥物治療KOA時(shí)均無不良反應(yīng)和中毒現(xiàn)象的報(bào)道，其原因可能與中藥加熱、配伍等因素有關(guān)。

對使用頻次≥10次的67味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，2項(xiàng)、4項(xiàng)和5項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析均提示祛風(fēng)濕藥與祛風(fēng)濕藥、祛風(fēng)濕藥與活血化瘀藥之間存在較大關(guān)聯(lián)性；3項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以祛風(fēng)濕藥與祛風(fēng)濕藥，祛風(fēng)濕藥與活血化瘀藥，祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥與補(bǔ)虛藥之間存在較大關(guān)聯(lián)性；可知中藥熱熨治療KOA時(shí)以祛風(fēng)除濕、活血化瘀為主要治法，輔以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，重在治標(biāo)，兼顧治本。關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高的中藥以無毒性中藥為主，最大用量均超過《中國藥典》及《中華本草》內(nèi)服用量，但未有不良反應(yīng)和中毒現(xiàn)象的報(bào)道。

對使用頻次≥25的39味中藥進(jìn)行聚類分析，得到4首潛在的新中藥熱熨處方，4首潛在新方的配伍體現(xiàn)出中藥熱熨治療KOA時(shí)以活血化瘀、祛風(fēng)除濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、疏風(fēng)散寒、溫經(jīng)止痛、清熱涼血等為治法，聚類分析結(jié)果與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果基本相同，不同之處在于聚類分析結(jié)果C1組方為活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)除濕藥和解表藥相配，以方測證，適用于肝腎虧虛證，體現(xiàn)了以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨治其本，以祛風(fēng)散寒除濕治其標(biāo)的治法。C2組方為祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、瀉下藥、溫里藥、止血藥相配，適用于寒濕痹阻證，體現(xiàn)了溫中散寒勝濕與活血化瘀止痛并用的祛邪治法。C3組方為祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥和解表藥相配使用，適用于KOA的風(fēng)濕痹證，體現(xiàn)祛邪的同時(shí)，兼及其本。C4組方為祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、清熱藥與補(bǔ)虛藥相配，適用于濕熱壅盛證，體現(xiàn)了濕熱重濁難移時(shí)，重在祛邪的治則。由以上結(jié)果可知，經(jīng)系統(tǒng)聚類得出的4個(gè)潛在新中藥熱熨方，可通過適當(dāng)加減分別運(yùn)用于KOA的不同證型[14]。

綜上所述，中藥熱熨治療KOA時(shí)的219味中藥，包含37為毒性中藥，以祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥為主，歸經(jīng)以肝、脾、腎經(jīng)為主，四氣以溫為主，五味以辛、苦為主。治法重在治標(biāo)，兼顧治本。常用藥對為乳香-沒藥，常用藥組為紅花-沒藥-乳香-透骨草-伸筋草；藥物聚類分析得到4個(gè)潛在中藥熱熨治療KOA方，通過適當(dāng)加減可運(yùn)用于KOA的不同證型。在中藥熱熨治療KOA時(shí)充分發(fā)揮毒性中藥“以毒攻毒”之效，嚴(yán)控其用量，通過配伍、使用炮制品、調(diào)控加熱時(shí)間等方法控制中藥毒性[34]，防止中毒現(xiàn)象的發(fā)生。本研究結(jié)果可為臨床上中藥熱熨治療KOA提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Medication rule of traditional Chinese medicine in treatment of knee osteoarthritis by hot ironing based on data mining and its toxicity TCM application

ZHANG Xiao-bin, MA Yu-ning, YAN Xiao, ZHOU Yue, XIA Qing-chang, LU Yun-ping, MA Yu-xia

Shandong University of Chinese Medicine, Jinan 250355, China

To explore the medication rules and toxic traditional Chinese medicine (TCM) application of TCM in the treatment of knee osteoarthritis (KOA) by hot ironing, so as to provide reference for clinical application and establishment of new hot ironing prescriptions.The databases of CNKI, Wanfang, VIP, China Biomedical Literature Database and PubMed were searched.According to the inclusion and exclusion criteria, the prescriptions of TCM in treatment of knee osteoarthritis by hot ironing were screened.Microsoft Excel 2019 software was used to statistically analyze the frequency of drug use, efficacy categories, sexual taste, flavor and meridian tropism and toxic TCM dosage.IBM SPSS Modeler 18.0, Cytoscape 3.8.2 and SPSS Statistics 25.0 software were used for association rule analysis, and cluster analysis was conducted for the consumption of TCM with high association strength.A total of 241 prescriptions were included after screening, with a total of 219 TCMs, including 37 toxic TCMs.All the TCMs with high frequency of use were Honghua (), Tougucao (), Shenjincao (), Duhuo (), Niuxi (), etc.The drug efficacy was given priority to with dispelling wind and dampness drugs, promoting blood circulation and removing blood stasis drugs, tonifying deficiency drugs, etc.The drug meridian was given priority to with liver meridian, spleen meridian and kidney meridian, the fourwas given priority to with warm nature, and the five flavors were given priority to with pungent and bitter.The high frequency use of toxic TCM were, Chuanwu (), Caowu () and so on.The drug efficacy was given priority to with dispelling wind and dampness drugs, promoting blood circulation and removing blood stasis drugs, dispelling phlegm and relieving cough drugs, etc.The drug meridian was given priority to with liver meridian, spleen meridian and kidney meridian.The fourwas given priority to with warm nature, and the five flavors were given priority to with pungent and bitter.The toxicity classification showed that there were six kinds of big toxic TCMs, 12 kinds of small toxic TCMs and 19 kinds of toxic TCMs.The most frequently in order of big toxic TCMs, small toxic TCMs and toxic TCMs were,and Zhichuanwu ()Association rules analysis showed that there were four drug pairs, 20 pairs of three drug groups, 17 pairs of four drug groups and one pair of five drug groups.Cluster analysis found four potential new prescriptions of TCM in the treatment of KOA by hot ironing.The prescriptions of TCM medicine in the treatment of KOA by hot ironing are mainly dispelling wind and dampness drugs and promoting blood circulation and removing blood stasis drugs, as well as tonifying deficiency drugs, which have the characteristics of dispelling pathogenic factors first and tonifying deficiency second.Ruxiang ()-Moyao (),----and other compatibility are the most common.Toxic TCM is widely used in the treatment of KOA by hot ironing, with large dosage.Although it can enhance the curative effect, it is necessary to strictly control the dosage to prevent the occurrence of poisoning.

knee osteoarthritis; traditional Chinese medicine hot ironing; data mining; medication rules; toxic traditional Chinese medicine;;;;;

R285.6

A

0253 - 2670(2022)05 - 1483 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.024

2021-11-12

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81774402）；山東省中醫(yī)藥高層次人員培訓(xùn)項(xiàng)目專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助（魯衛(wèi)中醫(yī)藥科教字[2021] 6號）；齊魯衛(wèi)生與健康領(lǐng)軍人才培育工程專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助（魯衛(wèi)人才字[2020]3號）

張瀟斌，博士研究生，研究方向?yàn)獒樉慕?jīng)典理論與臨床研究和經(jīng)穴藥物外治法的研究。E-mail: 1292935955@qq.com

通信作者：馬玉俠，教授。E-mail: myxia1976@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]