中藥復(fù)方治療抗精神病藥物所致代謝綜合征的用藥規(guī)律和潛在作用機(jī)制研究

羅 超，涂斯婧，李寧寧，鞠培俊，徐一峰，陳劍華*

中藥復(fù)方治療抗精神病藥物所致代謝綜合征的用藥規(guī)律和潛在作用機(jī)制研究

羅 超1, 2，涂斯婧3, 4，李寧寧1，鞠培俊1，徐一峰1，陳劍華1*

1.上海市中醫(yī)神志病研究所，上海市精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗室，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030 2.復(fù)雜基質(zhì)樣本生物分析湖南省重點(diǎn)實(shí)驗室，湖南 長沙 410000 3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院，廣西 南寧 530200 4.杭州師范大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，浙江 杭州 311121

解析近10年臨床治療抗精神病藥物所致代謝綜合征（antipsychotic-induced metabolic syndromes，AIMS）的中藥復(fù)方的用藥規(guī)律及預(yù)測這些中藥的潛在作用機(jī)制。采用數(shù)據(jù)挖掘的方法對中文數(shù)據(jù)庫和英文數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中藥復(fù)方治療AIMS的臨床研究進(jìn)行歸納總結(jié)，對其用藥規(guī)律進(jìn)行分析；再利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測高頻中藥的潛在作用靶點(diǎn)和作用通路。從44篇文獻(xiàn)中整理出復(fù)方50個（最高頻復(fù)方為六郁湯），涉及86味中藥（最高頻君藥為半夏）；通過頻數(shù)統(tǒng)計和關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)這些中藥多味甘，性溫，歸脾、肺經(jīng)。從中藥數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Database and Analysis Platform，TCMSP）數(shù)據(jù)庫篩選出排名前5的高頻中藥已驗證的靶點(diǎn)285個（經(jīng)過合并、去重），從GeneCards數(shù)據(jù)庫篩選出抗精神病藥物奧氮平、氯氮平和利培酮的作用靶點(diǎn)675個（經(jīng)過合并、去重），從DisGeNET數(shù)據(jù)庫中篩選出代謝綜合征相關(guān)的靶點(diǎn)1027個，將3部分靶點(diǎn)取交集，發(fā)現(xiàn)共有靶點(diǎn)33個。最后，將這33個靶點(diǎn)在String數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)，將結(jié)果在Cytoscape軟件中進(jìn)行可視化并進(jìn)行拓?fù)浞治?，找到核心靶點(diǎn)8個。采用Metascape數(shù)據(jù)庫進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）分析，發(fā)現(xiàn)這些靶點(diǎn)主要富集在磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）信號通路上。治療AIMS的中藥屬性及作用機(jī)制具備一定的分布規(guī)律，可為中藥治療AIMS提供理論依據(jù)，為進(jìn)一步發(fā)掘其潛在作用機(jī)制提供方向。

抗精神病藥物；代謝綜合征；中藥復(fù)方；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；用藥規(guī)律；磷酸腺苷活化蛋白激酶信號通路

精神分裂癥是一種常見的重性精神病，終身患病率約為1%，給患者及其家人帶來沉重的身心負(fù)擔(dān)[1]?？咕癫∷幬锸侵委熅穹至寻Y的常用藥物，其中第2代抗精神病藥物利培酮、奧氮平、氯氮平等，由于其效價高、惡性不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，已成為我國臨床常用藥物[2]。然而，在使用這些藥物的過程中常常伴隨代謝綜合征的不良反應(yīng)，代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險是正常人群的2～3倍，進(jìn)而嚴(yán)重降低患者的用藥依從性[3-4]。西醫(yī)通過換藥、減藥或聯(lián)用其他降糖調(diào)脂藥物等方式對抗抗精神病藥物所致代謝綜合征（antipsychotic-induced metabolic syndromes，AIMS），但往往會犧牲療效或者帶來新的不良反應(yīng)[5]。

中醫(yī)藥治療具有不良反應(yīng)少、治療面廣的特點(diǎn)，在治療復(fù)雜慢性疾病上有其獨(dú)特優(yōu)勢。根據(jù)中醫(yī)辨證，AIMS屬于“肥胖”“消渴”等范疇，患者常表現(xiàn)為氣滯濕阻或痰瘀互結(jié)。臨床上采用中藥湯劑、中成藥等中藥復(fù)方對AIMS進(jìn)行對癥治療，均發(fā)現(xiàn)能取得良好的效果，且少見或未見明顯的不良反應(yīng)[6-7]。中藥復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治、因人制宜的用藥智慧，但辨證分型、學(xué)說流派、用藥習(xí)慣等的不統(tǒng)一，也給臨床醫(yī)生掌握中藥復(fù)方治療AIMS的配伍規(guī)律帶來了困難。此外，由于中藥復(fù)方成分復(fù)雜，其作用機(jī)制多不明確，極大地限制了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化應(yīng)用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能通過網(wǎng)絡(luò)分析預(yù)測“藥物-靶點(diǎn)-疾病”關(guān)系和進(jìn)行通路分析，近年來已有報道將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)運(yùn)用到中藥治療AIMS的機(jī)制預(yù)測中，具有良好的臨床指導(dǎo)意義[8-9]。本研究首先通過數(shù)據(jù)挖掘方法，對已報道的臨床治療AIMS的中藥復(fù)方進(jìn)行分析，探索其配伍用藥規(guī)律，再通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)分析這些藥物的潛在作用機(jī)制，以期為臨床診療提供理論依據(jù)和參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)搜索和整理

在中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANGFANG DATA）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和英文數(shù)據(jù)庫PubMed中檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索日期為2011年1月1日至2021年9月1日。中英文檢索詞包括“抗精神病藥物（antipsychotic）”“代謝（metabolic）”“體重（body weight）”“體質(zhì)量（body mass）”“胰島素（insulin）”“奧氮平（olanzapine）”“利培酮（risperidone）”“氯氮平（clozapine）”“中醫(yī)/中藥（traditional Chinese medicine）” “草藥（herb）”等；采用布爾運(yùn)算字（AND、OR和NOT）將關(guān)鍵詞進(jìn)行排列組合。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床研究，包括隨機(jī)對照試驗、隊列研究和病例對照試驗等；（2）采用中藥復(fù)方治療AIMS或精神分裂癥，并有具體代謝指標(biāo)改善情況；（3）中藥方劑有完整藥方、中成藥有廠家或品牌名稱。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不包含臨床研究的文獻(xiàn)，如動物實(shí)驗、理論研究、綜述等文獻(xiàn)；（2）臨床研究中非口服給藥（如藥灸、熏洗等）、非復(fù)方給藥（如單味中藥、單體化合物等）、案例過少（如個案報道）、無具體治療效果（如僅有有效、無效等判別）、療效不好或重復(fù)（如不同數(shù)據(jù)庫中同時收錄）的文獻(xiàn)。

1.2 建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫

提取文獻(xiàn)中復(fù)方名和藥名，運(yùn)用Excel 2019軟件雙人雙機(jī)錄入的方式建立數(shù)據(jù)庫，并由本研究通信作者進(jìn)行復(fù)核。以《中國藥典》2020年版[10]為準(zhǔn)，先規(guī)范中藥名稱如元胡統(tǒng)一為延胡索，炙甘草統(tǒng)一為甘草等；再標(biāo)注每味藥的性味歸經(jīng)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

將中藥復(fù)方、對應(yīng)的中藥以及性味歸經(jīng)信息導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 26.0軟件中進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計，運(yùn)用IBM SPSS Clementine 12.0軟件的Apriori算法計算出使用頻率最高的藥對，并制作相關(guān)圖表。在中藥數(shù)據(jù)庫及分析平臺（Traditional Chinese Medicine Database and Analysis Platform，TCMSP）數(shù)據(jù)庫[11]中，用中文搜索高頻中藥名，并篩選出經(jīng)過驗證的靶點(diǎn)，將不同藥物的作用靶點(diǎn)合并、去重，在Uniprot數(shù)據(jù)庫[12]（UniProtKB 2021_03 results）中轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的基因名。在GeneCards數(shù)據(jù)庫[13]中，通過關(guān)鍵詞“olanzapine”“clozapine”和“risperidone”搜索抗精神病藥物的作用靶點(diǎn)。將搜索到的靶點(diǎn)先按score評分≥1進(jìn)行過濾，再將3個藥的作用靶點(diǎn)合并、去重。在DisGeNET數(shù)據(jù)庫（v6.0）中，通過關(guān)鍵詞Metabolic Syndrome X（CUI號C0524620）搜索疾病相關(guān)作用靶點(diǎn)，將搜索到的靶點(diǎn)只選擇證據(jù)指數(shù)＝1分的靶點(diǎn)，即已經(jīng)過文獻(xiàn)驗證的靶點(diǎn)。先將中藥、抗精神病藥物和代謝綜合征的靶點(diǎn)進(jìn)行比對，篩選出共有靶點(diǎn)，即為中藥治療AIMS的潛在作用靶點(diǎn)。再將這些潛在靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫（v11.0）中，構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interactions，PPI）網(wǎng)絡(luò)，選擇交互作用分?jǐn)?shù)大于0.9的關(guān)系，并隱去無網(wǎng)絡(luò)交互的節(jié)點(diǎn)。將PPI網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)入Cytoscape（v3.8.2）[14]軟件中，采用Centiscape 2.2插件進(jìn)行拓?fù)浞治?，綜合中心性（degree centrality）、接近中心性（closeness centrality）、介度中心性（betweenness centrality）和強(qiáng)調(diào)（stress）值等拓?fù)涮卣髡页鲋饕?jié)點(diǎn)，形成數(shù)據(jù)可視化網(wǎng)絡(luò)。最后，在Metascape數(shù)據(jù)庫（v3.5）[15]中，對這些潛在作用靶點(diǎn)進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥復(fù)方的收集與篩選

通過檢索關(guān)鍵詞，在中文數(shù)據(jù)庫中獲取文獻(xiàn)935篇，在英文數(shù)據(jù)庫中獲取文獻(xiàn)185篇；通過閱讀題目和摘要，在中英文數(shù)據(jù)庫分別獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)77和7篇；通過閱讀全文，排除符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終獲得中英文文獻(xiàn)分別為43篇和1篇，共獲得中藥復(fù)方50個。使用頻率最高的為六郁湯（10次），近10年治療AIMS的高頻（頻次≥2）中藥復(fù)方見圖1。

圖1 近10年治療AIMS高頻中藥復(fù)方(頻次≥2)

2.2 中藥及其性味歸經(jīng)分析

在去除用法用量一樣的復(fù)方后，共獲得臨床能有效治療AIMS的復(fù)方29個，共涉及86味中藥。使用頻次超過10次的中藥有甘草（20次）、半夏（16次）、茯苓（16次）、陳皮（14次）和白術(shù)（11次），其中作為君藥使用頻次最高的中藥為半夏（5次）。高頻中藥見圖2。86味中藥多味甘（圖3-A），性溫（圖3-B）和歸脾、肺經(jīng)（圖3-C）。

圖2 近10年治療AIMS中藥復(fù)方中高頻中藥(頻次≥5)

圖3 近10年治療AIMS中藥復(fù)方中各中藥的藥味(A)、藥性(B) 和歸經(jīng)(C) 統(tǒng)計圖

2.3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則情況

使用Apriori算法進(jìn)行建模，設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為70%，最大前項數(shù)為5。藥對組合方面，綜合支持度、置信度和提升度最高的為半夏-茯苓組合（表1）；3藥組合方面，綜合支持度和置信度最高的為半夏-茯苓-甘草組合（表2）；5藥組合方面，綜合支持度和置信度最高的為半夏-白術(shù)-陳皮-茯苓-甘草組合（支持度20.7%，置信度83.3%）。

2.4 靶點(diǎn)預(yù)測

2.4.1 數(shù)據(jù)的準(zhǔn)備 根據(jù)上述結(jié)果，使用率前5的中藥為甘草、茯苓、半夏、陳皮和白術(shù)。首先在TCMSP數(shù)據(jù)庫中搜索這些中藥的作用靶點(diǎn)，并篩選出經(jīng)過驗證的靶點(diǎn)，其中甘草有356個，茯苓有22個，半夏有145個，陳皮有79個，白術(shù)有18個；將這些靶點(diǎn)合并，去重之后得到靶點(diǎn)285個；再將這些靶點(diǎn)在Uniprot數(shù)據(jù)庫中轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的作用基因。在GeneCards數(shù)據(jù)庫中，共搜索到奧氮平相關(guān)靶點(diǎn)357個，氯氮平相關(guān)靶點(diǎn)777個，利培酮相關(guān)靶點(diǎn)456個，去除score評分小于1的靶點(diǎn)，分別剩余靶點(diǎn)169、295和150個；合并3種藥物的作用靶點(diǎn)并去重，最終剩余靶點(diǎn)675個。在DisGeNET數(shù)據(jù)庫中，共搜索到代謝綜合征相關(guān)靶點(diǎn)1125個，去除證據(jù)指數(shù)評分小于1的靶點(diǎn)，剩余靶點(diǎn)1027個。

表1 治療AIMS中藥復(fù)方中藥對組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表2 治療AIMS中藥復(fù)方中3藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4.2 高頻中藥治療AIMS相關(guān)靶點(diǎn)的預(yù)測 將中藥作用靶點(diǎn)、抗精神病藥物作用靶點(diǎn)和代謝綜合征相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行比對，發(fā)現(xiàn)有33個靶點(diǎn)為共有靶點(diǎn)（圖4）。將33個潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，在去除相互作用分?jǐn)?shù)小于0.9的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系和無網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的節(jié)點(diǎn)后，剩余25個有相互作用的節(jié)點(diǎn)。將PPI網(wǎng)絡(luò)和抗精神病藥物信息導(dǎo)入Cytoscape軟件，將3者的互作網(wǎng)絡(luò)可視化（圖5）。使用Centiscape 2.2插件分析各潛在靶點(diǎn)的拓?fù)涮卣鳎l(fā)現(xiàn)主要節(jié)點(diǎn)8個，分別是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（serine/threonine protein kinase 1，AKT1）、超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）、β-連環(huán)蛋白1（β-catenin 1，CTNNB1）、胰島素（insulin，INS）、雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）、細(xì)胞色素P450家族3A成員4（cytochrome P450 family 3A member 4，CYP3A4）、白細(xì)胞介素10（interleukin 10，IL10）和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）（表3）。故此，高頻中藥很可能通過這些靶點(diǎn)治療AIMS。

圖4 高頻中藥、抗精神病藥物和代謝綜合征共有靶點(diǎn)的維恩圖

2.4.3 高頻中藥治療AIMS相關(guān)靶點(diǎn)的通路富集分析 將之前發(fā)現(xiàn)的33個共有靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape數(shù)據(jù)庫進(jìn)行KEGG通路分析（圖6），結(jié)果發(fā)現(xiàn)有8個靶點(diǎn)（24.24%）富集在磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）信號通路上。

左邊黃色內(nèi)圈為高頻中藥半夏（BX）、白術(shù)（BZ）、陳皮（CP）、茯苓（FL）和甘草（GC），綠色外圈為它們的主要成分；中間藍(lán)色矩陣為潛在靶點(diǎn)；右上角3個灰色節(jié)點(diǎn)為抗精神病藥物奧氮平（OLZ）、氯氮平（CLZ）和利培酮（RIS）；下方紅色節(jié)點(diǎn)為代謝綜合征（MetS）

3 討論

3.1 AIMS的中醫(yī)認(rèn)識

由于抗精神病藥物在臨床上用于治療精神類疾病的時間不足70年，因此中醫(yī)經(jīng)典中并無對AIMS的系統(tǒng)描述。根據(jù)中醫(yī)理論，AIMS可以歸為“肥胖”“消渴”等范疇，且病機(jī)明確，是由抗精神病藥物的“毒性”或“偏性”所導(dǎo)致的。中醫(yī)有云“肥人多痰”“脾為生痰之源”，在治療痰飲證時也有“治痰不理脾胃，非其治也”的說法?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，AIMS患者主要表現(xiàn)為氣滯濕阻或痰瘀互結(jié)，治法上早期應(yīng)以利濕化痰為主，中期理氣化痰活血為主，后期溫補(bǔ)脾腎、調(diào)和陰陽為主[6]。在本研究調(diào)查的44項臨床研究中，有21項對AIMS有明確的中醫(yī)診斷，其中診斷為氣滯濕阻的有10項，診斷為痰瘀互結(jié)的有8項，此外還有脾腎陽虛、脾胃濕熱等診斷。因此，本研究調(diào)查的文獻(xiàn)中所用的中藥復(fù)方多為治療氣滯濕阻或痰瘀互結(jié)的組方。

表3 各潛在靶點(diǎn)的拓?fù)涮卣?/p>

圖6 KEGG富集分析

3.2 高頻中藥復(fù)方分析

調(diào)查結(jié)果表明，近10年臨床最常用的治療AIMS的中藥復(fù)方為六郁湯。六郁湯出自元代朱丹溪所著的《丹溪心法》，該方由川芎、茯苓、砂仁、半夏、梔子、枳實(shí)、香附、蒼術(shù)、陳皮、厚樸和甘草等組成，主治各類郁癥。蔣永紅等[16]對臨床上診斷為AIMS的30名男性患者進(jìn)行中醫(yī)辨證，給予氣滯濕阻患者六郁湯治療，痰瘀互結(jié)患者給予二陳湯合桃紅四物湯治療；相比于治療前，治療12周末患者空腹血糖、三酰甘油和血壓水平均顯著降低，高密度脂蛋白水平顯著增加，而體質(zhì)量指數(shù)水平無顯著性差異。楊玲[17]將120例氣滯濕阻型AIMS的患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組維持奧氮平治療，而觀察組每日口服1劑六郁湯；經(jīng)過12周的治療后，觀察組血糖、血脂和血壓水平均較對照組有顯著改善。Sun等[18]將154例氣滯濕阻型AIMS患者按照2∶1的比例分為研究組和對照組，在為期3個月的研究中，各組患者均保持原抗精神病藥物劑量不變，研究組聯(lián)用六郁湯，對照組則聯(lián)用安慰劑；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組在療效方面優(yōu)于對照組，且在體質(zhì)量、腰圍、臀圍和體質(zhì)量指數(shù)方面都顯著低于對照組。最近1項網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，六郁湯治療AIMS的主要靶點(diǎn)是炎癥相關(guān)因子，信號通路富集分析發(fā)現(xiàn)這些靶點(diǎn)與糖尿病并發(fā)癥的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGE）-糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor of AGE，RAGE）信號通路有關(guān)[9]。近10年治療AIMS的高頻中藥復(fù)方第2、4位分別為二陳湯合桃紅四物湯和導(dǎo)痰合桃紅四物顆粒。桃紅四物湯是調(diào)經(jīng)要方，是在當(dāng)歸、熟地、川芎、白芍4味藥組成的四物湯的基礎(chǔ)上加用桃仁、紅花而成方，功在祛瘀活血。二陳湯和導(dǎo)痰湯均源自于唐代孫思邈所著《千金要方》中的溫膽湯，均為常用祛痰劑，僅是效力不同[19]。二陳湯或?qū)禍c桃紅四物湯合用均能祛瘀、祛痰，治療痰瘀互結(jié)證。

3.3 高頻中藥分析

在去除相同配伍和用量的中藥方劑后，統(tǒng)計高頻中藥，發(fā)現(xiàn)甘草、半夏、茯苓、陳皮和白術(shù)是使用頻次最高的5味中藥。甘草具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥之功效；在組方中既可佐助主藥，又可佐制其偏性，還可調(diào)和諸藥，功兼佐使之用，因此甘草在組方中應(yīng)用最多。現(xiàn)代研究表明，甘草中的生物堿類、黃酮類和皂苷類等成分通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝、能量代謝和腸道菌群代謝發(fā)揮抗炎作用[20]。半夏在治療AIMS組方中的使用頻次次之（16次），然而其作為君藥的頻次最高（5次）。即君藥半夏可針對AIMS起主要治療作用，發(fā)揮其燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效。半夏的主要成分是淀粉，其他化學(xué)成分包括生物堿類、有機(jī)酸類、揮發(fā)油類、黃酮類、甾體類和糖類等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，半夏具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗癲癇等藥理活性，其抗炎機(jī)制可能與抑制炎癥因子前列腺素E2的產(chǎn)生和釋放有關(guān)[21]。茯苓健脾利水、滲濕化飲，既能消除已聚之痰飲，又善平飲邪之上逆，具有抗炎、利尿、保肝和對胃腸功能等作用。茯苓發(fā)揮抗炎作用的成分主要有茯苓多糖，具有抑制急慢性炎癥反應(yīng)的作用，茯苓酸可阻止過多白細(xì)胞到達(dá)炎癥部位和抑制過度炎癥反應(yīng)，總?cè)祁惓煞质擒蜍呖寡鬃饔玫挠行Р课恢籟22]。陳皮具有理氣健脾、燥濕化痰的功效，主治脘腹脹滿、食少吐瀉、咳嗽痰多。陳皮主要以黃酮類成分為主，此外還含有檸檬苦素類、生物堿類及揮發(fā)油類等，其中川陳皮素和陳皮苷是發(fā)揮抗炎作用的主要成分[23]。白術(shù)的功效為健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎；現(xiàn)代研究表明，白術(shù)具有治療胃腸功能異常、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用，其發(fā)揮作用的主要成分為揮發(fā)油、多糖和內(nèi)酯類成分等[24]。兩藥配伍方面，半夏-甘草、茯苓-甘草和陳皮-甘草組合均出現(xiàn)了20次；3藥配伍方面，半夏-茯苓-甘草、半夏-陳皮-茯苓和陳皮-茯苓-甘草組合均出現(xiàn)了14次；5藥配伍方面，正好是最高頻的5味中藥的組合，出現(xiàn)了6次。雖然最高頻的5味中藥的組合不是一個經(jīng)典的復(fù)方，但六君子湯中包含了這5味藥，且在本研究中發(fā)現(xiàn)其對AIMS有一定的效果。張澤棟等[25]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過8周的六君子湯治療，可以顯著改善AIMS患者的體質(zhì)量指數(shù)水平。性味歸經(jīng)方面，發(fā)現(xiàn)治療AIMS的中藥多味甘，性溫，歸脾、肺經(jīng)。根據(jù)中醫(yī)理論，甘味藥“能補(bǔ)、能和、能緩”，在治療AIMS中發(fā)揮補(bǔ)脾益胃的功效；張仲景在《金匱要略》中提出“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，故對于AIMS表現(xiàn)出的痰濕證宜用溫性藥；中醫(yī)還認(rèn)為“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，故用歸脾、肺的藥物既能消除已聚之痰飲，又善平飲邪之上逆。

3.4 高頻中藥的潛在作用機(jī)制

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法收集了這5味中藥的作用靶點(diǎn)，結(jié)合在GeneCards數(shù)據(jù)庫和DisGeNET數(shù)據(jù)庫中收集到的抗精神病藥物的作用靶點(diǎn)和與代謝綜合征相關(guān)的靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了33個共有靶點(diǎn)。將這些靶點(diǎn)通過互作關(guān)系檢測和拓?fù)浞治觯玫街饕?jié)點(diǎn)8個；通過KEGG通路富集分析，得到最相關(guān)通路1個。AKT1是密切相關(guān)的3種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1、AKT2和AKT3）之一，與調(diào)節(jié)代謝、細(xì)胞增殖、生存和生長等多個生物過程相關(guān)。到目前為止，已有超過100種候選底物被報道，但大多數(shù)底物的亞型特異性尚未被報道[26]。AKT可以通過介導(dǎo)胰島素誘導(dǎo)的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族2成員4（solute carrier family 2 member 4，SLC2A4）/ 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（lucose transporter，GLUT4）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)而調(diào)控葡萄糖攝取。AKT能夠磷酸化三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（adenosine triphosphate citrate lyase，ACLY）上的氨基酸Ser454，從而可能調(diào)節(jié)ACLY活性和脂肪酸合成。最近的臨床研究也表明，基因突變可能與代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)[27]?；蛲蛔儽徽J(rèn)為與代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)，其編碼的SOD少量時可以清除氧化自由基，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，而大量SOD則導(dǎo)致氧化應(yīng)激，激活炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生生物系統(tǒng)毒性[28]。在慢性精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)，SOD水平升高與體質(zhì)量增加相關(guān)，也與較好的療效有關(guān)[29]。孫亞男等[30]在動脈粥樣硬化的小鼠中發(fā)現(xiàn)，給予陳皮、半夏治療可以通過磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）/Akt通路，增加SOD水平，從而延緩衰老的形成。INS基因編碼胰島素，而胰島素具有降低血糖濃度，加速肝內(nèi)糖酵解、戊糖磷酸循環(huán)和糖原合成等作用，是體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)定的重要因子[31]。在AIMS患者中，胰島素水平降低，常表現(xiàn)為胰島素抵抗，這與肥胖患者和糖尿病患者的臨床癥狀類似[32]。在2型糖尿病小鼠模型中，陳亞昕等[33]發(fā)現(xiàn)黃連溫膽湯通過調(diào)控腸道菌群、提高胰島素含量，從而達(dá)到防治2型糖尿病的目的。CTNNB1基因編碼β-連環(huán)蛋白1，是經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路的下游關(guān)鍵組分[34]。Wnt與蛋白可與跨膜受體蛋白和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6結(jié)合形成復(fù)合體，滅活糖原合成酶激3并維持胞質(zhì)中β-catenin蛋白的穩(wěn)定性，從而在脂代謝和骨代謝中發(fā)揮主要作用[35]。此外，β-連環(huán)蛋白1還參與胰島素內(nèi)化相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）/非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶6（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 6，PTPN6）/CTNNB1/癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1（cea associated cell adhesion molecule 1，CEACAM1）通路[36]?；蚓幋a雌激素受體和配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。該蛋白定位于細(xì)胞核，可以與雌激素受體2形成同源二聚體或異源二聚體，在生長、代謝、性發(fā)育、妊娠和其他生殖功能中發(fā)揮作用?；蛲蛔儽徽J(rèn)為是絕經(jīng)后女性發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險因素[37]。CYP3A4是細(xì)胞色素P450超家族中的一員，參與目前臨床使用的大部分藥物的代謝。最近的臨床研究表明，基因多態(tài)性與氯氮平所致代謝綜合征風(fēng)險有關(guān)，且具有較好的預(yù)測風(fēng)險發(fā)生的能力[38]。基因編碼的蛋白質(zhì)是一種細(xì)胞因子，該細(xì)胞因子在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中具有多效性作用。對小鼠的敲除研究表明，這種細(xì)胞因子在腸道中具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用[39]。首發(fā)精神分裂癥患者使用抗精神病藥物后，檢測血液中炎癥因子水平可以發(fā)現(xiàn)抑炎因子IL-10水平顯著降低，且與療效改善呈正相關(guān)[40]。代謝綜合征可能是由于腸壁完整性被破壞，導(dǎo)致炎癥因子、內(nèi)毒素等物質(zhì)被釋放進(jìn)入體循環(huán)引起的，故抑炎因子IL-10和促炎因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等與代謝綜合征的發(fā)生關(guān)系密切[41]?；蚓幋a的蛋白質(zhì)屬于高度保守的細(xì)胞周期蛋白家族，是CDK激酶的調(diào)節(jié)因子。CCND1與CDK4或CDK6形成復(fù)合物，并作為CDK4或CDK6的調(diào)控亞基發(fā)揮作用，其活性是細(xì)胞周期G1/S過渡所必需的[42]。該蛋白已被證明參與腫瘤代謝的調(diào)控，然而其在代謝綜合征中的作用還值得進(jìn)一步研究。目前，AIMS的臨床前相關(guān)通路研究并不多，主要集中在AMPK和PI3k-Akt通路中[43-44]。前期研究表明，AMPK信號通路與能量代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān)，能產(chǎn)生ATP，抑制消耗ATP的合成代謝通路[45-46]。AMPK是由α、β、γ 3個亞基組成的異三聚體結(jié)構(gòu)，其中α亞基為催化亞基，在其氨基末端含有1個催化磷酸化位點(diǎn)thr172，其羧基末端與β亞基結(jié)合；β亞基為支架亞基，是維持AMPK空間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的必要單位，與控制直接AMPK活化劑活性相關(guān)；γ亞基為調(diào)節(jié)亞基，能與核苷酸結(jié)合從而調(diào)節(jié)AMPK的空間結(jié)構(gòu)[47]。AMPK的每個亞基都有2個或2個以上的同形異構(gòu)體，在不同物種和不同組織中的存在形式不盡相同，但它們的表達(dá)對于AMPK整體的活性十分必要。在肝臟中，主要是通過激活α亞基thr172殘基的磷酸化從而增強(qiáng)AMPK的活性[48]。AMPK的激活還會影響其下游的蛋白質(zhì)，從而影響各類代謝物質(zhì)，如乙酰輔酶A羧化酶α（acetyl-coa carboxylase alpha，ACCα）蛋白與脂肪酸氧化有關(guān)，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein 1c，SREBP1c）蛋白與脂肪酸合成有關(guān)，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（hydroxymethyl glutaryl-coA reductase，HMGCR）蛋白與膽固醇的合成有關(guān)，過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators activate receptor alpha，PPARα）蛋白與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)[49]?？梢?，這些靶點(diǎn)、通路都與本研究發(fā)現(xiàn)的高頻中藥、抗精神病藥物和代謝綜合征有關(guān)。

4 結(jié)語

綜上，本研究先通過近10年臨床上中藥復(fù)方治療AIMS的情況進(jìn)行總結(jié)歸納，整理出最常使用的復(fù)方為六郁湯，高頻用藥前5味分別是甘草、茯苓、半夏、陳皮和白術(shù)；這些中藥多味甘、性溫，歸脾、肺經(jīng)；再通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析出這些中藥治療AIMS的核心靶點(diǎn)8個，這些靶點(diǎn)主要富集在AMPK能量信號通路上。以期通過本研究發(fā)掘中藥復(fù)方治療AIMS的用藥規(guī)律，為進(jìn)一步厘清藥物-靶點(diǎn)-疾病之間的關(guān)系，發(fā)掘其中的潛在作用機(jī)制提供方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Exploreation of medication rule and potential mechanism of Chinese materia medica formulae in treatment of antipsychotic-induced metabolic syndromes

LUO Chao1, 2, TU Si-jing3, 4, LI Ning-ning1, JU Pei-jun1, XU Yi-feng1, CHEN Jian-hua1

1.Shanghai Institute of Traditional Chinese Medicine for Mental Health, Shanghai Clinical Research Center for Mental Health, Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200030, China 2.Hunan Key Laboratory for Bioanalysis of Complex Matrix Samples, Changsha 410000, China 3.School of Public Health and Management, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China 4.School of Public Health, Hangzhou Normal University, Hangzhou 311121, China

To analyze the rule of medication of Chinese materia medica formulae in the treatment of antipsychotic metabolic syndromes (AIMS) in recent 10 years and predict the potential mechanism.Data mining method was used to summarize the studies of Chinese materia medica formulae in the treatment of AIMS in Chinese and English databases.The network pharmacology method was used to predict the potential targets and pathways of high-frequency herbs.From 44 studies, 50 formulas [the most used formulae was Liuyu Decoction (六郁湯)] and 86 traditional Chinese medicines [the most used monarch drug was Banxia ()] were sorted out.Through the frequency statistics and correlation analysis, it was found that most traditional Chinese medicines were sweet in taste, warm in nature, and attributed to the spleen and lung meridian.After merging and deweight, 285 validated targets of the most-used five traditional Chinese medicines were screened out through the Traditional Chinese Medicine Database and Analysis Platform (TCMSP) database, 675 targets of olanzapine, clozapine and risperidone were screened out through the GeneCards database, and 1027 genes correlated with metabolic syndrome were found in the DisGeNET database.After overlapping those targets, 33 mutual targets were found.The protein-protein interaction networks were constructed for these 33 targets through the String database, and the results were visualized and topological analyzed in Cytoscape, and eight major targets were identified.The Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) analysis was performed by the Metascape database and found that those targets were enriched in the adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) signaling pathway.The above results indicated that the traditional Chinese medicines which can treat AIMS have the distribution law in the properties and pharmacological mechanism to some extent, which may provide the theoretical basis for the herbs for the treatment of AIMS, and the direction for further study of the potential mechanism.

antipsychotics; metabolic syndrome; Chinese materia medica formulae; network pharmacology; rule of medication; adenosine monophosphate activated protein kinase signaling pathway

R285.1

A

0253 - 2670(2022)05 - 1494 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.025

2021-11-20

國家重點(diǎn)研發(fā)計劃“重大慢性非傳染性疾病防控研究”重點(diǎn)專項（2016YFC1306900）；國家自然科學(xué)基金項目（81871051，82071500）；上海市精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（19MC1911100）；上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗室（13dz2260500）；上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究專項（21Y11921100）；復(fù)雜基質(zhì)樣本生物分析湖南省重點(diǎn)實(shí)驗室（FZJZ-202101）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高峰學(xué)科—臨床醫(yī)學(xué)“研究型醫(yī)師”項目

羅 超（1987—），男，博士，主管中藥師，研究方向為抗精神病藥物所致代謝綜合征的中西醫(yī)結(jié)合治療。E-mail: superluo2009@126.com

通信作者：陳劍華，博士，研究員，副主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向為神經(jīng)精神疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: jianhua.chen@smhc.org.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]