多學(xué)科會(huì)診387 例胎兒先天性心臟病的臨床結(jié)局分析

焦曉杰，劉侃，王秋明，宋婉玉，張敬麗，李林源，萬平，武海英

胎兒先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是一種常見的先天性疾病，發(fā)病率占出生缺陷的首位[1]。近年來，隨著產(chǎn)前超聲技術(shù)的迅速發(fā)展，大多數(shù)胎兒CHD 能在妊娠期檢出[2]。胎兒CHD 種類繁多，預(yù)后差異明顯，臨床處理涉及產(chǎn)科、超聲科、遺傳科、新生兒科及小兒心外科等多個(gè)學(xué)科。多學(xué)科會(huì)診對(duì)復(fù)雜疾病的管理具有優(yōu)勢(shì)，能為患者提供最佳處理方案，是近年來一種新興診療模式。本研究收集產(chǎn)前超聲心動(dòng)圖診斷出胎兒CHD 并行多學(xué)科會(huì)診和遺傳學(xué)檢查的387 例單胎妊娠孕婦，對(duì)其胎兒CHD進(jìn)行分類并隨訪其妊娠結(jié)局及胎兒出生后情況，為胎兒CHD 的多學(xué)科會(huì)診管理模式提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2017 年1 月—2020 年1 月在河南省人民醫(yī)院（我院）行胎兒實(shí)時(shí)三維系統(tǒng)超聲檢查及胎兒超聲心動(dòng)圖確診為CHD 的單胎妊娠，并行遺傳學(xué)檢查[染色體非整倍體無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（noninvasive prenatal testing，NIPT）、染色體核型分析或染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）]和多學(xué)科會(huì)診的病例，最終納入387 例。根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查、CHD 的復(fù)雜性和是否伴發(fā)心外異常分為3類。單一CHD 組：指胎兒具有單一缺陷的心臟病；多發(fā)CHD組：指胎兒多種心臟內(nèi)結(jié)構(gòu)和（或）大血管結(jié)構(gòu)畸形；合并心外異常CHD 組：指胎兒除心臟畸形外還合并其他組織和器官異常。所有孕婦均進(jìn)行了遺傳學(xué)咨詢，簽署知情同意書，并行遺傳學(xué)檢查。對(duì)于堅(jiān)決要求行NIPT 的孕婦告知其結(jié)果的局限性，對(duì)于行產(chǎn)前診斷（羊水穿刺或臍血穿刺）的孕婦告知其檢查的風(fēng)險(xiǎn)，部分患者引產(chǎn)后取胎兒組織送遺傳學(xué)檢查。

1.2 儀器與方法胎兒超聲心動(dòng)圖檢查使用Voluson E8（奧地利）超聲系統(tǒng)通過RAB4-8 探頭，頻率為4～8 MHz，設(shè)置為“胎兒心臟”檢查模式進(jìn)行測(cè)量。超聲檢查：上述標(biāo)準(zhǔn)儀器檢查，具體檢查方法見參考文獻(xiàn)[3-4]。遺傳學(xué)檢查包括NIPT、染色體核型分析和CMA。①NIPT：采集孕婦的外周靜脈血10 mL，分離血漿，F(xiàn)lexiGene DNA kit（美國(guó)QIAGEN 公司）試劑盒提取DNA，構(gòu)建測(cè)序文庫，借助Illumina Next-Seq CN 500 高通量測(cè)序機(jī)測(cè)序及分析數(shù)據(jù)，計(jì)算出13、18、21 號(hào)染色體的Z值，利用Z 值評(píng)估樣本的風(fēng)險(xiǎn)值，Z 值在－3～3 之間，為低風(fēng)險(xiǎn)。②染色體核型分析：采集胎兒臍帶血2～4 mL 或羊水20 mL 或引產(chǎn)后死胎皮膚組織3 g，將標(biāo)本離心、洗脫，棄上清后置于37 ℃5%的CO2培養(yǎng)箱72 h，加10 μg 秋水仙素繼續(xù)培養(yǎng)2 h，收獲、固定、制片及G 顯帶，分析20 個(gè)分裂象。③CMA：檢測(cè)根據(jù)Cyto-scan 750k 微陣列芯片（美國(guó)Affymetrix公司）標(biāo)準(zhǔn)操作手冊(cè)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，通過查閱常用數(shù)據(jù)庫DECIPHER、OMIM 等對(duì)檢出拷貝數(shù)變異（copy-number variations，CNVs）的致病性進(jìn)行判讀分析，將CNVs 分為良性、可能良性、臨床意義不明的染色體拷貝數(shù)變異（variants of uncertain signifificance，VOUS）和可能致病或致病4 種類型?？赡苤虏』蛑虏NVs 為檢測(cè)陽性。

1.3 多學(xué)科會(huì)診會(huì)診流程：①會(huì)診前由產(chǎn)科醫(yī)師為主導(dǎo)，收集孕婦病史、檢查和檢驗(yàn)結(jié)果。②固定每周三行多學(xué)科會(huì)診（必要時(shí)可調(diào)整），會(huì)診醫(yī)師由副高級(jí)及以上職稱醫(yī)師組成，會(huì)診時(shí)由產(chǎn)科醫(yī)師首先匯報(bào)病史、檢查和檢驗(yàn)結(jié)果，并登記于我院多學(xué)科會(huì)診管理系統(tǒng)，所有會(huì)診經(jīng)專家討論后將會(huì)診意見填寫于書面會(huì)診單。③會(huì)診后向孕婦及家屬說明會(huì)診結(jié)果和處理意見。根據(jù)胎兒CHD 的嚴(yán)重程度、是否可治及近遠(yuǎn)期預(yù)后，多學(xué)科會(huì)診的處理可分為2 類。①終止妊娠：致死性或嚴(yán)重出生缺陷缺乏有效治療方法的胎兒疾病，須通過3名及以上不同專業(yè)的專家確認(rèn)并簽字后，建議終止妊娠，或孕婦及家屬開具引產(chǎn)證明堅(jiān)決要求終止妊娠。②繼續(xù)妊娠：遠(yuǎn)期整體預(yù)后良好，出生后需行手術(shù)治療或出生后定期隨訪觀察，必要時(shí)手術(shù)。

1.4 隨訪采用門診就診或電話形式進(jìn)行隨訪，對(duì)于選擇繼續(xù)妊娠孕婦的胎兒至少隨訪至出生后1 年，記錄CHD 患兒的病情變化情況。

1.5 觀察內(nèi)容從醫(yī)療記錄、實(shí)時(shí)三維系統(tǒng)超聲及胎兒超聲心動(dòng)圖的報(bào)告及圖像收集數(shù)據(jù)，記錄孕婦年齡、診斷孕周、胎兒CHD 的類型、遺傳學(xué)檢查結(jié)果、臨床結(jié)局及預(yù)后。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。定性資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況387 例孕婦年齡18～45 歲，平均（30.55±4.53）歲，診斷孕周18～35 周，平均（26.14±3.88）周。387 例胎兒CHD 包括永存左上腔靜脈、法洛四聯(lián)癥、主動(dòng)脈縮窄、室間隔缺損、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、心內(nèi)膜墊缺損和交叉肺動(dòng)脈等。根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查及CHD 的復(fù)雜性和是否伴發(fā)心外異常分為3 類：?jiǎn)我籆HD 組（132 例，34.1%）、多發(fā)CHD 組（159 例，41.1%）和合并心外異常CHD 組（96 例，24.8%）。單一CHD 組、合并心外異常CHD 組的分類情況見表1 和表2。多發(fā)CHD 組因疾病種類太多，無法一一描述，未單獨(dú)列出。

表1 132 例單一CHD 組的分類

表2 96 例合并心外異常CHD 的分類

2.2 遺傳學(xué)檢查結(jié)果387 例孕婦均進(jìn)行了遺傳學(xué)咨詢，所有孕婦均被建議行染色體核型分析和CMA檢查，有11.1%（43/387）的孕婦及家屬要求行NIPT，NIPT 均提示低風(fēng)險(xiǎn)。最終檢測(cè)出良性及可能良性CNVs 3 例，VOUS 9 例，致病性及可能致病性CNVs 15 例，染色體核型異常42 例。其中致病性及可能致病性CNVs 者有22q11 微缺失綜合征11 例，1q21.1微缺失綜合征1 例，8q21.11 微缺失綜合征1 例，17q12 微缺失綜合征1 例，22q11.1 微重復(fù)綜合征1例。染色體核型異常者有21-三體綜合征15 例，18-三體綜合征15 例，13-三體綜合征5 例，染色體結(jié)構(gòu)異常（平衡易位或倒位）4 例，Turner 綜合征2 例，9-三體綜合征1 例。

2.3 3組年齡、孕周、檢查結(jié)果及結(jié)局的比較 3 組的年齡、診斷孕周和終止妊娠率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。3 組遺傳學(xué)檢查結(jié)果異常率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），單一CHD 組（χ2=15.675，P=0.000）、多發(fā)CHD 組（χ2=10.593，P=0.01）的遺傳學(xué)檢查異常率均低于合并心外異常CHD 組。見表3。

表3 3 組情況比較

2.4 妊娠結(jié)局及胎兒隨訪情況387 例孕婦中，終止妊娠270 例（69.8%），繼續(xù)妊娠117 例（30.2%）。在繼續(xù)妊娠孕婦中，失訪8 例，余109 例獲得隨訪。隨訪者中胎兒行宮內(nèi)治療2 例，其中1 例妊娠26+4周因肺動(dòng)脈狹窄行超聲引導(dǎo)下胎兒鏡下肺動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張術(shù)，于妊娠36+5周行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)后8 d 胎兒不明原因死亡；另1 例妊娠34+5周因陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速給予孕婦口服地高辛（經(jīng)胎盤給藥途徑），最終足月產(chǎn)（妊娠37+3周），胎兒定期隨訪中。胎死宮內(nèi)3 例，其中1 例為法洛四聯(lián)癥（妊娠27+1周），1 例為右室雙出口、肺動(dòng)脈閉鎖（妊娠28+5周），1 例為完全型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、室間隔缺損（妊娠29+6周）。因不明原因或放棄治療出生后夭折8 例。43 例出生后手術(shù)治療，5 例術(shù)后死亡者具體情況見表4。38 例手術(shù)后存活的患兒預(yù)后均較好，其中早產(chǎn)的5 例平均孕周為（36.37±0.42）周，足月產(chǎn)的33 例平均孕周為（39.43±0.64）周，按手術(shù)時(shí)間分為出生后≤30 d 和出生后＞30 d 組，具體情況見表5。余53 例胎兒未行手術(shù)，出生后行超聲心動(dòng)圖、心電圖、胸部CT 檢查后發(fā)現(xiàn)可繼續(xù)定期隨訪觀察，目前情況尚可。

表4 術(shù)后死亡5 例患兒情況

表5 手術(shù)存活38 例患兒情況

3 討論

3.1 CHD胎兒的現(xiàn)狀 CHD 是兒童發(fā)病和死亡的主要原因，全球活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率為4‰～10‰，我國(guó)發(fā)病率約為6‰～8‰[5]，CHD 所致的死亡病例占所有先天性異常死亡病例的30%～50%[6]。胎兒CHD 的病因尚不明確，目前認(rèn)為與高齡、輔助生殖、妊娠期用藥、病毒感染、遺傳學(xué)異常及環(huán)境污染等有關(guān)[7]。胎兒超聲心動(dòng)圖檢查能精準(zhǔn)地測(cè)量出胎兒心臟解剖結(jié)構(gòu)的異常，尤其在妊娠20～24 周，并且可以有更充分的時(shí)間進(jìn)行后續(xù)檢查和隨訪，必要時(shí)可行宮內(nèi)治療或者引產(chǎn)[8]。

CHD 胎兒的遺傳學(xué)檢查異常結(jié)果可提供相關(guān)的遺傳信息，指導(dǎo)臨床處理及進(jìn)行妊娠咨詢[9]。據(jù)報(bào)道，20%的CHD 胎兒具有遺傳學(xué)檢查異常[2]，本研究中的檢測(cè)異常率較低（14.7%，57/387），考慮部分CHD 胎兒未行全面的遺傳學(xué)檢查，存在漏診可能。另外，本研究發(fā)現(xiàn)合并心外異常CHD 的遺傳學(xué)檢查結(jié)果異常率明顯高于單一CHD 和多發(fā)CHD，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[10-11]。當(dāng)孕婦發(fā)現(xiàn)超聲結(jié)果提示胎兒多發(fā)結(jié)構(gòu)畸形時(shí)，其胎兒更可能存在遺傳學(xué)檢查異常，所以建議此類孕婦均行產(chǎn)前診斷來評(píng)估胎兒是否保留。

3.2 CHD胎兒的去留問題 本研究經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查診斷為胎兒CHD 的終止妊娠率為69.8%。Qiu等[4]的報(bào)道中，1 492 例CHD 胎兒的總終止妊娠率為64%，復(fù)雜胎兒CHD 終止妊娠率高達(dá)87.0%。Pavlicek等[10]報(bào)道的終止妊娠率為53%，但也指出對(duì)嚴(yán)重的CHD 胎兒有超過70%的終止妊娠率。Kim 等[12]認(rèn)為早期發(fā)現(xiàn)胎兒CHD 可能增加終止妊娠率。本研究孕婦及家屬選擇終止妊娠的孕周為15+6～33+5周[平均（25.48±3.76）周]，終止妊娠的CHD 類型多樣，包括可能預(yù)后良好的單純CHD（如室間隔缺損、肺動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈狹窄）及預(yù)后差的復(fù)雜CHD（如法洛四聯(lián)癥、肺動(dòng)脈閉鎖、完全型肺靜脈異位引流、右室雙出口和合并心外異常CHD），尤以胎兒生長(zhǎng)受限及神經(jīng)系統(tǒng)異常引產(chǎn)者占比多，究其原因，考慮與孕婦及家屬希望得到健康寶寶及手術(shù)費(fèi)用和術(shù)后并發(fā)癥不可預(yù)知相關(guān)。

對(duì)于建議繼續(xù)妊娠的孕婦，需要定期復(fù)查胎兒心臟彩色超聲，評(píng)估其血液動(dòng)力學(xué)變化，必要時(shí)需引產(chǎn)或行宮內(nèi)治療[13]。對(duì)胎兒嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄、肺動(dòng)脈狹窄、心包積液或心包內(nèi)包塊可行胎兒心臟介入治療（分別進(jìn)行主動(dòng)脈或肺動(dòng)脈瓣膜成形術(shù)或球囊擴(kuò)張術(shù)，心包-羊膜腔分流術(shù)或射頻消融供血血管），以及需要地高辛等藥物治療胎兒心動(dòng)過速等。出生后長(zhǎng)期隨訪并在必要的時(shí)間選擇合適的手術(shù)，對(duì)新生兒的預(yù)后具有深遠(yuǎn)意義。在姜振林等[14]的研究中，55 例診斷為CHD 的胎兒出生后6 個(gè)月內(nèi)（新生兒期11 例）及時(shí)接受了手術(shù)治療，手術(shù)成功率達(dá)95%。其他研究中CHD 患兒手術(shù)的生存率為77.8%～92.1%[4]。本研究中CHD 患兒的手術(shù)成功率已達(dá)88%（38/43），因長(zhǎng)期的隨訪記錄不僅使CHD 胎兒在產(chǎn)前接受規(guī)律產(chǎn)檢，降低了妊娠合并癥的發(fā)生率，且CHD 患兒在出生后可得到及時(shí)治療，實(shí)現(xiàn)CHD 胎兒被動(dòng)的治療變成積極主動(dòng)的治療，提高治愈成功率。

3.3 CHD胎兒多學(xué)科會(huì)診的必要性 醫(yī)學(xué)多學(xué)科會(huì)診綜合各科的優(yōu)質(zhì)資源，促進(jìn)各科間的知識(shí)共享和優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，優(yōu)化疾病治療方案，改善預(yù)后。我國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)多學(xué)科會(huì)診尚屬于起步階段，未得到廣泛推廣[15]。隨著產(chǎn)前檢查及產(chǎn)前診斷的發(fā)展，由于現(xiàn)有的專業(yè)局限及科室壁壘，產(chǎn)科醫(yī)生會(huì)面臨更多、更復(fù)雜的胎兒CHD，無法精準(zhǔn)評(píng)估和治療胎兒CHD。是否排除基因異常、是否需要手術(shù)及手術(shù)次數(shù)與時(shí)機(jī)、手術(shù)費(fèi)用和術(shù)后并發(fā)癥等相關(guān)問題的解答均需要遺傳科、超聲科、小兒心外科的參與及指導(dǎo)，故針對(duì)胎兒CHD 的多學(xué)科會(huì)診管理模式愈發(fā)重要[16-18]。胎兒產(chǎn)前檢查不及時(shí)，且對(duì)已檢出的胎兒CHD 缺乏有效的胎兒診斷-咨詢-治療一體化管理，盲目引產(chǎn)或保留胎兒，不規(guī)范隨訪，延誤出生后的治療時(shí)機(jī)是目前我國(guó)存在的突出問題[14]。

綜上所述，產(chǎn)前的多學(xué)科會(huì)診管理模式對(duì)胎兒CHD 的管理具有重要意義，可以為孕婦提供最佳指導(dǎo)意見，避免盲目引產(chǎn)或保留胎兒，指導(dǎo)出生后的隨訪及選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)，改善保留胎兒預(yù)后。