改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表預(yù)測(cè)妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞疾病的價(jià)值

嚴(yán)欣，葉圣龍，顧珣可，趙雪晴，劉源瀛，王永清

靜脈血栓栓塞疾病（venous thromboembolism，VTE）是一種由于靜脈內(nèi)血栓形成而引起靜脈阻塞性回流障礙及其一系列相關(guān)病理生理改變的臨床疾病，包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）。DVT 與PE 是同一疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)，是由多種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的潛在致死性疾病[1]。孕產(chǎn)婦生理狀態(tài)決定了妊娠期及產(chǎn)褥期是VTE 發(fā)生的高危時(shí)期。據(jù)估計(jì)，女性在妊娠期間發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是未妊娠時(shí)的2～6 倍[2]。在部分發(fā)達(dá)國家，妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞疾?。╬regnancy associated venous thromboembolism，PA-VTE）已經(jīng)超過產(chǎn)后出血成為孕產(chǎn)婦死亡的第一大原因[3]。當(dāng)前，隨著我國生育政策的調(diào)整、人民生活水平的提高及輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，高齡、肥胖、妊娠期高血壓疾病及雙胎妊娠等多種PA-VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生率增高，這些逐漸引起了產(chǎn)科醫(yī)生的關(guān)注與重視。當(dāng)前，我國對(duì)PA-VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及篩查尚無臨床工作指南及共識(shí)指導(dǎo)[4]。對(duì)于有PA-VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高危因素的病例，多由有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)師參考其他國家或其他科室比如外科、內(nèi)科等抗凝治療的指南經(jīng)驗(yàn)性地預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥進(jìn)行臨床治療。Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表由Caprini 在2010 年制定并修改，其在評(píng)估VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的有效性及可行性在多學(xué)科如普通外科、婦科、泌尿外科及胸外科等得到了廣泛驗(yàn)證[5-9]。Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中納入了妊娠期高血壓疾病、不良孕產(chǎn)史、妊娠期及產(chǎn)褥期等PA-VTE 發(fā)病危險(xiǎn)因素，但妊娠相關(guān)的許多其他危險(xiǎn)因素并未被納入，如雙胎妊娠、早產(chǎn)、產(chǎn)次≥3 次、產(chǎn)后出血、產(chǎn)程延長、產(chǎn)程中中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)、輔助生殖技術(shù)、卵巢過度刺激綜合征及妊娠劇吐等，忽略這些因素必然影響Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表在產(chǎn)科人群中應(yīng)用的有效性及敏感度。因此，在Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的基礎(chǔ)上，北京大學(xué)第三醫(yī)院（我院）產(chǎn)科結(jié)合2015 年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（RCOG）發(fā)布的妊娠期及產(chǎn)褥期VTE 診治指南[10]，形成改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表并對(duì)該量表預(yù)測(cè)PA-VTE 的價(jià)值進(jìn)行驗(yàn)證，以期在PA-VTE 的預(yù)測(cè)中取得更好的效果并為目前的臨床診療工作提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象研究組：即PA-VTE 組，選取2012 年10月—2019 年10 月在我院產(chǎn)科住院診斷為PA-VTE 的臨床病例，符合條件的病例資料全部納入。納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或產(chǎn)褥期發(fā)生DVT、PE 的病例；②符合DVT 及PE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料部分缺失；②淺靜脈血栓病例；③患血液系統(tǒng)相關(guān)疾病者；④因其他因素應(yīng)用抗凝藥或抗血小板藥者。最終49 例病例納入研究組。

對(duì)照組：住院病例均有唯一的病案號(hào)，依據(jù)病案號(hào)，采用機(jī)械抽樣法隨機(jī)抽取同期產(chǎn)科住院的非VTE 病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或產(chǎn)褥期未發(fā)生DVT、PE 的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料部分缺失；②患血液系統(tǒng)相關(guān)疾病者；③因其他因素應(yīng)用抗凝藥或抗血小板藥者。以1∶2 比例共98 例病例納入對(duì)照組。

1.2 研究方法通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，依據(jù)改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表（見表1），回顧性收集2 組病例的PA-VTE 發(fā)病高危因素資料，并對(duì)2 組病例進(jìn)行比較；應(yīng)用Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)2 組病例進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及危險(xiǎn)度分級(jí)，分析危險(xiǎn)度分級(jí)與PA-VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性；同時(shí)評(píng)估改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)PA-VTE 的預(yù)測(cè)能力。其中，Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表共包含45 個(gè)危險(xiǎn)因素，每個(gè)危險(xiǎn)因素根據(jù)危險(xiǎn)程度的不同賦予1～5 分（即存在該項(xiàng)危險(xiǎn)因素，則得相應(yīng)分?jǐn)?shù)，否則得零分），計(jì)算每例的總評(píng)分，根據(jù)總評(píng)分將病例分為4 個(gè)等級(jí)：低危（0～1 分），中危（2 分），高危（3～4 分），極高危（≥5 分）。改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表共包含28 個(gè)危險(xiǎn)因素，每個(gè)危險(xiǎn)因素根據(jù)危險(xiǎn)程度的不同賦予1～4 分（即存在該項(xiàng)危險(xiǎn)因素，則得相應(yīng)分?jǐn)?shù)，否則得零分），計(jì)算每例的總評(píng)分，根據(jù)總評(píng)分將病例分為4 個(gè)等級(jí)：低危（0～1 分），中危（2 分），高危（3 分），極高危（≥4 分）。

表1 改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表（PA-VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t 檢驗(yàn)。定性資料用例（%）表示，組間比較采用Fisher 確切概率法或χ2檢驗(yàn)。采用非條件Logistic 回歸分析Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的危險(xiǎn)度分級(jí)（多分類變量）與PA-VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，以低危組為參照，分別計(jì)算中危組、高危組和極高危組的相對(duì)危險(xiǎn)度（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。進(jìn)一步將Caprini 及改良血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)估的危險(xiǎn)度分級(jí)作為連續(xù)變量納入回歸模型，計(jì)算趨勢(shì)P 值（P for trend），以檢驗(yàn)2個(gè)量表的危險(xiǎn)度分級(jí)與PA-VTE 發(fā)病之間是否存在“劑量反應(yīng)”關(guān)系。根據(jù)Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分及PA-VTE 發(fā)病情況繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算2 個(gè)量表預(yù)測(cè)PA-VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的敏感度（sensitivity）、特異度（specificity）和約登指數(shù)（Youden index），根據(jù)約登指數(shù)選擇截?cái)嘀?。采用Z 檢驗(yàn)比較2 個(gè)量表的ROC 曲線下面積（AUC）。采用McNemar 檢驗(yàn)比較Caprini 和改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表用于評(píng)估PA-VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的敏感度與特異度[11-12]。本研究采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組在改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中PAVTE 發(fā)病危險(xiǎn)因素的比較 2 組在改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2、早產(chǎn)、胎兒生長受限（除外胎兒異常）、擇期剖宮產(chǎn)、臥床（產(chǎn)前出血/先兆流產(chǎn)等）、遺傳性易栓癥（抗凝血酶/蛋白S/蛋白C 缺乏等）、內(nèi)科合并癥（心力衰竭/活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡/腎病綜合征/1 型糖尿病合并腎病/靜脈吸毒/鐮狀細(xì)胞病等）、深靜脈血栓或肺栓塞病史危險(xiǎn)因素方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。2 組間其他危險(xiǎn)因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中PA-VTE 發(fā)病危險(xiǎn)因素在2 組病例的比較

2.2 Caprini及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表危險(xiǎn)度分級(jí)與PA-VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 針對(duì)Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，非條件Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，高危者發(fā)生PA-VTE 的風(fēng)險(xiǎn)是低危者的4.555 倍，極高危者發(fā)生PA-VTE 的風(fēng)險(xiǎn)是低危者的12.812倍（均P＜0.01）。針對(duì)改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，非條件Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，高危者發(fā)生PA-VTE 的風(fēng)險(xiǎn)是低危者的4 倍，極高危者發(fā)生PA-VTE 的風(fēng)險(xiǎn)是低危者的15 倍（均P＜0.01）。PAVTE 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)估的危險(xiǎn)度分級(jí)之間存在顯著的“劑量反應(yīng)”關(guān)系，兩量表評(píng)估的危險(xiǎn)度分級(jí)越高，PA-VTE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高（均趨勢(shì)P＜0.001）。見表3。

表3 2 個(gè)量表危險(xiǎn)度分級(jí)與產(chǎn)科住院病例PA-VTE 實(shí)際發(fā)生情況

2.3 Caprini及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的敏感度、特異度、約登指數(shù)及ROC 曲線 以Caprini及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分作為檢驗(yàn)變量，PA-VTE 發(fā)病情況作為結(jié)果變量，應(yīng)用ROC 曲線對(duì)Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分進(jìn)行分析，繪制ROC 曲線，見圖1。

圖1 Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的ROC 曲線

Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的AUC 分別為0.707 和0.750，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.668，P=0.504）。2 個(gè)量表均在截?cái)嘀禐? 分時(shí)約登指數(shù)達(dá)到最高水平。以3 分為截?cái)嘀?，改良Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表預(yù)測(cè)PA-VTE 發(fā)病的敏感度更高（P=0.021）；2 個(gè)量表預(yù)測(cè)PA-VTE 發(fā)病的特異度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.289）。見表4。

表4 Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的比較

3 討論

3.1 改良Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中血栓形成高危因素與PA-VTE 發(fā)生的病理生理機(jī)制的相關(guān)分析 Virchow 三要素即靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)，是靜脈血栓形成的三大高危因素。孕產(chǎn)婦特殊的生理狀態(tài)及部分基礎(chǔ)疾病病理狀態(tài)決定了妊娠期及產(chǎn)褥期是VTE 發(fā)生的高危時(shí)期。如先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)和產(chǎn)褥期等孕產(chǎn)婦長時(shí)間臥床狀態(tài)及妊娠晚期增大的子宮壓迫盆腹腔靜脈均可導(dǎo)致靜脈血流滯緩，誘發(fā)PA-VTE；妊娠期高血壓疾病、中心靜脈置管和感染等因素均可導(dǎo)致血管壁損傷，誘發(fā)PA-VTE；妊娠狀態(tài)、抗磷脂抗體綜合征、遺傳性易栓癥、卵巢過度刺激綜合征及妊娠劇吐等導(dǎo)致的血液病理性或生理性高凝狀態(tài)也是PA-VTE 發(fā)病不可忽略的重要誘因。雖然Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表在評(píng)估VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的有效性及可行性方面得到了廣泛證實(shí)，但其在PA-VTE 的評(píng)估方面缺少許多妊娠期及產(chǎn)褥期特有的VTE 高危因素，忽略這些因素必然影響Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表在產(chǎn)科人群中應(yīng)用的有效性。因此，對(duì)Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表進(jìn)行改良，刪除與妊娠期不相關(guān)及罕見的誘因，增加與妊娠期及產(chǎn)褥期相關(guān)的PA-VTE 常見發(fā)病高危因素十分必要。因此，結(jié)合2015 年RCOG 發(fā)布的妊娠期及產(chǎn)褥期VTE 診治指南，我院產(chǎn)科形成改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表應(yīng)用于臨床。

根據(jù)本研究結(jié)果，改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表中的年齡、BMI≥25 kg/m2、早產(chǎn)、胎兒生長受限（除外胎兒異常）、擇期剖宮產(chǎn)、臥床（產(chǎn)前出血/先兆流產(chǎn)等）、遺傳性易栓癥（抗凝血酶/蛋白S/蛋白C 缺乏等）、內(nèi)科合并癥（心力衰竭/活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡/腎病綜合征/1 型糖尿病合并腎病/靜脈吸毒/鐮狀細(xì)胞病等）、深靜脈血栓或肺栓塞病史是PA-VTE 的主要危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。但值得強(qiáng)調(diào)的是，其他PA-VTE 發(fā)病危險(xiǎn)因素在本研究PA-VTE 組和對(duì)照組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與樣本量較小有關(guān)，這并不能否認(rèn)這些因素在PA-VTE 發(fā)病中的作用，還需在今后的研究中不斷進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2 改良Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)PA-VTE的發(fā)病有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值 基于危險(xiǎn)度分級(jí)對(duì)PAVTE 進(jìn)行分級(jí)管理可以有效篩查及預(yù)防妊娠期及產(chǎn)褥期血栓事件[10]。目前，國內(nèi)尚未形成可靠的PAVTE 發(fā)病篩查預(yù)防體系，結(jié)合我國產(chǎn)科人群特點(diǎn)形成適用于我國的PA-VTE 篩查預(yù)防體系十分重要，本研究制定改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表并對(duì)其預(yù)測(cè)PA-VTE 發(fā)病的能力進(jìn)行了評(píng)估。本研究中，Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的AUC 分別為0.707 和0.750，兩者對(duì)PA-VTE 發(fā)病的預(yù)測(cè)能力相似（P=0.504），表明Caprini 及改良Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)PA-VTE 發(fā)病的預(yù)測(cè)均有一定價(jià)值。

在預(yù)測(cè)PA-VTE 的發(fā)病時(shí)，需根據(jù)敏感度與特異度確定截?cái)嘀?，約登指數(shù)達(dá)到最大時(shí)，所對(duì)應(yīng)的最優(yōu)篩查界值即為截?cái)嘀?。本研究中，? 分為截?cái)嘀禃r(shí)，Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)PAVTE 預(yù)測(cè)能力均達(dá)到最佳水平，但改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表預(yù)測(cè)PA-VTE 發(fā)病的敏感度更高（P=0.021），而二者預(yù)測(cè)PA-VTE 發(fā)病的特異度相似（P=0.289）。當(dāng)疾病漏診可造成嚴(yán)重后果、疾病預(yù)后差以及疾病早期診斷有益于患者時(shí)，較高的敏感度更符合臨床工作要求[13]。PA-VTE 一旦發(fā)生，孕產(chǎn)婦死亡率高，往往導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，因此，對(duì)PA-VTE 發(fā)病進(jìn)行預(yù)測(cè)需要更高的敏感度。結(jié)合本研究，雖然Caprini 及改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表均可用于預(yù)測(cè)PA-VTE 的發(fā)生，但與前者相比，改良Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)PA-VTE 的預(yù)測(cè)具有更高的敏感度，臨床預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表敏感度更高與新量表對(duì)PA-VTE 發(fā)病危險(xiǎn)因素的調(diào)整密切相關(guān)。王子蓮等[14]對(duì)中國9 家醫(yī)院PA-VTE 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)PA-VTE 相關(guān)的危險(xiǎn)因素中，主要危險(xiǎn)因素為剖宮產(chǎn)術(shù)，其次為早產(chǎn)、輔助生殖技術(shù)助孕、子癇前期、多胎妊娠、產(chǎn)次≥3 次和產(chǎn)后出血。Blondon 等[15]的Meta 分析也支持剖宮產(chǎn)增加PA-VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)緊急剖宮產(chǎn)較擇期剖宮產(chǎn)發(fā)生PA-VTE 的風(fēng)險(xiǎn)更高。肥胖是VTE 發(fā)病的高危因素之一，且VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與肥胖呈正相關(guān)，Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)BMI＞40 kg/m2及BMI＞50 kg/m2分別賦予2 及3 分的VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分值。胡小靖等[16]指出，結(jié)合我國人群體質(zhì)量特點(diǎn)，可考慮將BMI≥25 kg/m2納入危險(xiǎn)因素進(jìn)行驗(yàn)證。這些都是新量表增加或刪減PA-VTE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素的依據(jù)，側(cè)面印證了新量表的科學(xué)性，也是改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)PA-VTE 發(fā)病預(yù)測(cè)具有更高敏感度的根本原因。

綜上所述，PA-VTE 是一組嚴(yán)重威脅母兒安全的、有潛在致死風(fēng)險(xiǎn)的疾病。在臨床工作中，對(duì)PAVTE 早期預(yù)測(cè)、早期預(yù)防及有指征的臨床干預(yù)是改善不良妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。本研究結(jié)合Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，參考2015 年RCOG 發(fā)布的妊娠期及產(chǎn)褥期VTE 診治指南，形成改良Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，新量表更有針對(duì)性地增加妊娠期及產(chǎn)褥期相關(guān)的PA-VTE 發(fā)病危險(xiǎn)因素，對(duì)PA-VTE 發(fā)病的預(yù)測(cè)具有更高的敏感度，對(duì)PA-VTE 發(fā)病的預(yù)測(cè)有更高的臨床價(jià)值，這對(duì)PA-VTE 的預(yù)防有重要的臨床指導(dǎo)意義。