影像組學(xué)在膀胱癌臨床中的應(yīng)用

張雨墨，李 銘，楊偉振

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江市康安醫(yī)院影像科；3.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

影像組學(xué)的運(yùn)用可追溯到2012年，由荷蘭學(xué)者Lambin等人首次提出。影像組學(xué)的前身是計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)，這項(xiàng)技術(shù)經(jīng)過(guò)不斷發(fā)展逐步完善。醫(yī)生們利用影像組學(xué)高通量提取的生物醫(yī)學(xué)圖像紋理特征，并對(duì)這些特征進(jìn)行篩選研究，再根據(jù)患者臨床狀況提出更能闡明疾病病理特征的方案。影像組學(xué)在患者的診斷及鑒別診斷、確定病理學(xué)分型、預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮著重要作用。

膀胱癌是世界范圍內(nèi)第十常見(jiàn)的惡性腫瘤，泌尿系統(tǒng)發(fā)病率和死亡率位居第二的惡性腫瘤[1]。2015年，我國(guó)膀胱癌新增患者數(shù)約為79 600人，世界人口年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率約為3.57/10萬(wàn)[2]，隨著中國(guó)人口老齡化程度加深，中國(guó)2004年至2018年間膀胱癌粗死亡率呈上升趨勢(shì)。近年來(lái)，影像組學(xué)技術(shù)在膀胱癌中的適用范圍也在日漸擴(kuò)大。本文將試圖對(duì)影像組學(xué)技術(shù)在膀胱癌中的臨床應(yīng)用情況、存在的問(wèn)題以及未來(lái)發(fā)展做出綜述。

1 影像組學(xué)工作流程

目前影像組學(xué)最基礎(chǔ)的工作流程包括四大步驟：圖像提取、圖像分割、特征提取以及模型創(chuàng)建。

首先，圖像提取。因?yàn)獒t(yī)學(xué)影像的采集裝置、技術(shù)參數(shù)等會(huì)對(duì)所抽取的影像組學(xué)特征產(chǎn)生影響，所以需要對(duì)影像組加以標(biāo)準(zhǔn)化處理。

其次，圖像分割。也就是把目標(biāo)組織(病灶區(qū)域)作為觀察區(qū)進(jìn)行勾畫(huà)。分割圖像方法有手動(dòng)分割、自動(dòng)分割。現(xiàn)在比較認(rèn)可的方法是手動(dòng)分割，該方法較為精準(zhǔn)，但是會(huì)消耗大量的時(shí)間和精力，所以未被應(yīng)用于處理大型數(shù)據(jù)。自動(dòng)分割比手動(dòng)分割可重復(fù)性更強(qiáng)、耗時(shí)更少，但現(xiàn)在尚無(wú)適用于所有圖像的通用分割方法，因此急需一種普遍適用的自動(dòng)分割方法。近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)處理圖像技術(shù)的不斷提升，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一個(gè)全新的圖形分割方式，相比于傳統(tǒng)的人工提取技術(shù)，計(jì)算機(jī)提取不僅更加智能化，而且可以大大提高分割的準(zhǔn)確性與效果。

再次，特征提取。圖像切割完畢后，就要對(duì)感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)進(jìn)行特征提取。提取的圖像特征，既包含了形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：如形態(tài)、直徑、大小等，又包括非肉眼可見(jiàn)的能反映腫瘤異質(zhì)性的特征：如紋理特征。按照體素的數(shù)量劃分，紋理特征可分為：一階紋理特征、二階紋理特征、三階紋理特征[3]。按照空間維度劃分，紋理特征可分為：二維紋理特征、三維紋理特征。目前，大部分影像組學(xué)研究是針對(duì)二維圖像的紋理特征，方法多為勾畫(huà)病灶最大層面的ROI。而由于掃描技術(shù)水平的提高，有關(guān)研究也表明，圖像的三維紋理特征，即感興趣的體積(volume of interest，VOI)能夠比較有效地描述腫塊的的異質(zhì)化程度[4]。

最后，模型創(chuàng)建。模型與數(shù)據(jù)分析是整個(gè)研究過(guò)程的最后步驟，常見(jiàn)的方法包括logistic回歸模擬、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[5]。通過(guò)整合影像組學(xué)信息、聯(lián)合臨床資料構(gòu)建模型，模型的建立可以幫助患者進(jìn)行復(fù)發(fā)情況與預(yù)后的判斷，對(duì)控制疾病進(jìn)展，鞏固治療有著十分重要的作用。

近年來(lái)，影像組學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，尤其是在腫瘤方面的運(yùn)用上更為突出。如Balagurunathan 等[6]通過(guò)對(duì)美國(guó)肺部篩查試驗(yàn)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的CT圖像進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)定量影像組學(xué)特征方法測(cè)量肺部結(jié)節(jié)大小、形狀的準(zhǔn)確性優(yōu)于常規(guī)方法，并可以鑒別肺部結(jié)節(jié)的良惡性；Yin等[7]發(fā)現(xiàn)，3.0 T磁共振(magnetic resonance，MR)的彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)和表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)的組學(xué)紋理特征可以較為準(zhǔn)確地在治療前預(yù)測(cè)直腸癌浸潤(rùn)程度(即T分期)；Huang等[8]發(fā)現(xiàn)，將影像組學(xué)特征和臨床高危因素相結(jié)合，可以在術(shù)前較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；周觀止[9]通過(guò)提取多模態(tài)影像組學(xué)特征，建立模型，較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

綜上所述，影像組學(xué)可以幫助我們了解癌癥病灶的大小、良惡性、浸潤(rùn)程度的情況，還有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及是否存在著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。通過(guò)影像組學(xué)可以確定患者疾病的診斷及臨床分期情況，并通過(guò)分期指導(dǎo)癌癥的治療，因此影像組學(xué)對(duì)于癌癥的分期和治療發(fā)揮著重要作用。

2 影像組學(xué)在膀胱癌臨床中的應(yīng)用

影像組學(xué)在膀胱癌臨床中不僅可以進(jìn)行良惡性鑒定，還可以預(yù)測(cè)病理學(xué)分類(lèi)，并對(duì)化療反應(yīng)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估等，對(duì)整個(gè)診斷和治療過(guò)程都起重要作用。

2.1 膀胱癌的鑒別診斷膀胱癌是一種容易復(fù)發(fā)且發(fā)展迅速的疾病[10]，能夠及時(shí)診斷對(duì)患者的治療、康復(fù)有重要的意義。膀胱癌早期最明顯的臨床癥狀是無(wú)痛血尿，同時(shí)還伴有尿頻、尿急和排尿困難等。影像組學(xué)可以用于鑒別膀胱癌以及其他疾病。例如，王亞奇等[11]通過(guò)分析膀胱癌與膀胱乳頭狀瘤患者的CT圖像，使用MaZda軟件獲取了影像組學(xué)特征，并降維形成了影像組學(xué)標(biāo)記，再建立基于影像組學(xué)標(biāo)簽的診斷模型。結(jié)果證明，采用影像組學(xué)的診斷模型在膀胱癌和膀胱乳頭狀腫瘤中的診斷效能較高，并可以起到?jīng)Q策支撐的作用。

2.2 膀胱癌病理學(xué)分級(jí)與分期預(yù)測(cè)膀胱癌分級(jí)的主要依據(jù)是腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核形態(tài)以及核分裂象的差異。病理學(xué)中將膀胱尿路上皮癌分成低級(jí)別和高級(jí)別兩個(gè)級(jí)別。在臨床工作中，醫(yī)生常將膀胱癌的分級(jí)和膀胱癌的分期一起來(lái)分析，用于指導(dǎo)臨床治療以及判斷腫瘤的預(yù)后。Zhang等[12]利用膀胱癌患者的CT尿路成像圖像進(jìn)行影像組學(xué)特征的提取、建立預(yù)測(cè)模型，并繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，證明了基于CT的影像組學(xué)模型可以區(qū)分低級(jí)別和高級(jí)別膀胱癌，并且診斷效能很高；Zheng等[13]將接受多參數(shù)MR檢查的膀胱癌患者納入研究，在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列和T2加權(quán)像(T2 weighted image,T2WI)序列中提取、篩選圖像特征，并建立諾模圖，證明動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列和T2WI序列的影像組學(xué)特征可以在術(shù)前預(yù)測(cè)膀胱癌的病理分級(jí)，并有助于臨床決策。

隨著技術(shù)的進(jìn)一步進(jìn)展，MR成像對(duì)膀胱癌的分期判斷更加準(zhǔn)確。Xu等[14]利用多模態(tài)MR進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)三維紋理特征可以進(jìn)行膀胱腫瘤肌層的浸潤(rùn)性，即膀胱癌的分期研究。實(shí)驗(yàn)使用支持向量機(jī)的遞歸特性方法(support vector machine-based recursive feature elimination，SVM-RFE)進(jìn)行最優(yōu)預(yù)測(cè)特征子集的篩選和分類(lèi)檢測(cè)。結(jié)果表明，最優(yōu)預(yù)測(cè)特征子集能有效預(yù)測(cè)腫瘤的肌層浸潤(rùn)性，其準(zhǔn)確度為0.811，曲線下面積(area under curve，AUC)為0.834。

國(guó)內(nèi)的相關(guān)學(xué)者[15]研究3.0T磁共振多b值DWI診斷膀胱癌分期的準(zhǔn)確度、特異度和敏感度，發(fā)現(xiàn)多b值DWI對(duì)檢測(cè)膀胱癌良惡性的準(zhǔn)確率為92.15%，特異性率為86.56%，敏感性接近100%；膀胱癌腫塊的信噪比和正常膀胱壁的信噪比平均值隨著b值的增加而減小，呈負(fù)相關(guān)。ADC值與膀胱癌的侵襲程度兩者具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，說(shuō)明影像組學(xué)對(duì)膀胱癌分期判斷具有重要意義。

2.3 預(yù)后評(píng)估癌癥手術(shù)是否取得成功還取決于病患的復(fù)發(fā)率，影像組學(xué)方法可以精準(zhǔn)預(yù)估膀胱尿路上皮癌患者的復(fù)發(fā)情況，對(duì)制訂患者的個(gè)體化治療方案有重要的臨床意義。為檢驗(yàn)影像組學(xué)方式對(duì)膀胱尿路上皮癌預(yù)后的影響，杜鵬等[16]采集2016年在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的28例膀胱尿路上皮癌患者的術(shù)前T2WI、DWI與ADC影像組學(xué)數(shù)據(jù)分析，復(fù)發(fā)者22例，未復(fù)發(fā)者6例。專(zhuān)家們從T2WI、DWI與ADC這三種序列提取出1 200個(gè)圖像特征，應(yīng)用支持向量機(jī)遞歸特性消除(SVM-RFE)方式，對(duì)所獲得的圖像特征集完成了最優(yōu)預(yù)測(cè)特性子集的過(guò)濾。結(jié)果表明：T2WI、DWI以及ADC的影像組學(xué)特征都可以對(duì)膀胱癌患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性做出合理的預(yù)估，從DWI和ADC中獲得的影像組學(xué)特征預(yù)估的準(zhǔn)確率也顯著高于在T2WI中獲得的特征。

另有相關(guān)研究者[17]則根據(jù)CT圖像中的影像組學(xué)模型，對(duì)膀胱癌術(shù)后在一年內(nèi)的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。研究人員結(jié)合案例發(fā)現(xiàn)，CT圖像的影像組學(xué)模式可以精確地預(yù)估患者術(shù)后一年的復(fù)發(fā)情況。因此，影像組學(xué)可以運(yùn)用到患者術(shù)后的評(píng)估和治療，協(xié)助醫(yī)生為患者制定科學(xué)且適宜的方案，減少膀胱癌患者的死亡率，延長(zhǎng)其生命。

癌癥最嚴(yán)重的情況是發(fā)生癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。當(dāng)患者在疾病進(jìn)展的過(guò)程中，如果產(chǎn)生其他各種不良反應(yīng)，或者發(fā)生了癌細(xì)胞移動(dòng)、擴(kuò)散的現(xiàn)象，診治難度就會(huì)大大增加。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和膀胱尿路上皮癌患者的預(yù)后有緊密的關(guān)聯(lián)[18]。相比淋巴結(jié)轉(zhuǎn)成陰性的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)成陽(yáng)性的患者更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而且這些復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移都是有生命危險(xiǎn)的。

雖然CT或MR檢查對(duì)確診癌性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感度和準(zhǔn)確性較低，有些病例臨床分期診斷也不夠齊全，但是Wu等[19]通過(guò)采集103例膀胱癌患者的MR影像建立諾模圖，并且進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估。這個(gè)實(shí)驗(yàn)科學(xué)通過(guò)運(yùn)用醫(yī)學(xué)決策曲線分析法(decision curve analysis，DCA)進(jìn)行諾模圖特性檢驗(yàn)。結(jié)果顯示：諾模圖的閾值可能>3.5%。這也說(shuō)明了依據(jù)MR影像組學(xué)圖像特征創(chuàng)建的諾模圖預(yù)測(cè)模型可以有效預(yù)測(cè)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況。

基于深度學(xué)習(xí)的算法，Cha等[20]開(kāi)發(fā)了一種基于CT的計(jì)算機(jī)輔助決策系統(tǒng)(computerized decision support systems，CDSS)。該系統(tǒng)通過(guò)獲取圖像數(shù)據(jù)模型，在膀胱癌的治療中幫助制定化療方案，并且預(yù)測(cè)其治療效果。在CDSS的技術(shù)支持下，醫(yī)院的治療精確度可以有效提升。在科學(xué)技術(shù)進(jìn)步發(fā)展的情況下，影像組學(xué)能夠很好地預(yù)估膀胱癌患者的預(yù)后情況，從而降低患者的醫(yī)治成本，提高患者的生存質(zhì)量。但目前在臨床上極少運(yùn)用預(yù)測(cè)模型，主要原因是在建立模型前，必須設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)，調(diào)查設(shè)備差異和獲取更多機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)，以保證模型的通用性。

3 膀胱癌影像組學(xué)局限性與發(fā)展趨勢(shì)

最近幾年，影像組學(xué)的研究和運(yùn)用迅速發(fā)展，并且在膀胱癌的診治上取得了不少成績(jī)。但影像組學(xué)目前還面臨著很多方法與原理上的不足，首先，是病灶圖像必須由醫(yī)師分割圖像、再獲取圖像特征，每個(gè)分析過(guò)程中都必須進(jìn)行規(guī)范化管理[21]，而目前關(guān)于圖像數(shù)據(jù)的管理還缺乏相應(yīng)指南。其次，利用不同技術(shù)獲取的病灶圖像特征目前還比較冗雜，正確消除冗余信息是目前一大難題，而樣本量小又是困擾影像組學(xué)研究的又一難題。再次，影像組學(xué)對(duì)膀胱癌的診斷率還無(wú)法達(dá)到理想的水平，偶爾會(huì)出現(xiàn)誤診、漏診的情況，特別是出現(xiàn)其他癌癥干擾的時(shí)候，或者是其他器官的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，也會(huì)出現(xiàn)誤診[22]。另外，CT等影像技術(shù)對(duì)于早期癌癥的檢查可能出現(xiàn)遺漏、誤診等情形，因此必須結(jié)合其它的影像檢查手段。

目前對(duì)膀胱癌的影像組學(xué)深入研究仍處在起步階段，但隨著圖像數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)的進(jìn)一步完善、計(jì)算機(jī)科學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展和更為精確的預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，未來(lái)影像組學(xué)技術(shù)研究對(duì)膀胱癌的應(yīng)用將有著巨大的發(fā)展前景。首先，多種影像檢查方式(如CT、MR)在影像組學(xué)領(lǐng)域都取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，在未來(lái)進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用將達(dá)到良好預(yù)期。其次，影像基因組研究也已在預(yù)測(cè)膀胱癌患者的預(yù)后中獲得了廣泛應(yīng)用[23]。再次，癌癥的產(chǎn)生不僅和患者的生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣相關(guān)，也在很大程度上取決于基因和遺傳因素。因此未來(lái)癌癥的相關(guān)研究方向是確定和預(yù)防患癌基因，從基因中尋找癌癥的致病因素，可以從源頭上降低患癌率，真正提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)人類(lèi)的壽命。將影像組學(xué)與基因組學(xué)深入研究相結(jié)合也將成為未來(lái)新的發(fā)展方向。

4 小結(jié)

影像組學(xué)具備非侵襲性、客觀性、以及高效地量化疾病圖像數(shù)據(jù)的特征，在膀胱癌診療中的運(yùn)用主要包括區(qū)分膀胱腫瘤良惡性、癌癥類(lèi)型、預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后等，影像組學(xué)技術(shù)對(duì)于膀胱癌的診斷和治療發(fā)揮著重要作用。而隨著影像技術(shù)和計(jì)算機(jī)的進(jìn)步，在臨床診斷方法篩選以及評(píng)估預(yù)后等領(lǐng)域，影像組學(xué)也將產(chǎn)生更大的作用，為人類(lèi)的健康保駕護(hù)航。