顏 睿,杜書迪,李新穎,陳宏志,王樂秋
(牡丹江醫(yī)學(xué)院 1.第一臨床醫(yī)學(xué)院;2.附屬紅旗醫(yī)院,黑龍江 牡丹江 157011)
AR以發(fā)作性打噴嚏、流涕和鼻塞為主要癥狀。是鼻腔常見的慢性炎癥[1]。除此之外,還可引起支氣管哮喘、過敏性咽峽炎、分泌性中耳炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來,眾多學(xué)者想要從AR的發(fā)病機(jī)制的研究著手,從最根本解決該疾病的預(yù)防及治療方案,就筆者看來,關(guān)于各類細(xì)胞因子及一系列信號通路的研究是一大熱點(diǎn),對發(fā)病機(jī)制的研究越深入,對AR的預(yù)防及治療越有重大意義。
在正常情況下,鼻部免疫反應(yīng)主要由鼻腔黏膜中的樹突細(xì)胞通過輔助性T細(xì)胞(Th1、Th2)啟動,因此Th1、Th2在正常情況下的細(xì)胞數(shù)量是處于相對平衡狀態(tài)的,只有當(dāng)易感個體接觸到變應(yīng)原后,Th2細(xì)胞數(shù)量增加,而Th1細(xì)胞數(shù)量減少,導(dǎo)致Th1/Th2平衡向Th2方向傾斜,這就是我們所說的Th1/Th2細(xì)胞平衡紊亂,從而導(dǎo)致鼻腔黏膜致敏。當(dāng)引起鼻腔黏膜致敏的抗原物質(zhì)為病毒、細(xì)菌時,則機(jī)體體內(nèi)發(fā)生以Th1細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫反應(yīng);如接觸的過敏物質(zhì)為花粉、塵螨等,則啟動Th2反應(yīng),此時機(jī)體以體液免疫為主。相關(guān)研究表明,目前我國變應(yīng)性鼻炎的主要變應(yīng)原為塵螨,故以Th2免疫反應(yīng)為主。Th2細(xì)胞作用于B細(xì)胞,后者分泌特異性IgE,當(dāng)IgE附著于上皮細(xì)胞,從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),如IL-4、IL-6、INF-γ等介導(dǎo)體液免疫。在李安[2]等人的研究中,觀察到變應(yīng)性鼻炎患者在治療前體內(nèi)IL-4、INF-γ升高,使用玉屏蒼耳合劑治療后,體內(nèi)相關(guān)因子下降,從而進(jìn)一步證實(shí):患者在致敏階段,Th1/Th2平衡發(fā)生紊亂,整體向Th2方向傾斜。值得我們注意的是,經(jīng)治療后,Th2細(xì)胞數(shù)量下降,不僅如此,患者的癥狀、體征也得到明顯緩解。因此,Th1/Th2平衡紊亂是變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制之一,目前已有相關(guān)靶點(diǎn)治療運(yùn)用于此。但隨著免疫學(xué)研究的發(fā)展,有研究稱經(jīng)典的Th1/Th2平衡紊亂已不再是AR發(fā)生發(fā)展的唯一因素[3]。
除了變應(yīng)原接觸鼻黏膜啟動免疫反應(yīng)外,近年來發(fā)現(xiàn)天然淋巴樣細(xì)胞(ILC2)能促使上皮細(xì)胞釋放IL-33,在IL-33的刺激下也可誘導(dǎo)Th2反應(yīng)。因此,以下將對IL-33與AR的發(fā)生是否有關(guān)進(jìn)行總結(jié)。
IL-33是IL-1超家族成員,其受體為ST2。不同的細(xì)胞表面有不同的IL-33受體(ST2),而IL-33通過與其本身不同的各種ST2受體之間相互作用從而促進(jìn)Th2反應(yīng)的發(fā)生[4]。在AR的發(fā)生發(fā)展中,IL-33細(xì)胞水平越高,AR患者癥狀、體征越明顯[5]。據(jù)Barbara Rogala等人[6]報告稱,IL-33可誘導(dǎo)Th2相關(guān)的細(xì)胞因子產(chǎn)生和在體外趨化Th2細(xì)胞。但值得我們注意的是,在小鼠氣道中,研究人員用低劑量IL-33刺激抗原Th2細(xì)胞,可使后者優(yōu)先誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-5和IL-13,而在以往的研究中Th2細(xì)胞可直接產(chǎn)生IL-5、IL-4和IL-13,說明低劑量IL-33誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子并非同Th2細(xì)胞直接產(chǎn)生的細(xì)胞因子一致,兩者存在差異性,IL-33所刺激的Th2細(xì)胞不誘導(dǎo)IL-4的產(chǎn)生,因此這些輔助性T細(xì)胞被稱為非典型Th2細(xì)胞。除此之外,經(jīng)鼻內(nèi)給藥低劑量IL-33后,取鼻腔黏膜在二巰基丙醇(BAL)液中也獲得了類似的結(jié)果,其中IL-5和IL-13的水平升高,而IL-4不變,這表明IL-33可能參與了非IL-4的Th2細(xì)胞分化。從以上實(shí)驗結(jié)果可知,IL-33在輔助性T細(xì)胞培養(yǎng)物中可增強(qiáng)Th2細(xì)胞因子分泌IL-5和IL-13以及IFN-γ,但沒有促進(jìn)對IL-4分泌的作用。另外,在AR-哮喘實(shí)驗?zāi)P椭校琁L-33參與了Th2對室內(nèi)塵螨過敏原的測定,在食物過敏的反應(yīng)模型中,IL-33也參與了花生過敏原的調(diào)控。這些研究均證實(shí)IL-33通過誘導(dǎo)Th2反應(yīng)而導(dǎo)致AR的發(fā)生、發(fā)展,然而,在IL-33缺陷小鼠中,觀察到正常Th2細(xì)胞分化,說明IL-33只是誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2的其中一種機(jī)制,并不是AR發(fā)病的主要因素。綜上所述,IL-33促進(jìn)Th2細(xì)胞中IL-5和IL-13的產(chǎn)生,使得Th2細(xì)胞數(shù)量增加,促使Th1/Th2細(xì)胞平衡發(fā)生紊亂,從而導(dǎo)致鼻腔黏膜致敏,促進(jìn)AR發(fā)生、發(fā)展。
近年來,雖然Th1/Th2平衡紊亂為AR的主要發(fā)病機(jī)制,我們可通過降低Th2免疫應(yīng)答,增加Th1免疫應(yīng)答來緩解AR的臨床表現(xiàn)及體征。然而有研究表明[7],在大部分全身性過敏反應(yīng)中,Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答雖起主導(dǎo)作用,但在由該類過敏反應(yīng)引發(fā)的免疫應(yīng)答中,有研究人員加強(qiáng)了Th1細(xì)胞免疫的炎性反應(yīng),但值得注意的是,該試驗結(jié)果對過敏癥狀表現(xiàn)無明顯影響,證實(shí)Th1/Th2細(xì)胞水平失調(diào)并非導(dǎo)致過敏性疾病的唯一病因。因此,IL-9及IL-17走入我們的視線,許多研究者認(rèn)為IL-9是屬于Th2細(xì)胞的一種,但是隨著研究的深入,Th9亞群被發(fā)現(xiàn),這是一種全新的獨(dú)立存在的Th亞群,與Th1、Th2表達(dá)多種細(xì)胞因子不同的是,該亞群的特點(diǎn)是高表達(dá)IL-9。當(dāng)易感個體接觸變應(yīng)原后,機(jī)體免疫系統(tǒng)激活Th9,從而表達(dá)IL-9,其不僅可以作用于炎癥細(xì)胞,還可與正常的組織細(xì)胞發(fā)生反應(yīng),比如說促使機(jī)體嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞分泌增多,并使肥大細(xì)胞對外界致敏原的反應(yīng)增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)在抗原物質(zhì)的刺激下,小鼠模型中的IL-9過度表達(dá),表現(xiàn)出過敏性哮喘的特點(diǎn),包括氣道高反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞及IgE增高等特點(diǎn)[8]。曾有研究者[9]為了證實(shí)IL-9在AR發(fā)病過程中的作用,建立了相應(yīng)的小鼠模型,實(shí)驗結(jié)果示,AR鼠鼻腔粘膜中IL-9細(xì)胞水平增強(qiáng),經(jīng)過IL-9中和抗體干預(yù)后,IL-9表達(dá)下降,在mRNA水平下也是如此。因此,Th9亞群的發(fā)現(xiàn),使人們對AR的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識,對AR的治療提供了新的思路。
IL-17是由Th17細(xì)胞形成的關(guān)鍵細(xì)胞素。已有許多科學(xué)研究證明,IL-17與氣道變應(yīng)性疾病的發(fā)生機(jī)制存在緊密聯(lián)系[10]。其同IL-9一樣都具備強(qiáng)烈的促炎效應(yīng),能誘發(fā)促炎細(xì)胞因子,導(dǎo)致組織細(xì)胞浸潤和組織損傷[11]。最新研究表明,在哮喘小鼠模型中,伴隨著Th17細(xì)胞的表達(dá),Th2細(xì)胞免疫作用也相應(yīng)增強(qiáng),從而使嗜酸性粒細(xì)胞增加,產(chǎn)生氣道炎癥[12]。在王遠(yuǎn)明等人建立的小鼠哮喘模型中,發(fā)現(xiàn)升高的IL-17表達(dá)與IL-33表達(dá)具有相關(guān)性,提示IL-33可能參與Th17炎癥反應(yīng)[13]。
當(dāng)接觸鼻腔黏膜的過敏物質(zhì)為病毒、細(xì)菌時,則機(jī)體體內(nèi)主要發(fā)生Th1反應(yīng)。Th1細(xì)胞分泌產(chǎn)生IL-2,以此來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能,在人體免疫系統(tǒng)的研究長河中,IL-2是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子之一,主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。除此之外,IL-2還與調(diào)控性T細(xì)胞(Treg)有著密不可分的關(guān)系,在過敏性疾病中,Treg的數(shù)量減少及其及功能下降導(dǎo)致患者發(fā)病,國外的一些研究[14]已證實(shí)IL-2對Treg的發(fā)育和存活至關(guān)重要。因此,IL-2被認(rèn)為在免疫應(yīng)答中起著重要作用。值得注意的是,國外正在研究低劑量IL-2療法,目的是擴(kuò)大多種疾病中的Treg群體,用來提高過敏性疾病中患者的耐受性和藥物的有效性[15]。這與最近一項來自食物過敏小鼠模型的研究非常吻合,該研究表明低劑量IL-2治療可以通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞群的擴(kuò)張和激活來控制過敏性炎癥的過程[16]。
IL-2受體(IL-2R)分別有兩種表達(dá)形式,一種為固定于細(xì)胞膜上的膜白細(xì)胞介素2受體(mIL-2R),另一種為可與血清相溶的可溶性白細(xì)胞介素2受體(sIL-2R),雖兩者都為IL-2受體,但與IL-2結(jié)合后產(chǎn)生的生物學(xué)反應(yīng)不同[18]。IL-2與mIL-2R結(jié)合后能使人體內(nèi)T細(xì)胞被激活,可促使IL-2發(fā)揮正常細(xì)胞免疫功能,而當(dāng)sIL-2R與IL-2結(jié)合后,可使游離IL-2的濃度減少,此時,由于IL-2數(shù)量的減少,IL-2與mIL-2R結(jié)合也減少,從而抑制IL-2發(fā)揮正常的免疫功能[18]。因此,其作為一種封閉因子來抑制T細(xì)胞增殖,降低患者免疫功能起到免疫抑制的作用。sIL-2R在健康成年人的血清中大量存在,但在感染、炎癥和自身免疫性疾病患者中進(jìn)一步增加。因此,sIL-2R在兩種不同的受體中作為一種免疫抑制物質(zhì),當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)受損,血清中有大量游離sIL-2R,此時T細(xì)胞無法與mIL-2R結(jié)合,從而無法發(fā)揮其正常的生物學(xué)作用。在一定程度上反應(yīng)了疾病的病情變化。在Jan Damoiseaux[19]等人的研究中,缺乏IL-2、IL-2R通路成分的小鼠會自發(fā)發(fā)展嚴(yán)重的自身免疫性疾病,這也預(yù)示著IL-2及sIL-2R在免疫中起重要作用,可用重組IL-2治療相關(guān)的免疫性缺陷性疾病,但是否能用于AR的治療還需進(jìn)一步證實(shí)。
IL-6由人體中眾多免疫細(xì)胞和炎性所產(chǎn)生,比如說淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞等,因此其具能發(fā)揮多種生物學(xué)功能,如促使B細(xì)胞分化,間接使IL-2及其IL-2受體表達(dá)等,因此,IL-6與IL-2及其受體有密不可分的關(guān)系[20]。如此看來,IL-6與AR的發(fā)生有一定相關(guān)性,但尚無研究證實(shí)此結(jié)論。在Eirini Mavropoulou[20]等人的研究中表示,在炎癥性腸病的發(fā)生機(jī)制中,IL-6與sIL-2R可通過增加內(nèi)皮細(xì)胞上粘附因子的表達(dá)來調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng),從而使吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞遷移至細(xì)胞表面。AR也是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)發(fā)病,但目前尚無明確文獻(xiàn)表明IL-6與sIL-2R可共同致敏鼻黏膜上皮,仍需繼續(xù)深入研究。
綜上所述,IL-2作為重要的免疫因子,由Th1細(xì)胞分泌產(chǎn)生,這一結(jié)論在過去幾年研究中已經(jīng)得到了證實(shí),不僅如此,IL-2還可由IL-6刺激產(chǎn)生。但值得我們注意的是,IL-6雖可誘導(dǎo)IL-2和IL-2受體的表達(dá),但目前對IL-6的研究僅限于一些自身免疫性疾病,如結(jié)節(jié)病及炎癥性腸病等,目前尚無明確研究結(jié)果表示其在AR中起到的作用,所以筆者大膽猜測,IL-2、IL-6及sIL-2R三者之間是否存在相關(guān)通路,如在今后的研究中能證實(shí)三者的相關(guān)性,對AR的預(yù)防及治療會有重大意義。
AR在全世界范圍內(nèi)愈發(fā)流行。男性與女性的發(fā)病率無明顯差異。又因AR的疾病病程復(fù)雜且多樣,需患者長期用藥緩解癥狀,這對個人及社會都造成了不小的經(jīng)濟(jì)壓力。除此之外,如不及時預(yù)防及治療,可造成嚴(yán)重并發(fā)癥,影響患者生活質(zhì)量。臨床上對于AR的治療主要為氯雷他定口服、輔舒良噴鼻等對癥支持治療。對于嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的AR患者提倡免疫治療,但其周期較長具有眾多不可控因素。因此,對AR的發(fā)病機(jī)制的研究,有助于對該疾病的治療及預(yù)防,從而降低發(fā)病率。隨著科學(xué)的發(fā)展,越來越多的新因子被發(fā)現(xiàn)以及各因子的相互作用,這對AR的治療來說是新的診療思路。