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    抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展

    2022-02-25 14:37:32邱魯鵬孫卓雅趙曉焦順昌
    關(guān)鍵詞:博利單抗抑制劑

    邱魯鵬,孫卓雅,趙曉,焦順昌

    1 解放軍醫(yī)學(xué)院,北京 100853;2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 腫瘤內(nèi)科,北京 100853

    肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病,也是我國(guó)癌癥死亡的重要原因[1-2]。國(guó)際癌癥研究所統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2020 年新診斷癌癥病例約1 930 萬(wàn)人,死亡病例約1 000 萬(wàn)人。其中,新診斷肺癌病例約220 萬(wàn)人,死亡病例約180 萬(wàn)人[3]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) 病例占所有肺癌病例的80%~ 85%[4-5],大多數(shù)患者在確診時(shí)已喪失手術(shù)根治的機(jī)會(huì),總體預(yù)后較差[6]。在過(guò)去,含鉑雙藥化療是臨床治療晚期NSCLC 的主要手段,但化療藥物對(duì)患者生存預(yù)后的改善并不能讓人滿意[7]。傳統(tǒng)化療方案的中位生存期僅為11~12 個(gè)月,并且過(guò)多周期化療不但不能提高患者的生存時(shí)間,反而會(huì)產(chǎn)生毒性積累效應(yīng),威脅患者生命健康[8]。近年來(lái),基因檢測(cè)和靶向藥物的逐步成熟和廣泛應(yīng)用,顯著延長(zhǎng)了攜有某些突變基因患者的生存時(shí)間,但只有特定人群才能獲益,并且在治療過(guò)程中也不可避免地會(huì)出現(xiàn)藥物耐藥[9-10]。因此,需要更理想的治療手段來(lái)延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存時(shí)間。近年來(lái),以程序性死亡受體-1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡受體-配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)治療NSCLC 取得了突破性進(jìn)展。部分研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物與ICI 聯(lián)用可以發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),從而改善NSCLC 患者的生存時(shí)間[11]?;诖?,本文就抗血管生成藥物聯(lián)合ICI 治療NSCLC 的作用機(jī)制和研究進(jìn)展做一綜述。

    1 抗血管生成藥物及ICI 治療NSCLC 的現(xiàn)狀

    Folkman 博士在1971 年提出了阻斷腫瘤血管生成的抗腫瘤治療策略,其原理在于腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移都需要依賴血管這一介質(zhì)[12]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成的主要調(diào)節(jié)因子,主要通過(guò)與VEGFR-2 結(jié)合,刺激促血管生成信號(hào)通路[13-14]。另外,血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF) 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,F(xiàn)GF)等也可參與血管生成的調(diào)節(jié)[15]??寡苌深愃幬镏饕ㄟ^(guò)抑制上述靶點(diǎn),阻斷腫瘤新生血管形成,起到抗腫瘤治療的作用。此外,多項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)抗血管生成類藥物可以改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境,從而提高抗腫瘤療效。2004年,貝伐珠單抗成為全球首個(gè)獲批的抗血管生成藥物,它能夠準(zhǔn)確靶向VEGF,阻止腫瘤血管生成[16]。而小分子酪氨酸激酶抑制劑可同時(shí)作用于VEGFR、PDGFR 和FGFR 等多個(gè)靶點(diǎn)及其下游信號(hào)通路,進(jìn)而阻斷腫瘤血管生成。目前臨床常用的小分子酪氨酸激酶抑制劑中,安羅替尼和阿帕替尼在NSCLC 治療中表現(xiàn)出了不俗的臨床療效[17-18]。然而,惡性腫瘤不可避免地會(huì)對(duì)抗血管生成藥物產(chǎn)生耐藥,使其單獨(dú)使用療效不佳[19]。

    近年來(lái)免疫治療的興起,改變了NSCLC 的治療格局[20]。PD-1/PD-L1 抑制劑作用于T 細(xì)胞的抑制性通路,激活其對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答,最大優(yōu)勢(shì)在于部分患者可以得到長(zhǎng)期生存獲益[21-22]。在CheckMate-017 和CheckMate-057 研究中,納武利尤單抗組的總生存期(overall survival,OS)均優(yōu)于多西他賽治療組,并且安全性更佳[23]。另一項(xiàng)研究中,納武利尤單抗在以中國(guó)人群為主的患者中也同樣展現(xiàn)出了良好的療效,整體結(jié)果與CheckMate-017 和CheckMate-057 研究一致[24]。KEYNOTE-024 研究主要對(duì)比帕博利珠單抗與含鉑化療一線治療晚期NSCLC 的療效,所有入組患者PD-L1 表達(dá)均≥50%,結(jié)果示帕博利珠單抗組的OS 明顯優(yōu)于化療組(30.0 個(gè)月vs14.2 個(gè)月,P=0.002)[25]。根據(jù)上述研究結(jié)果,這兩種PD-1 抑制劑獲批用于治療晚期NSCLC,開啟了NSCLC免疫治療的時(shí)代。

    目前,免疫治療相關(guān)研究正如火如荼地開展著,已經(jīng)成為NSCLC 治療手段中不可缺少的一部分。特別是抗PD-1/PD-L1 藥物的應(yīng)用取得了振奮人心的成果,部分患者可得到長(zhǎng)期生存獲益,因此很多研究認(rèn)為晚期肺癌治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫治療的時(shí)代[26-27]。然而在實(shí)際臨床應(yīng)用中,只有20%~ 30%的患者可以從免疫單藥治療中獲益,因此聯(lián)合治療才是腫瘤治療的未來(lái)趨勢(shì)[28-29]。

    2 抗血管生成藥物聯(lián)合ICI 抗腫瘤的作用機(jī)制

    2.1 腫瘤局部血管異常形成免疫抑制微環(huán)境 血管生成與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[30]。首先,在促血管生成因子的作用下,腫瘤局部血管彎曲、纏繞且滲透性增加,間質(zhì)壓力升高,這意味著T 細(xì)胞需要克服更大的壓力差才能浸潤(rùn)到腫瘤組織中。這種以缺氧、酸性及高間質(zhì)壓為特征的腫瘤微環(huán)境,為惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及耐藥提供了條件[31-32]。其次,組織缺氧會(huì)上調(diào)PD-L1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10 等免疫應(yīng)答抑制信號(hào)的表達(dá),VEGF 還會(huì)使樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)向局部聚集,但其抗原提呈能力卻大幅下降[33]。同時(shí),缺氧促進(jìn)輔助性T 細(xì)胞(helper T cell,Th cell)向Th2 型而非抗腫瘤療效更強(qiáng)的Th1 型轉(zhuǎn)化,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage,TAM) 也向具有免疫抑制功能的M2 表型分化[34-35]。最后,調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory cell,Treg)細(xì)胞中FLICE 樣抑制蛋白高表達(dá),腫瘤內(nèi)皮屏障上的Fas 配體會(huì)選擇性作用于效應(yīng)CD8+T 細(xì)胞,抑制免疫應(yīng)答[36]。總的來(lái)說(shuō),血管生成以多種方式參與了腫瘤的生長(zhǎng)和免疫逃逸。腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能異常會(huì)形成缺氧和酸性的腫瘤微環(huán)境,阻礙免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn),促進(jìn)骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)和Treg 聚集,最終形成免疫抑制微環(huán)境。另外,缺氧還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞、DC 以及TAM 細(xì)胞上調(diào)PD-L1 等免疫抑制分子的表達(dá),從而抑制T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的活性,最終影響ICI 發(fā)揮療效。

    2.2 抗血管生成藥物促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),改善免疫抑制微環(huán)境 腫瘤組織會(huì)分泌多種促血管生成因子,如VEGF、PDGF 及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等[37-38]。目前認(rèn)為VEGF 是其中最關(guān)鍵的作用因子,它通過(guò)與VEGFR-2 結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)[39]。1)VEGF 與VEGFR-2 結(jié)合,可激活下游PLCγ-PKC-Raf-MAPK和Grb2-Gab1-MAPK/PI3K-Akt 信號(hào)通路,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。2)VEGF 可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1 及T 細(xì)胞中PD-1 和免疫球蛋白黏蛋白分子3 的表達(dá),影響腫瘤浸潤(rùn)T 細(xì)胞發(fā)揮功能。3)VEGF 可以促進(jìn)Treg、MDSC 等免疫抑制細(xì)胞增殖,加速TAM 向免疫抑制M2 表型分化,抑制腫瘤局部免疫應(yīng)答,減弱抗腫瘤效果。4)腫瘤組織VEGF 表達(dá)升高,導(dǎo)致局部高間質(zhì)壓力,使得免疫效應(yīng)細(xì)胞難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部,從而減弱其殺傷效應(yīng)[40]。此外,VEGF 表達(dá)降低可以調(diào)節(jié)腫瘤血管密度并上調(diào)內(nèi)皮黏附分子表達(dá),導(dǎo)致T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加,從而提高免疫應(yīng)答效應(yīng)[41]??傊?,抗血管生成藥物可以使腫瘤血管“正?;保兄诿庖咧委熕幬锛懊庖咝?yīng)細(xì)胞運(yùn)輸至腫瘤局部,從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。

    2.3 免疫治療改善腫瘤微環(huán)境,增強(qiáng)抗血管生成藥物的作用 Tian等[42]研究發(fā)現(xiàn),PD-L1 抑制劑可以使腫瘤組織對(duì)抗血管生成藥物敏感并增強(qiáng)其療效。在一項(xiàng)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 抑制劑和PD-1 抑制劑聯(lián)合治療的研究中,腫瘤的血管密度下降,血管灌注得到改善,而這些都是血管趨向正常化的標(biāo)志[43]。有研究發(fā)現(xiàn),ICI 可以通過(guò)激活CD4+Th1 細(xì)胞促進(jìn)腫瘤血管正?;痆44]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),ICI 會(huì)激活T 淋巴細(xì)胞聚集并分泌γ 干擾素(interferon-γ,IFN-γ),誘導(dǎo)腫瘤血管正?;?,而正常化的腫瘤血管可以反過(guò)來(lái)促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和發(fā)揮功能[45]。此外,多種免疫抑制細(xì)胞在抗血管生成治療的耐藥過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[46]。VEGF 抑制劑使血管過(guò)度退化從而導(dǎo)致腫瘤缺氧,誘導(dǎo)M2 型TAM 代償性產(chǎn)生促血管生成因子來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成。MDSC 也可以在VEGF 信號(hào)通路被阻斷的情況下直接促進(jìn)腫瘤血管生成。上述研究表明免疫治療在起到抗腫瘤療效的同時(shí),也可以改善惡性腫瘤局部的血管環(huán)境。

    綜上所述,抗血管生成治療使腫瘤血管正?;?,有助于改善腫瘤免疫微環(huán)境。而ICI 通過(guò)激活T 淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ,反過(guò)來(lái)減輕局部缺氧,促進(jìn)腫瘤血管正?;_@一機(jī)制很好地解釋了ICI聯(lián)合抗血管生成藥物的協(xié)同增效作用,為其聯(lián)用治療NSCLC 提供了理論依據(jù)。

    3 抗血管生成藥物聯(lián)合ICI 治療NSCLC 的臨床研究

    目前臨床上常用的抗血管生成藥物有貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、安羅替尼及阿帕替尼等,常用的ICI 有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗及信迪利單抗等。近期,多項(xiàng)研究正在探索抗血管生成藥物聯(lián)合ICI 治療NSCLC 的臨床療效及不良反應(yīng)。本文就相關(guān)的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析。

    3.1 貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗 IMpower150研究是一項(xiàng)在初治晚期非鱗NSCLC 患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究,其主要研究目標(biāo)是表皮生長(zhǎng)因子受體/間變性淋巴瘤激酶突變陰性的意向治療人群(ITT-WT 人群)[47]。在ITT-WT 人群中,356 例患者被分配至阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑及紫杉醇組(ABCP 組),336 例患者被分配至貝伐珠單抗+卡鉑及紫杉醇組(BCP 組),結(jié)果示ABCP組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS)更長(zhǎng)(8.3個(gè)月vs6.8個(gè)月,HR=0.62,95%CI:0.52~ 0.74,P<0.001)。隨訪截止時(shí),376 例(54.0%) 患者已死亡,ABCP 組在OS 上的獲益也更明顯(19.2 個(gè)月vs14.7 個(gè)月,HR=0.78,95%CI:0.64~ 0.96,P=0.020)。此外,ITT-WT人群中,ABCP 組在客觀緩解率(objective response rate,ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response,DoR)上的表現(xiàn)也更優(yōu)異(ORR:63.5%vs48.0%;DoR:9.0 個(gè)月vs5.7 個(gè)月)。在不良反應(yīng)上,兩組總體上相似,ABCP 組皮疹、口腔炎及咯血的發(fā)生率更高(1~ 2 級(jí)不良反應(yīng):35.9%vs45.4%;3~ 4 級(jí)不良反應(yīng):55.7%vs47.7%)。IMpower150 研究首次證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗及標(biāo)準(zhǔn)化療可改善晚期非鱗NSCLC 的PFS 和OS,且不良反應(yīng)相對(duì)可控。這說(shuō)明抗血管生成藥物與ICI 存在協(xié)同作用,為臨床用藥提供了新的選擇。

    3.2 貝伐珠單抗聯(lián)合納武利尤單抗 Rizvi等[48]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合納武利尤單抗對(duì)比納武利尤單抗單藥一線維持治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn),納入了一線至少4 周期含鉑化療后疾病穩(wěn)定的33 例患者。聯(lián)合治療組12 例患者均為非鱗癌,其mPFS 為37.1 周。而單藥治療組13 例非鱗癌患者的mPFS 為21.4周,8 例鱗癌患者的mPFS為16.0 周。此外,聯(lián)合治療組發(fā)生4 例3 級(jí)不良反應(yīng)(2 例肺炎,1 例咳嗽,1 例腎炎),單藥治療組發(fā)生3 例3 級(jí)不良反應(yīng)(2 例肺炎,1 例胸腔積液),安全性總體可耐受。該研究結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合納武利尤單抗可以改善患者的生存時(shí)間,但還需大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

    3.3 雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗 JVDF 研究(NCT02443324)是一項(xiàng)評(píng)估雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于難治實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[49]。該研究初步報(bào)道了27 例NSCLC 患者的一線治療數(shù)據(jù),總體ORR 為42.3%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為84.6%。其中PD-L1 表達(dá)≥50%的16例患者,ORR 達(dá)到56.3%,DCR 達(dá)到87.5%,該研究結(jié)果提示雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗能為NSCLC 患者帶來(lái)生存獲益,且安全性相對(duì)可控。

    3.4 侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗 在KEYNOTE-146 研究中,21 例晚期NSCLC 患者接受了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療,總體ORR 達(dá)33.3%,mPFS 為5.9 個(gè)月,不良反應(yīng)也相對(duì)可控[50]。隨后,LEAP-007 研究進(jìn)一步探索PD-L1 陽(yáng)性(TPS≥1%)晚期NSCLC 患者一線接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或帕博利珠單抗單藥治療的臨床結(jié)局[51]。該研究共納入623 例晚期NSCLC 患者,其中聯(lián)合治療組和對(duì)照組的mPFS 分別為6.6 個(gè)月和4.2 個(gè)月,分析示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22%(HR=0.78;95%CI:0.64~ 0.95;P=0.006)。但隨訪截止時(shí),聯(lián)合治療組和對(duì)照組的mOS 分別為14.1 個(gè)月和16.4 個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.797)。此外,聯(lián)合治療組3~ 5 級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率高于對(duì)照組(57.9%vs24.4%),兩組5 級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為5.2%和1.9%。上述結(jié)果顯示,盡管侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗改善了患者的ORR 和PFS,但這種獲益卻未能轉(zhuǎn)化為腫瘤患者臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)OS。我們分析這一結(jié)果可能是因?yàn)槁?lián)合用藥后腫瘤過(guò)度壓縮,誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生代償性變化,從而影響了患者的生存預(yù)后,但還需更深入的基礎(chǔ)研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

    3.5 阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗 在Zhou等[52]進(jìn)行的研究中,阿帕替尼(250~ 500 mg)聯(lián)合卡瑞利珠單抗在晚期非鱗NSCLC 的治療中表現(xiàn)優(yōu)異。其中94 例患者完成了療效評(píng)價(jià),總體ORR 為30.9%,mPFS 為5.7 個(gè)月,mOS 為15.5 個(gè)月。此外,還發(fā)現(xiàn)攜帶STK11/KEAP1 基因突變的患者從該治療方案中獲益更大(ORR:42.9%vs28.1%;1 年生存率:85.1%vs53.1%)??傮w來(lái)看,這一聯(lián)合治療方案在晚期非鱗NSCLC 中展現(xiàn)了良好的療效。該研究仍在進(jìn)行中,更多數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步揭曉。

    3.6 安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗 在Chu等[53]報(bào)道的一項(xiàng)Ⅰb 期臨床研究中,安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗在驅(qū)動(dòng)基因野生型患者中表現(xiàn)良好。22 例NSCLC 患者的總體ORR 為72.7%(95%CI:49.8%~89.3%),DCR 為100.0%(95%CI:84.6 %~ 100%),并且在各亞組中均顯示出生存獲益。其中7 例高腫瘤突變負(fù)荷患者的ORR 達(dá)到了85.7%(95%CI:42.1%~ 99.6%)。所有患者均發(fā)生了治療相關(guān)不良反應(yīng),較常見的為出血13 例(59.1%)、甲狀腺功能減退11 例(50.0%) 和尿酸增高9 例(40.9%),3 級(jí)及以上不良事件的發(fā)生率為54.5%(12/22)。值得注意的是,本研究中22 例患者治療后DCR 達(dá)到了100%,這也說(shuō)明了安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗這個(gè)無(wú)化療方案可以有效控制NSCLC 的疾病進(jìn)展。

    綜上所述,ICI 聯(lián)合抗血管生成治療為晚期NSCLC 患者帶來(lái)了生存改善,且不良反應(yīng)相對(duì)可控。這一方案為臨床治療晚期NSCLC 提供了新的選擇,但仍需更多的數(shù)據(jù)積累來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。

    4 結(jié)語(yǔ)及展望

    抗血管生成藥物和ICI 都可以改善腫瘤微環(huán)境,兩種藥物存在著密切的協(xié)同作用機(jī)制??寡苌芍委熓鼓[瘤血管“正常化”的同時(shí),抑制了MDSC 及Treg 的活性,激活并促進(jìn)DC 成熟,增強(qiáng)T 細(xì)胞的浸潤(rùn),有利于ICI 發(fā)揮療效。而ICI 激活T 細(xì)胞分泌IFN-γ,反過(guò)來(lái)促進(jìn)血管正常化,這一正反饋機(jī)制為兩者聯(lián)合用藥提供了理論依據(jù)。在臨床研究中,抗血管生成藥物聯(lián)合ICI 治療也取得了振奮人心的成果[54]。以IMpower150 研究為代表的臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證了ICI 與抗血管生成治療的聯(lián)合作用,為晚期NSCLC 患者提供了新的選擇。

    腫瘤微環(huán)境的改變由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等共同參與,其信號(hào)通路交錯(cuò)復(fù)雜,作用機(jī)制至今仍未完全闡明。ICI 聯(lián)合抗血管生成治療也會(huì)發(fā)生藥物耐藥而導(dǎo)致治療失敗,因此,如何延緩耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生是目前急需解決的問(wèn)題之一[55]。腫瘤治療領(lǐng)域如免疫治療、放化療及手術(shù)治療等都取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展,如何為不同患者選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福绾蝹€(gè)體化精準(zhǔn)化治療腫瘤,如何篩選能提示患者預(yù)后的生物標(biāo)志物,從而確定潛在的獲益人群等,仍是今后將面臨的重大挑戰(zhàn)??傊?,還需進(jìn)行更深入的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)優(yōu)化ICI 聯(lián)合抗血管生成治療方案,從而進(jìn)一步延長(zhǎng)晚期NSCLC 患者的生存時(shí)間。

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