藥物治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的研究進(jìn)展

鄭怡珺 綜述，韓航航，李娜，王萌 審校

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(ROU)又稱復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcer，RAU)，病損多位于唇頰舌緣，在口腔黏膜的所有地方均有發(fā)作可能，但在角化完整的附著齦和硬腭部則較為罕見[1]。該病以周期性復(fù)發(fā)性自限性為特征，潰瘍灼痛明顯，可發(fā)于任何年齡，為口腔黏膜常見疾病[2]。臨床上，ROU的數(shù)量、程度、面積大小、表現(xiàn)形式，以及發(fā)生部位都各展其異，病情嚴(yán)重程度、發(fā)病頻率和持續(xù)時(shí)間也各不相同，且病程呈自限性，發(fā)作天數(shù)持續(xù)7～10 d，復(fù)發(fā)率為20%左右，位居口腔黏膜病之首[3]。近年來(lái)，在針對(duì)ROU的治療與研究過程中，中藥、中成藥制劑及中西醫(yī)結(jié)合治療成為一大特點(diǎn)。針對(duì)這種現(xiàn)象，本文在總結(jié)關(guān)于ROU病因和分型研究的基礎(chǔ)上，從系統(tǒng)性用藥治療、局部用藥治療及其他特色療法對(duì)ROU的臨床治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對(duì)ROU中西醫(yī)治療、病因病機(jī)探索和藥物開發(fā)研究有所裨益。

1 ROU的病因與分型

1.1 ROU病因

明確病因確定臨床分型是ROU治療的重要前端環(huán)節(jié)。目前，人們對(duì)ROU原因和復(fù)發(fā)機(jī)理的闡釋仍不足夠明確[4]。國(guó)外相關(guān)研究指出ROU的病因包括但不限于感染、藥物治療、自身免疫性疾病和其他系統(tǒng)性疾病[5]，國(guó)內(nèi)研究則指出遺傳、感染、貧血、免疫問題、胃腸問題、內(nèi)分泌失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)不均衡甚至精神緊張都有可能誘發(fā)ROU。這說明ROU的病因和治病機(jī)理依然是未來(lái)相關(guān)研究的重點(diǎn)方向[6]。

ROU屬于中醫(yī)的“口瘡”，最早關(guān)于口瘡的記載來(lái)自《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“復(fù)則寒雨暴至……民病口瘡，甚則心痛”。目前中醫(yī)學(xué)界認(rèn)為ROU的發(fā)病原因主要有飲食無(wú)節(jié)、油膩食物攝入過多，加上情緒原因、外部因素引起的臟器失調(diào)以及自身免疫力下降等綜合因素[7]。

西醫(yī)對(duì)于ROU的病因同樣沒有確切的結(jié)論，但是ROU源自于多種因素的共作是一個(gè)普遍的認(rèn)知[8]。在探索ROU的致病機(jī)理的過程中，有研究發(fā)現(xiàn)粘蛋白功能的改變及其對(duì)后續(xù)免疫功能的影響是ROU可能的致病原因[9]，而更多的研究結(jié)論指向口腔微生物菌群更有可能是ROU不斷反復(fù)發(fā)作的誘因，其認(rèn)為ROU患者的口腔微生物菌群與健康人的口腔微生物菌群存在顯著差異[10]。此外血液成分的問題也有可能誘發(fā)ROU，研究發(fā)現(xiàn)ROU患者的血清鐵蛋白、紅細(xì)胞壓積和葉酸水平相對(duì)正常對(duì)照組的人群明顯偏低[11]。

盡管ROU的病因和治病機(jī)理尚未被完全發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，但是這并不妨礙醫(yī)學(xué)界在ROU臨床分型的基礎(chǔ)上，從實(shí)踐中獲取ROU治療的有效方案。

1.2 ROU分型

是否系統(tǒng)性用藥治療ROU和口腔潰瘍之間的分型相關(guān)。口腔潰瘍?cè)谥嗅t(yī)中的分型方法很多，《中醫(yī)臨床實(shí)踐指南(2018)》中常見口腔潰瘍癥型，包括心脾積熱癥、胃火熾盛癥、陰虛火旺癥、脾虛陰火癥和寒熱錯(cuò)雜證五大癥型。根據(jù)目前西醫(yī)所沿用的Lehner’s分型方式，將ROU分成輕型、重型和皰疹型[12]。亦有眾多研究將口腔潰瘍劃分為嚴(yán)重、持續(xù)、多發(fā)等型進(jìn)行單獨(dú)討論[13]。王文梅將ROU分成兩類：一類發(fā)病頻繁或連續(xù)性復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間較短，稱其為頑固性ROU；另一類屬于偶發(fā)性潰瘍，幾個(gè)月發(fā)病一次，間隔期長(zhǎng)，稱其為輕型或普通性ROU[14]。對(duì)輕型或普通性的ROU，即便不采用用藥的方式也有可能自行愈合，而采用局部用藥和口服維生素的方法則可能更快地實(shí)現(xiàn)痊愈。

2 ROU治療方法的概述

ROU尚無(wú)根治的特效藥物，臨床治療也無(wú)統(tǒng)一方案。中醫(yī)可通過應(yīng)用中藥含漱劑、膜劑等發(fā)揮局部治療作用，也可通過辨證論治，對(duì)ROU進(jìn)行分型，施以不同的治則，以達(dá)到治療目的。西醫(yī)以降低潰瘍復(fù)發(fā)、促使愈合為目標(biāo)，多使用抗菌、抗病毒和殺菌防腐等藥物以消炎、鎮(zhèn)痛。療程中，可根據(jù)疾病的輕重，選擇局部治療或全身治療，不過如何在局部和全身用治療中，尋找以副作用小為前提下的最佳治療效果，仍然是實(shí)際診療中未能完全破解的問題。

在ROU治療中，西藥治療作用明確、使用方便，患者易于接受，但副作用相對(duì)較大。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ROU的發(fā)生與人體臟腑功能關(guān)系密切，療法多為辨證論治，講究治療求本，治療效果好，安全性高。但其缺憾在于，中醫(yī)辨證與有效的中藥制劑至今沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)原則，因此采用中西醫(yī)結(jié)合治療取長(zhǎng)補(bǔ)短，效果佳、副作用少，已經(jīng)成為目前治療ROU的主流方法。為了進(jìn)一步梳理ROU的治療手段，下文將從系統(tǒng)性用藥、局部用藥和其他療法這3個(gè)方面，綜述已有的研究成果。

3 系統(tǒng)性用藥治療ROU

3.1 化學(xué)藥物治療

化學(xué)治療藥物治療ROU的方法常見有如下幾類：一是維生素藥物；二是抗生素類藥物；三是皮質(zhì)激素類藥物；四是免疫類藥物。

3.1.1 維生素類藥物

該類藥物以復(fù)合維生素B族、維生素C、維生素E為主。維生素B2參與到人體內(nèi)碳水化合物、蛋白質(zhì)、核酸及脂類的代謝與機(jī)體氧化還原反應(yīng)過程中，具有促使細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)組織再生的功效，還有助于使黏膜潰爛迅速愈合，并具有保護(hù)口腔黏膜和皮脂腺的功效[15]。維生素C呈酸性，能夠刺激腮腺活動(dòng)，分泌大量呈堿性的溶菌酶唾液以殺菌，并中和口腔的酸性環(huán)境。維生素C還可作為活性酶促使口腔潰瘍創(chuàng)面的愈合[16]。維生素E能有效抑制局部過氧化脂質(zhì)的生成，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，有效改善口腔創(chuàng)面的血流循環(huán)，促使創(chuàng)面愈合[17]。

3.1.2 抗生素類藥物

在口腔環(huán)境中，厭氧菌導(dǎo)致ROU發(fā)病的可能性較大，目前臨床治療應(yīng)用較多的是甲硝唑、替硝唑、慶大霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、四環(huán)素等藥物，主要對(duì)細(xì)菌、病毒以及真菌的感染進(jìn)行干預(yù)及治療[18]。但同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，一些廣譜抗生素也可以誘發(fā)ROU，比如氨芐西林、頭孢氨芐等[19]。甚至還有研究懷疑長(zhǎng)期使用甲硝唑及替硝唑也反而會(huì)造成口腔菌群紊亂，真菌趁機(jī)滋長(zhǎng)，從而發(fā)生ROU[20]。

3.1.3 皮質(zhì)激素類藥物

這些治療用藥主要有強(qiáng)的松、地塞米松、氫化可的松等。潑尼松為一線全身治療用藥，主要用于嚴(yán)重ROU暴發(fā)的急性治療，或?qū)植恐委熜Ч焕硐搿OU頻繁發(fā)病的患者，它能夠減輕少潰瘍組織的急性損傷，縮短愈合時(shí)間。

3.1.4 免疫類藥物

相關(guān)文獻(xiàn)研究表明，免疫功能異常是ROU的主要原因之一。T細(xì)胞亞群失衡、局部SIgA(分泌型免疫球蛋白A)低表達(dá)等免疫學(xué)功能異常因素都可導(dǎo)致ROU感染[21]。免疫調(diào)節(jié)劑是臨床進(jìn)行機(jī)體免疫功能調(diào)整的常規(guī)用藥，可激活機(jī)體免疫細(xì)胞，改善機(jī)體免疫力，兼有預(yù)防和治療作用[22-23]。作為免疫調(diào)節(jié)劑的氯喹類藥物，能夠發(fā)揮阻斷由T細(xì)胞抗原體所呈現(xiàn)免疫反應(yīng)的作用[24]；免疫抑制劑能抑制細(xì)胞增殖，如環(huán)孢素通過抑制鈣調(diào)磷酸酶活性來(lái)控制T細(xì)胞活化[25]；免疫增強(qiáng)劑，如可促進(jìn)骨髓多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)變成T淋巴細(xì)胞的胸腺素，有增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用，臨床應(yīng)用胸腺肽腸溶片治療頑固性潰瘍[26]。此外，由A型鏈球菌培育液提純的α肽甘露聚糖，能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，提升骨髓造血干細(xì)胞的功能發(fā)揮，并加速外周血細(xì)胞的增長(zhǎng)[27-28]。通過梳理可以發(fā)現(xiàn)，治療ROU的化學(xué)藥物種類很多，在實(shí)際臨床應(yīng)用中的組合選擇則更多。

3.2 中醫(yī)藥物治療

3.2.1 中醫(yī)藥物治療的發(fā)展概況

傳統(tǒng)的中藥湯劑，具有藥力強(qiáng)、藥效快的優(yōu)點(diǎn)，是臨床上治療ROU較為普遍的方法，其成分復(fù)雜多樣。雖有多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)的治療特點(diǎn)，但要闡明其藥效機(jī)制具有較大困難。近年來(lái)，基于長(zhǎng)期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代藥物化學(xué)、藥理學(xué)、制劑學(xué)技術(shù)，由中藥/天然藥物分離制備而得到多種活性單體化合物或提取物，也被證明對(duì)ROU治療具有明確藥理作用，如白芍總苷、綠原酸、銀杏素、海螵蛸多糖、黃芪多糖等。

3.2.2 中醫(yī)藥物成分的療效研究

白芍總苷是由白芍中提取的一組單萜類物質(zhì)，具有免疫力調(diào)節(jié)、保腎、護(hù)肝、抗炎、抗抑郁和影響細(xì)胞增殖等功效[29-30]。孫甲峰[31]、閆鳳霞[32]、張麗等[33]的研究顯示，白芍總苷對(duì)口腔潰瘍有較好的療效，且并無(wú)明顯毒副作用。

綠原酸為多種中草藥和中藥復(fù)方制劑中的主要活性成份，有抗炎、抗氧化和促進(jìn)愈合的作用。劉錦婷等[34]研究表明，綠原酸可以降低口腔潰瘍大鼠腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，增加血清超氧化物歧化酶的水平，促進(jìn)口腔潰瘍大鼠迅速愈合。

銀杏素能通過降低口腔潰瘍大鼠紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原水平和血液黏度，改善微循環(huán)，促進(jìn)局部物質(zhì)交換和將有害代謝物質(zhì)清除，增強(qiáng)口腔潰瘍大鼠T淋巴細(xì)胞的免疫功能，抑制與CD8+細(xì)胞相關(guān)的炎性細(xì)胞因子釋放[35]。含銀杏素的中藥方劑能改善ROU患者的血液流變學(xué)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[36]。

除小分子物質(zhì)外，中藥中的多糖也被證明具有治療口腔潰瘍的作用。羅江等[37]研究表明，海螵蛸多糖可降低口腔潰瘍患者IL-6及TNF-α水平，有效加快ROU潰瘍瘡面愈合。此外，黃芪多糖在一定濃度范圍內(nèi)，也能對(duì)口腔黏膜的成纖維細(xì)胞促增殖作用[38-39]，經(jīng)黃芪多糖治療后，SD大鼠外周血中T淋巴細(xì)胞亞群比例及血清中TNF-α表達(dá)水平接近正常，呈現(xiàn)出口腔潰瘍創(chuàng)面加速愈合的現(xiàn)象，并且通過劑量依賴的方式，黃芪多糖還可以改善機(jī)體免疫異常狀態(tài)。

相比中藥復(fù)方制劑而言，單體成分具有更清楚的作用機(jī)制，在口腔潰瘍的醫(yī)治方面展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。從現(xiàn)有研究的梳理，可以發(fā)現(xiàn)，未來(lái)ROU的中醫(yī)藥物治療相關(guān)研究的側(cè)重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是中藥有效成分對(duì)ROU的藥效機(jī)理相關(guān)研究。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合藥物治療

西醫(yī)療法的基本思路，是針對(duì)病癥誘因采用適當(dāng)化學(xué)藥物進(jìn)行治療，而中西醫(yī)結(jié)合療法則是針對(duì)潰瘍的原因，在延用西醫(yī)療法的基本上，加用中醫(yī)療法調(diào)節(jié)體質(zhì)?；瘜W(xué)藥物治療作用機(jī)制明確、使用方便，中藥安全性高、辨證靈活，兩者相結(jié)合能取長(zhǎng)補(bǔ)短。中西醫(yī)結(jié)合治療可在具體針對(duì)病人臨床特征個(gè)性化治療的基礎(chǔ)上，采用靶點(diǎn)明確的化學(xué)藥物進(jìn)行干預(yù)，達(dá)到療效確切、副作用小、安全性高等事半功倍的治療效果。

臨床上常見藥物組合，可見甘草瀉心湯配合維生素B12[40]、維生素C、維生素B2、左旋咪唑[41]；健脾清胃湯聯(lián)合氧化電位水含漱[42]；西瓜霜噴劑聯(lián)合甲硝唑[43]；雙黃連口服液聯(lián)合雷尼替丁[44]；瀉黃湯、六味地黃丸結(jié)合常用西藥[45]等。研究表明，白細(xì)胞介素-17 (IL-17)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子水平的高低可反映炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，對(duì)ROU發(fā)生發(fā)展起到重要作用[46]。

中西醫(yī)聯(lián)合治療ROU通過調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥細(xì)胞因子的水平，相對(duì)于單用西藥或中藥發(fā)揮出更好的療效。例如，將復(fù)方氯已定與康復(fù)新液聯(lián)合治療，相比單用復(fù)方氯已定組治療口腔潰瘍，能顯著降低患者血清IL-1、IL-6、TNF-α，有效快速改善患者臨床癥狀，并有利于潰瘍面修復(fù)和組織新生[47]。將一清膠囊與重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠聯(lián)合使用，能明顯上調(diào)患者IL-12水平，降低IL-17、TNF-α水平[48]。康復(fù)新液和西咪替丁聯(lián)合治療ROU，主要是通過降低TNF-α、IL-2、C反應(yīng)蛋白水平及CD8+均下降，升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[49]，療效明顯高于單用西咪替丁。加味導(dǎo)赤散聯(lián)合維生素B12對(duì)大鼠ROU動(dòng)物模型治療有效，二者聯(lián)合使用有免疫調(diào)節(jié)作用，并可能減少IL-6和TNF-α炎性因子水平[50]。

在ROU的藥物療法中，化學(xué)藥物治療作用機(jī)理明確、使用方便，但對(duì)患者身體整體機(jī)能的調(diào)節(jié)方面尚存不足，導(dǎo)致口腔潰瘍病情復(fù)發(fā)性較高，難以達(dá)到長(zhǎng)程治療效果。中醫(yī)療法具有安全性高、辨證靈活準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)，通過采用辨證施治調(diào)節(jié)機(jī)體免疫失衡狀態(tài)，綜合中藥的作用與西藥的功效，促進(jìn)潰瘍愈合，降低疾病復(fù)發(fā)率，以達(dá)到更優(yōu)效果和更低副作用。因而，中西醫(yī)結(jié)合藥物治療是目前治療ROU的最主要方法。

4 局部用藥治療

局部治療遵循消炎、止痛、防止繼發(fā)感染、促進(jìn)愈合的基本原則，將藥品直接作用于病變部位以實(shí)現(xiàn)治療目的，具有避免首過效應(yīng)、血藥濃度平穩(wěn)、起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、生物利用度高，以及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[51]。局部涂敷治療簡(jiǎn)單方便，藥物直接作用在潰瘍表面，效果立竿見影，是輕型ROU治療最為常見的治療手段。

4.1 局部涂敷

我國(guó)古代名醫(yī)曾提出過不少治療口瘡的經(jīng)典敷劑，如七厘散、冰硼散、青黛散等。隨著現(xiàn)代中藥制劑技術(shù)發(fā)展，各種含漱液、噴霧、片劑、凝膠劑、膜劑等，均可產(chǎn)生較好的治療和預(yù)防過度感染作用，可在保護(hù)現(xiàn)有的潰瘍創(chuàng)面的基礎(chǔ)上鎮(zhèn)痛、減輕炎癥，深化活動(dòng)性潰瘍的治療效果。如精制噴劑桂林西瓜霜，它的主要成分是西瓜霜、紅姜、黃芩、貝母、黃柏、梅片等[52]，諸藥合用能夠起到消炎鎮(zhèn)痛和清熱解毒的功效，還能夠及時(shí)有效地改善局部微循環(huán)，促使上皮細(xì)胞增殖，增強(qiáng)組織細(xì)胞免疫力，加快創(chuàng)面愈合，是臨床常用口病、喉病的良藥。北京中醫(yī)藥大學(xué)的王鴻琳等[53]用艾納香油、大果木姜子油、荷腦制備的抗感染天然植物噴霧劑(金喉健噴霧劑)，具有較強(qiáng)的抗真菌活性。藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，該制劑有較強(qiáng)的黏膜腺體修復(fù)保護(hù)功能，有抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)對(duì)呼吸系統(tǒng)有明顯的保護(hù)作用。

4.2 含漱劑

含漱治療是將一些藥材制成沖劑或者水劑，讓患者反復(fù)含漱，用于治療口腔或者咽部病變的一種方式[54]。它具備了局部藥物含量高、起效快、使用簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)。如康復(fù)新液含漱劑的主要藥用成分是從美洲Falx蟲體中提取的，內(nèi)含大量多元醇、肽類和多種氨基酸等活性物質(zhì)，可活血化瘀、養(yǎng)陰生精、促進(jìn)微循環(huán)、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成、抗菌、加速創(chuàng)面修復(fù)等。該含漱劑是臨床上普遍應(yīng)用的治療ROU的中藥制劑，既可獨(dú)立應(yīng)用，也可與其他藥劑結(jié)合使用，效果均良好[55]。云南白藥含漱劑由三七、冰片、麝香等組成，能夠起到止血、消炎、改善牙齦組織微循環(huán)，局具備促成潰瘍組織修復(fù)等方面的藥理作用，通過含漱云南白藥含漱劑，可以使藥物與口腔病灶組織充分接觸，提高口腔組織的抗炎和自我修復(fù)，從而達(dá)到治療口腔相關(guān)疾病的目的[56]。

4.3 口含片劑

口含片劑一般將原輔料研磨成細(xì)粉后，通過粉末壓片法直接壓片，可對(duì)口腔和咽部形成較長(zhǎng)期的藥效，具有直接作用局部、持續(xù)發(fā)揮藥效、見效快等特點(diǎn)[57]?？诤瑒┛稍谕僖旱淖饔孟?，使藥物較長(zhǎng)時(shí)間與病變部位接觸，從而發(fā)揮局部治療作用，殺滅口腔內(nèi)病毒、真菌、細(xì)菌等微生物。其藥效可擴(kuò)散到軟腭、舌腭弓、咽部等不便用藥的部位，達(dá)到治療口腔潰瘍、牙齦炎、慢性咽炎、牙周炎等病癥的目的。國(guó)內(nèi)外廣泛使用的緩解口腔疼痛的非處方藥[58]口含片劑——苯佐卡因含片，是一種酯型局部麻醉劑，能夠在水中充分溶解，有著毒性小、吸收少和穩(wěn)定性強(qiáng)的特點(diǎn)，可在表層皮膚黏膜使用。另外還有一些口含片劑如西地碘(華素片)，其主要成分為碘分子，活力大，殺菌力強(qiáng)[59]，通過鹵化菌體蛋白殺滅微生物，取得治療功效。

4.4 粘膜粘附制劑

鑒于口腔環(huán)境特殊，各種散劑、噴劑、含漱劑等在口腔內(nèi)停留時(shí)間短，且受唾液影響作用在病灶部位的持續(xù)時(shí)間更短，造成局部有效藥物濃度低，藥效欠佳。膜劑、粘附劑能避免上述弊端，它們通過粘附成分牢固地附著在口腔粘膜上，在一定程度上抵抗了唾液和吞咽的清除功能。膜劑、粘貼劑、緩釋劑是近年來(lái)發(fā)展的治療口腔潰瘍的藥物新劑型[60]。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界主要的粘模粘附制劑有以下一些分類：

4.4.1 口瘡寧膜屬于新式的雙層結(jié)構(gòu)藥膜

具體成分包含樟柳堿、潑尼松、四環(huán)素和可卡因等?？诏弻幠げ捎盟帉蛹铀?rùn)融合形成溶膠，直接貼敷于黏膜表層，從而持續(xù)釋放膜內(nèi)藥物，一方面可以使損傷部位得到機(jī)械性保護(hù)，從而緩解口腔潰瘍癥狀，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)創(chuàng)口愈合[61]。

4.4.2 醋酸地塞米松(dexamethasone acetate，DA)雙層貼膜

DA是人工合成的糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)效制劑，病損面貼膜后部分藥物被黏膜組織吸收，進(jìn)而抑制炎性細(xì)菌、巨噬細(xì)胞和白血球在發(fā)炎部位的聚合、溶酶體的釋放、炎癥時(shí)化學(xué)中介物的合成和釋放，減輕病變部位紅腫熱痛，促使炎癥早期愈合。同時(shí)貼膜后使病損面與外界環(huán)境隔離，對(duì)食物摩擦、溫度變化和辛辣食物的刺激也起到一定的保護(hù)作用。劉國(guó)勤等用隨機(jī)單盲法證明了醋酸地塞米松雙層貼膜對(duì)治療ROU的有效率為96.1%[62]。

4.4.3 復(fù)方硫酸新霉素溫敏凝膠

其主要藥物成分有硫酸新霉素、醋酸地塞米松、鹽酸達(dá)克羅寧、維他命E、冰片等，包含消炎類、激素類、止痛類、營(yíng)養(yǎng)支持類藥物[63]。這些藥物以具有良好的組織相容性溫敏凝膠為載體，長(zhǎng)時(shí)間作用于潰瘍面，具有儲(chǔ)存、緩釋、防止藥物受環(huán)境影響等作用，提高了藥物利用率。該制劑還能減少因吞咽進(jìn)入胃腸道引起的不良反應(yīng)。類似制劑還有復(fù)方甘菊利多卡因凝膠、歐柏寧凝膠、甘美達(dá)凝膠等[64]。

4.4.4 鹽酸羅哌卡因-氨來(lái)呫諾速緩釋雙層口腔粘附片

鹽酸羅哌卡因親水性較強(qiáng)、脂溶性低，加之其較好的血管收縮作用，有利于藥物的局部滯留，是一種較理想的局部麻醉藥[65-66]。氨來(lái)呫諾有加速愈合口腔潰瘍、鎮(zhèn)痛消炎和預(yù)防復(fù)發(fā)的效果，很多國(guó)家和地區(qū)將氨來(lái)呫諾作為治療口腔潰瘍的首選和標(biāo)準(zhǔn)藥品[67-69]?？谇粷兊囊痪€藥物氨來(lái)呫諾和局部麻醉藥鹽酸羅哌卡因進(jìn)行復(fù)方組合施藥，可以構(gòu)成新穎的速釋緩釋雙層片劑型藥物，使藥物效果的作用特點(diǎn)得到充分發(fā)揮，進(jìn)而更好地實(shí)現(xiàn)快速止痛、加速愈合、抑制復(fù)發(fā)的臨床效果[70]。

5 與藥物治療相關(guān)聯(lián)的其他療法

針灸經(jīng)絡(luò)方法是中醫(yī)學(xué)的重要組成之一，也是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)疾患外治的重要手段。朱永福等人[71]研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療對(duì)ROU也具有一定效果，通過針灸一方面能夠宣散局部氣血，另一方面還能夠使得機(jī)體獲得調(diào)節(jié)治療效果。ROU的針灸治療法分為針刺法、放血療法、穴位注射法以及穴位敷貼法等，治療有效性均>90%[72]。針灸、中藥復(fù)方可以協(xié)同起效，二者相互滲透，提高各自的臨床療效。目前針灸療法越來(lái)越被國(guó)際醫(yī)學(xué)同行所接受，因此深化針灸療法對(duì)ROU的治療也是未來(lái)的研究增長(zhǎng)方向之一。

物理療法治療ROU近年來(lái)也受到學(xué)界的關(guān)注。該療法以起效快、可促進(jìn)潰瘍愈合為優(yōu)勢(shì)，且治療方便，無(wú)任何不適感。如今物理療法治療主要有在結(jié)合藥物使用的同時(shí)，采取超聲霧化治療、微波治療、毫米波治療和激光治療等。就研究的聚焦程度看，激光治療的相關(guān)研究較為充分[73]。Wagner等[74]采用實(shí)驗(yàn)的方法評(píng)價(jià)了不同功率密度輸出的LPT(激光光療)對(duì)口腔潰瘍治愈的效果：將72只大鼠隨機(jī)分為3組，分別用0 J/cm2激光、4 J/cm2激光和20 J/cm2激光進(jìn)行照射，并分別記下第1、5、10、14天潰瘍愈合面積及組織病理的變化。結(jié)果顯示，LPT能夠加速腔潰瘍愈合的過程，還能夠促進(jìn)黏膜愈合和上皮再生的進(jìn)程，其中4 J/cm2的激光療效要優(yōu)于20 J/cm2的激光。Anand等[75]給兩位輕型的口腔潰瘍患者采用940 nm激光二極管進(jìn)行了低強(qiáng)度激光療法治療，結(jié)果這兩名患者的潰瘍病變均在3～4 d內(nèi)愈合，說明低強(qiáng)度激光療法也是治療輕型口腔潰瘍的有效手段。刷牙治療也是最新的ROU治療方法之一，這種療法采用經(jīng)過改裝的能發(fā)射超聲波的牙刷產(chǎn)生低強(qiáng)度的超聲波，用這種要刷每天刷2次牙，每次3 min左右，能夠有效針對(duì)潰瘍創(chuàng)面，刺激纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管的增生，加速肉芽組織成長(zhǎng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。由以上梳理發(fā)現(xiàn)，物理治療主要采取的是西式手段，如何在西式物理治療中融入中醫(yī)藥手段，也應(yīng)當(dāng)是未來(lái)的研究方向之一。

6 總結(jié)與展望

ROU發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，臨床治療一般以促進(jìn)局部口腔潰瘍創(chuàng)面愈合并緩解疼痛為主，治療原則一般是對(duì)癥下藥，在此基礎(chǔ)上通過調(diào)節(jié)免疫力、改善其他癥狀，達(dá)到降低復(fù)發(fā)次數(shù)、緩解患者疼痛、縮短治療時(shí)間為目前主要的治療目標(biāo)。因ROU的病因多樣、現(xiàn)有的治療方法并不能完全實(shí)現(xiàn)快速根治的臨床效果。中醫(yī)對(duì)ROU認(rèn)識(shí)較早、辨型多樣，對(duì)病機(jī)認(rèn)識(shí)更重視患者個(gè)體差異性，是亟待深入開發(fā)的ROU治療資源。首先中醫(yī)在治療ROU上具有很多優(yōu)勢(shì)，尤其是中、西藥的結(jié)合治療，在分析洞察患者全身健康狀況的基礎(chǔ)上，綜合運(yùn)用“生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)”模式，對(duì)患者實(shí)施合理的治療與干預(yù)，完全可以取得較為理想的治療效果。其次要深入發(fā)掘中醫(yī)藥在ROU治療中的藥理過程，找到深層次的治愈機(jī)理，形成理論和實(shí)踐的貫通，加速中醫(yī)藥治療的現(xiàn)代化程度。最后要強(qiáng)調(diào)中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)深入開發(fā)中醫(yī)治療臨床價(jià)值，綜合利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)手段，針對(duì)性地開展高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以獲得更可靠的系統(tǒng)性中醫(yī)治療ROU臨床證據(jù)，有利于對(duì)致病機(jī)制的探索和藥物的開發(fā)。