70歲及以上結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者原發(fā)腫瘤姑息性切除術(shù)后死因預(yù)測分析

孟偉涵，葛曉燕，趙斯奇，王文博，崔凱

(錦州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，遼寧 錦州 121000)

2020年，全世界超過193萬人被新確診為結(jié)直腸癌(CRC)，占全球新確診癌癥人數(shù)的9.7%[1]。隨著人口老齡化的加劇，世界范圍內(nèi)70歲及以上CRC患者比例不斷增加。CRC在中國是第五大癌癥死亡原因，2020年中國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示當(dāng)年死亡病例數(shù)為29萬[2]。已有研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是CRC死亡的主要原因，而肝和肺是CRC患者最常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位[3]。在最初診斷時(shí)大約20%～25%的CRC患者有肝轉(zhuǎn)移，5%～15%的CRC患者有肺轉(zhuǎn)移[4-5]。轉(zhuǎn)移切除術(shù)是唯一可能達(dá)到近似根治效果的治療選擇[6]。但75%～90%的轉(zhuǎn)移是不可切除的，真正接受轉(zhuǎn)移切除術(shù)的患者少[7]。為獲得更好的預(yù)后，部分轉(zhuǎn)移性CRC患者經(jīng)歷了姑息性原發(fā)腫瘤切除術(shù)(pPTR)[8]。然而目前尚缺乏對(duì)70歲及以上的肝和/或肺轉(zhuǎn)移患者pPTR術(shù)后預(yù)后影響因素的分析。在本文中，使用Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型，篩選70歲及以上CRC肝和/或肺轉(zhuǎn)移患者pPTR術(shù)后CRC特異性死亡的影響因素，并構(gòu)建列線圖。本研究為患者的個(gè)體化預(yù)后評(píng)估提供更精確的工具，為改善患者的生存時(shí)間提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

患者數(shù)據(jù)信息來源于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER)，通過SEER*Stat 8.3.9軟件收集患者數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)2010—2016年間，臨床診斷為原發(fā)的CRC患者；(2)患者經(jīng)歷pPTR，即患者經(jīng)歷原發(fā)腫瘤手術(shù)，有肝和/或肺轉(zhuǎn)移但無轉(zhuǎn)移手術(shù)史；(3)年齡為70歲及以上；(4)有相關(guān)的預(yù)后信息；(5)生存時(shí)間≥1個(gè)月；(6)有明確的死亡原因記錄。按照以上標(biāo)準(zhǔn)共納入2179例患者。在數(shù)據(jù)庫中收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，包括性別、種族、年齡、婚姻狀況及癌癥預(yù)后相關(guān)的影響因素，包括腫瘤大小、是否放療、是否化療、病理分化、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、癌胚抗原(CEA)。此外，還收集了隨訪時(shí)間、轉(zhuǎn)移類型、死亡及其原因。轉(zhuǎn)移類型包括肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移。以患者特異性死于CRC作為本研究結(jié)局，以患者死于除CRC以外的其他原因?yàn)楦偁幮燥L(fēng)險(xiǎn)事件。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在總數(shù)據(jù)中，構(gòu)建Fine-Gray單變量競爭風(fēng)險(xiǎn)模型，以分析不同預(yù)后影響因素5年CRC死亡率差異。數(shù)據(jù)集以7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測試集。在訓(xùn)練集中，構(gòu)建預(yù)后影響因素的Fine-Gray多變量競爭風(fēng)險(xiǎn)模型，并在測試集中，采用bootstrap法抽樣1000次，對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。模型的區(qū)分度采用一致性指數(shù)(C-index)進(jìn)行評(píng)估，準(zhǔn)確度采用校準(zhǔn)曲線進(jìn)行評(píng)估。在此基礎(chǔ)上構(gòu)建患者CRC特異性生存率預(yù)測列線圖。以列線圖中每位患者的總得分為基礎(chǔ)，按其中位數(shù)將其分為低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，進(jìn)行分層風(fēng)險(xiǎn)分析。利用R 3.6.1對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 統(tǒng)計(jì)描述臨床病理特征

在納入的2179例患者中，1622例患者有肝轉(zhuǎn)移，239例患者有肺轉(zhuǎn)移，318例患者有肝轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移。1525例患者納入訓(xùn)練集，654例患者納入測試集?？偦颊?、訓(xùn)練集和測試集的基本資料見表1。

表1 研究對(duì)象的基本資料[n(%)]

2.2 Fine-Gray單變量競爭風(fēng)險(xiǎn)分析

納入患者的平均生存時(shí)間為16.58個(gè)月。在研究結(jié)束時(shí)，373(17.12%)名患者存活，1806(82.88%)患者死亡，其中1683(77.24%)患者死于CRC，123(5.64%)患者死于其他原因。CRC特異性死亡患者5年死亡率為85.5%，死于其他原因的患者的5年死亡率為6.1%，5年全死因死亡率為91.6%。表2顯示，男性、病理分化為Ⅳ、80～84歲、單身、CEA陽性/升高、淋巴結(jié)清掃數(shù)量為0個(gè)、未進(jìn)行放療、未進(jìn)行化療增加5年CRC死亡風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。種族和腫瘤大小對(duì)CRC特異性死亡無影響(P>0.05)。

表2 特異性死于CRC患者的一般情況分析

2.3 Fine-Gray多變量競爭風(fēng)險(xiǎn)分析

在訓(xùn)練集中進(jìn)行Fine-Gray多變量競爭風(fēng)險(xiǎn)分析，以探索患者的預(yù)后影響因素。如表3所示，年齡、病理分化、CEA、淋巴結(jié)清掃數(shù)量和化療均與患者特異性死于CRC有關(guān)(P<0.05)。該模型的C-index為0.65(95%CI：0.61～0.70)。

表3 多變量競爭風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果

2.4 模型驗(yàn)證與列線圖構(gòu)建

以測試集對(duì)所構(gòu)建的Fine-Gray多變量競爭風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。測試集的C-index為0.76(95%CI：0.70～0.82)，區(qū)分度中等。1年、3年和5年CRC死亡率校準(zhǔn)曲線如圖1所示，準(zhǔn)確度中等。據(jù)此結(jié)果，構(gòu)建患者1年、3年和5年的特異性生存率列線圖，見圖2。根據(jù)列線圖計(jì)算出各預(yù)后影響因素的總分?jǐn)?shù)，以中位數(shù)分為高風(fēng)險(xiǎn)組(總分>136.28，n=750)和低風(fēng)險(xiǎn)組(總分<136.28，n=775)，采用Kaplan-Meier比較低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組生存率發(fā)現(xiàn)，低風(fēng)險(xiǎn)患者的生存率明顯高于高風(fēng)險(xiǎn)患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，提示所構(gòu)建的模型能夠較好的應(yīng)用于患者預(yù)后的預(yù)測。

A：1年；B：3年；C：5年測試集；D：1年；E：3年；F：5年訓(xùn)練集

圖2 預(yù)測1年、3年和5年CRC特異性生存率的列線圖

3 討 論

通過Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)分析，發(fā)現(xiàn)年齡、病理分化、CEA是70歲及以上CRC肝和/或肺轉(zhuǎn)移患者pPTR術(shù)后CRC死亡的危險(xiǎn)因素?；熀土馨徒Y(jié)清掃數(shù)量是其保護(hù)因素。C-index結(jié)果提示所構(gòu)建的死因預(yù)測模型區(qū)分度中等，校準(zhǔn)曲線表明模型準(zhǔn)確度中等。風(fēng)險(xiǎn)分層分析的結(jié)果驗(yàn)證了模型具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

有研究表明pPTR是CRC特異性死亡的保護(hù)因素，原發(fā)腫瘤的姑息性切除可以使部分患者受益[9]。但由于缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，pPTR對(duì)CRC患者是否有效一直存在爭議[10]。已有關(guān)于CRC患者預(yù)后的研究多采用傳統(tǒng)的生存分析方法，但其僅考慮了單一終點(diǎn)事件，無法處理存在多種潛在終點(diǎn)事件的生存數(shù)據(jù)，這可能導(dǎo)致CRC的特異性死亡率被高估。Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型更適合于處理競爭性終點(diǎn)事件，并且可以得到更接近事實(shí)的結(jié)果。該模型已被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的預(yù)后研究[11]。因此，本研究采用了該方法對(duì)CRC患者pPTR預(yù)后情況進(jìn)行了分析，并基于該方法構(gòu)建患者死因預(yù)測模型。

本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃數(shù)量增加能夠降低患者pPTR術(shù)后死于CRC的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有研究也表明，CRC患者5年生存率隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)量的增加而提高，清掃更多數(shù)量的淋巴結(jié)有利于患者預(yù)后[12-13]。這提示在CRC患者的臨床治療中可通過增大淋巴結(jié)清掃范圍以降低患者的CRC特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)。CEA是轉(zhuǎn)移性CRC患者病情進(jìn)展的標(biāo)志[14-15]。本研究結(jié)果顯示CEA水平陽性/升高的患者死于CRC的風(fēng)險(xiǎn)更高，這提示監(jiān)測患者CEA水平將有利于改善CRC患者的預(yù)后。本研究中也發(fā)現(xiàn)病理分化是CRC患者死亡的危險(xiǎn)因素之一，這可能與CRC患者由于錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)而導(dǎo)致的腫瘤間和腫瘤內(nèi)分子不均勻有關(guān)[16]。本研究中接受化療的患者預(yù)后較好，這與其他研究的結(jié)果一致[17-18]。盡管放療也適用于治療CRC，但其對(duì)CRC患者預(yù)后的影響尚有爭議[19-20]。本研究中，放療對(duì)CRC特異性死亡的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不能忽視其臨床應(yīng)用價(jià)值，仍需進(jìn)行后續(xù)臨床研究。

由于本研究所納入的研究對(duì)象來源于SEER數(shù)據(jù)庫，使得其結(jié)論的外推性受到一定限制，外推應(yīng)更為謹(jǐn)慎。但本研究中對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了隨機(jī)抽樣，并采用了內(nèi)部驗(yàn)證及風(fēng)險(xiǎn)分層分析方法以評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性，這在一定程度上保證了研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、病理分化、CEA、化療和淋巴結(jié)清掃數(shù)量是70歲及以上CRC肝和/或肺轉(zhuǎn)移患者pPTR術(shù)后CRC特異性死亡的影響因素，基于Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建的患者死因預(yù)測模型將為患者的預(yù)后評(píng)估和為患者提供針對(duì)性的臨床診治方案提供理論依據(jù)。