• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    HR陽性/HER2陰性乳腺癌CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療
    ——《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)乳腺癌診療指南(2022版)》解讀

    2022-02-25 04:33:22王曉稼王薇
    浙江醫(yī)學(xué) 2022年24期
    關(guān)鍵詞:貝西內(nèi)分泌陰性

    王曉稼 王薇

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,也是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一。僅在中國,2022年大約有34.1萬的乳腺癌新發(fā)病例,仍呈快速上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計激素受體(hormone receptor positive,HR)陽性/人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的70%。內(nèi)分泌治療作為該類乳腺癌治療的基石,其聯(lián)合CDK4/6抑制劑(cyclin dependent kinase 4/6 inhibi‐tor,CDK4/6i)治療已得到國內(nèi)外專家的一致共識,成為HR陽性/HER2陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療辦法。2022年4月8日,中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)如期召開大會,CSCO基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、兼顧診療產(chǎn)品的可及性、吸收精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新進(jìn)展,制定了符合中國國情的乳腺癌診斷和治療指南——《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)乳腺癌診療指南(2022版)》。該指南兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性及腫瘤治療的社會價值3個方面,主要基于國內(nèi)外臨床研究成果和CSCO專家意見,將乳腺癌的診療意見分為證據(jù)類別和推薦等級。根據(jù)證據(jù)特征和CSCO專家共識度制定證據(jù)類別,1A的證據(jù)源于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析、大型隨機對照研究(高水平證據(jù)),且得到CSCO專家一致共識(支持意見80%);1B與1A證據(jù)特征一致,但是只得到CSCO專家基本一致共識(支持意見60%~80%);2A、2B證據(jù)特征源于一般質(zhì)量的Meta分析、小型隨機對照研究、設(shè)計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究(稍低水平),但2A的CSCO專家共識同1A,為一致共識(支持意見80%);類似地,2B專家共識同1B;3類未得到專家共識,且爭議大,證據(jù)源于非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點。推薦等級則分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級推薦,Ⅰ級推薦:1A類證據(jù),以及部分專家共識度高且在中國可及性好的2A類證據(jù);Ⅱ級推薦:1B類證據(jù),以及部分在中國可及性欠佳,但專家共識度較高的2A類證據(jù);Ⅲ級推薦:2B和3類證據(jù)。最新版指南及時更新和補充了前版指南的內(nèi)容,本文就HR陽性/HER2陰性乳腺癌CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療部分作一解讀。

    1 CDK4/6i在HR陽性/HER2陰性乳腺癌新輔助及輔助治療中的應(yīng)用

    1.1 CDK4/6i在HR陽性/HER2陰性乳腺癌新輔助治療中的應(yīng)用 新輔助治療的主要目的是降期和藥物敏感性,對于適合術(shù)前新輔助治療的HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者,如果不適合化療或者化療不耐受者,可考慮新輔助內(nèi)分泌治療。CSCO專家將絕經(jīng)后HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者新輔助內(nèi)分泌治療方案芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)聯(lián)合CDK4/6i從前版的Ⅱ級推薦2B類證據(jù)改為Ⅰ級推薦2A類證據(jù)。Neo‐PAL研究(NCT02400567)是第一個評估AI聯(lián)合CDK4/6i(來曲唑聯(lián)合哌柏西利)與化療(5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺)相比作為新輔助治療用于早期高危Lu‐minal乳腺癌的Ⅱ期研究,其主要終點是殘留癌負(fù)荷(residual cancer burden,RCB),次要終點包括臨床反應(yīng)、增殖標(biāo)志物和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),來曲唑聯(lián)合哌柏西利組和化療組的RCB 0~Ⅰ率分別為7.7%和15.7%,病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)率分別為3.8%和5.9%,乳腺癌特異性生存率分別是17.6%和8.0%,且Ki-67表達(dá)水平在兩組中均顯著降低[1]。該研究結(jié)果為新輔助內(nèi)分泌治療作為新輔助化療的替代方案奠定了基礎(chǔ)。2022年1月,NeoPAL研究更新了總生存(overall survival,OS)結(jié)果,經(jīng)過40.4個月的中位隨訪,兩組間無進(jìn)展生存(progressionfree survival,PFS)(HR=1.01,95%CI:0.36~2.90,P>0.05)和無侵襲性疾病生存(invasive-disease free survival,iDFS)(HR=0.83,95%CI:0.31~2.23,P>0.05)未見明顯差異。由此可見,新輔助內(nèi)分泌治療可使患者在得到長期生存獲益的同時免去了化療帶來的身心痛苦,但仍需大規(guī)模臨床研究的驗證[2]。

    CORALLEEN研究(NCT03248427)是對比瑞博西利聯(lián)合來曲唑和化療(阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇)相比用于早期高危HR陽性/HER2陰性乳腺癌的Ⅱ期研究。結(jié)果與NeoPAL研究結(jié)果相似,瑞柏西利聯(lián)合來曲唑組和化療組的RCB 0~Ⅰ率相似(8%比11.8%),乳腺癌特異性生存率分別是22.4%和17.3%,且3/4級不良反應(yīng)率更低(54.9%比69.2%)[3]。

    1.2 CDK4/6i在HR陽性/HER2陰性乳腺癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用 2022年CSCO乳腺癌指南對激素受體陽性早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療推薦強化策略,是基于Monarch E研究(NCT03155997)的結(jié)果,在AI等輔助內(nèi)分泌治療5年的基礎(chǔ)上,前期給予阿貝西利2年(1A)強化治療。強化對象為高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者,即腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個陽性,或者1~3個陽性淋巴結(jié),但同時伴有以下危險因素之一:腫瘤大小≥5 cm,病理組織學(xué)分級3級或Ki-67≥20%的HR陽性/HER2陰性早期乳腺癌患者。該研究將5 637例符合上述條件的患者,隨機1∶1分到內(nèi)分泌聯(lián)合阿貝西利組和單純內(nèi)分泌治療組,主要終點是iDFS,次要終點包括無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存(distant relapsefree survival,DRFS)率、OS和安全性。結(jié)果表明,阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組的iDFS明顯優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療組(HR=0.75,95%CI:0.60~0.93,P<0.05),2年的iDFS率分別是92.2%和88.7%;聯(lián)合阿貝西利組的 DRFS率也得到改善(HR=0.72,95%CI:0.56~0.92,P<0.05),2年的DRFS率分別為93.6%和90.3%[4]。在更新后的患者報道結(jié)果顯示,阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單純內(nèi)分泌治療會增加3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率(49.7%比16.3%),主要是粒細(xì)胞減少(如中性粒細(xì)胞減少占19.6%),但大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆和可控的,與阿貝西利已知的毒性一致[5]。

    2 CDK4/6i用于HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌的解救治療

    2022版指南在延續(xù)前一版分層的基礎(chǔ)上,新增了CDK4/6i治療失敗后的分層,更加貼近臨床需求,可幫助臨床醫(yī)生更加精準(zhǔn)地對患者進(jìn)行評估與治療分類,指導(dǎo)治療方案。對于未經(jīng)內(nèi)分泌治療或他莫昔芬治療失敗的患者,由于阿貝西利于2022年進(jìn)入國家醫(yī)保談判目錄,藥物的可及性明顯優(yōu)于哌柏西利,因此,新版指南將AI+CDK4/6/i(Ⅰ級推薦)細(xì)分為AI+阿貝西利(1A)和AI+哌柏西利(1B)。而氟維司群和氟維司群+CDK4/6i則由Ⅰ級推薦調(diào)整為Ⅱ級推薦。對于非甾體類或甾體類AI治療失敗患者,Ⅰ級推薦中將哌柏西利+氟維司群的證據(jù)級別由2A調(diào)整為1B;新增達(dá)爾西利+氟維司群(2A)。

    PALOMA-3研究(NCT01942135)是一項隨機雙盲Ⅲ期研究,旨在評估哌柏西利聯(lián)合氟維司群對比氟維司群單藥治療在內(nèi)分泌治療期間或之后疾病進(jìn)展的HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的療效和安全性。并于2022年更新了OS數(shù)據(jù),哌柏西利組和單藥氟維司群組的中位OS分別是34.8個月(95%CI:28.8~39.9)和 28.0個月(95%CI:23.5~33.8),OS有所延長(6.8個月),6年OS率分別是19.1%(95%CI:14.9~23.7)和12.9%(95%CI:8.0~19.1),哌柏西利組收獲了良好的OS 數(shù)據(jù)[6]。

    DAWNA-1研究(NCT03927456)也是一項針對晚期HR陽性乳腺癌二線內(nèi)分泌治療的隨機雙盲Ⅲ期研究,作為國內(nèi)創(chuàng)新藥物,選擇361例晚期乳腺癌患者,按照2∶1隨機分至達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群組和安慰劑聯(lián)合氟維司群組,中位隨訪11個月后,主要研究終點中位PFS達(dá)爾西利組為15.7個月(95%CI:11.1~未達(dá)到),而安慰劑組近7.2個月(95%CI:5.6~9.2),顯著延長了8.5個月(HR=0.42,P<0.05)??梢?,達(dá)爾西利組可使HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險顯著降低58%(HR=0.42,95%CI:0.31~0.58)[7]。

    對于CDK4/6i治療失敗后患者,由于缺乏臨床循證證據(jù),新版指南尚無Ⅰ級推薦,Ⅱ級推薦新增西達(dá)苯胺聯(lián)合內(nèi)分泌治療(2A)、另一種CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療(2A)以及參加嚴(yán)格設(shè)計的臨床研究,Ⅲ級推薦應(yīng)用孕激素(2B)和托瑞米芬(2B)。ACE研究(NCT02482753)是一項隨機雙盲Ⅲ期研究,共365例HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者入組,其至少經(jīng)1次內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展,以2∶1隨機分為西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦組和安慰劑聯(lián)合依西美坦組。中位隨訪13.9個月后發(fā)現(xiàn),西達(dá)苯胺組的中位PFS是7.4個月(95%CI:5.5~9.2),幾乎是安慰劑組(3.8個月)的2倍(HR=0.75,95%CI:0.58~0.98,P<0.05)。這一研究結(jié)果提示西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦作為CDK4/6i治療失敗后患者的一種可選策略[8]。一項多中心回顧性研究也發(fā)現(xiàn),在CDK4/6i治療失敗后序貫使用另一種CDK4/6抑制劑仍可為患者帶來一定的臨床獲益,87例HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者在使用哌柏西利治療進(jìn)展后改用阿貝西利治療,其中位PFS大約5.3個月(95%CI:3.5~7.8),中位OS是17.2個月(95%CI:3.2~未達(dá)到),且序貫使用組的中位PFS是未序貫使用組的2倍多(8.4個月比3.9個月,P<0.05)[9]。另一項真實世界研究追蹤了837例一線使用CDK4/6i治療后進(jìn)展的患者,其二線治療29.7%選擇使用化療,36%選擇繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑治療,結(jié)果,與化療相比,真實世界中繼續(xù)使用CDK4/6i可顯著改善無進(jìn)展生存(HR=0.48,95%CI:0.43~0.53,P<0.05)和總生存(HR=0.30,95%CI:0.26~0.35,P<0.05),且大多數(shù)患者選擇的是相同類型的CDK4/6i藥物[10]。

    3 CDK4/6i的不良反應(yīng)管理

    總的來說,目前已批準(zhǔn)使用的3款CDK4/6i的不良反應(yīng)有各自的特點。中性粒細(xì)胞減少是哌柏西利的主要不良反應(yīng),需要間歇給藥,發(fā)生率為80%。但是與細(xì)胞毒性藥物對骨髓造血功能的直接損傷不同,CDK4/6i通過細(xì)胞周期阻滯造成的骨髓抑制現(xiàn)象是短暫且可逆的,在停藥之后可較快恢復(fù),甚至邊服藥邊回升[11]。且不論骨髓中中性粒細(xì)胞前體的抑制程度如何,均可快速恢復(fù);而且,出現(xiàn)3/4級粒細(xì)胞減少癥后,一般不會發(fā)展成粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,也不需要給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療或支持。但是,哌柏西利相對其他類型白細(xì)胞減少癥發(fā)生比例和程度最高,3/4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率大約60%~66%。因此,指南推薦當(dāng)患者服用哌柏西利出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或者4級中性粒細(xì)胞減少的情況下,才需要暫停服藥,待恢復(fù)至≤2級,即中性粒細(xì)胞絕對值>1.0,并降低1個劑量治療開始[12]。阿貝西利的不良反應(yīng)也有自己的特點,主要是腹瀉、肝功能異常、血栓事件等,且其3級腹瀉發(fā)生率為9%,以第1個月頻率及程度最嚴(yán)重,隨后逐漸減弱并耐受。一項Meta分析發(fā)現(xiàn),大約5%接受阿貝西利的乳腺癌患者會出現(xiàn)靜脈栓塞[13]。

    4 CDK4/6i耐藥現(xiàn)象與治療失敗后應(yīng)對策略

    隨著CDK4/6i成為我國HR陽性晚期乳腺癌一、二線的標(biāo)準(zhǔn)選擇,CDK4/6i耐藥或者治療失敗人群成為臨床面臨的主要問題,其中20%為原發(fā)性耐藥。從臨床前和轉(zhuǎn)化研究的結(jié)果提示,其耐藥機制復(fù)雜而廣泛,如Rb通路蛋白突變等,多項研究表明,完整的Rb通路對CDK4/6i發(fā)揮作用至關(guān)重要,Rb通路蛋白Rb、CyclinD、p16和CyclinE等可能是重要的生物標(biāo)志物[14]。此外,細(xì)胞周期非特異性機制也可介導(dǎo)CDK4/6i耐藥,其中最重要的是PI3K/Akt/mTOR信號通路,一項研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6i耐藥腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出PI3K通路激活,如磷酸化Akt和磷酸化4E-BP1的增加,在CDK4/6抑制劑耐藥性中起主要作用[15]。依維莫司是一種選擇性mTOR抑制劑,對于PIK3CA突變的CDK4/6i耐藥患者,臨床上選擇性mTOR抑制劑+內(nèi)分泌治療+CDK4/6i三重聯(lián)合治療策臨床有獲益。另一項研究發(fā)現(xiàn),依維莫司聯(lián)合依西美坦在CDK4/6i治療組患者的OS(34.5個月)和PFS(4.0個月)都顯著優(yōu)于其他內(nèi)分泌治療組和化療組[16]。BYLieve研究發(fā)現(xiàn),PI3K抑制劑Alpelis‐ib+氟維司群治療組患者的6個月內(nèi)存活率達(dá)50.4%,PFS達(dá)到8.0個月,優(yōu)于真實世界研究中不使用Al‐pelisib的單純內(nèi)分泌治療 PFS(3.5個月)[17]。

    CDK4/6i治療后乳腺癌進(jìn)展作為最新面臨的臨床問題,指南盡管沒有Ⅰ級推薦方案,但給出了Ⅱ、Ⅲ級推薦。其中組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacet‐ylase inhibitors,HDACi)聯(lián)合內(nèi)分泌治療可選擇的方案之一,研究發(fā)現(xiàn)抑制HDAC可能通過激活p21來提高CDK4/6i在耐藥細(xì)胞中的療效。而且,抑制HDAC可誘導(dǎo)與p21無關(guān)的凋亡,并在HR陽性/HER2陰性乳腺癌細(xì)胞中協(xié)同CDK4/6i抑制腫瘤細(xì)胞生長。西達(dá)苯胺是一種口服HDAC抑制劑,一系列研究表明,西達(dá)苯胺可作為CDK4/6i失敗后患者后線治療的一種選擇。2022版指南將另一種CDK4/6i跨線聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為2A級別推薦,但從耐藥機制的角度看,跨線治療仍有爭議。有研究發(fā)現(xiàn),瑞博西利耐藥細(xì)胞系對阿貝西利的敏感性較低,反之亦然。在哌柏西利和阿貝西利耐藥的乳腺癌細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)RB的表達(dá)水平均下調(diào)。同時,任何一種CDK4/6i誘導(dǎo)的G1~S細(xì)胞周期延遲和細(xì)胞衰老在兩種耐藥細(xì)胞中都減退,意味著CDK4/6i之間還是存在交叉耐藥性[18]。因此,評估Rb蛋白水平是能否進(jìn)行CDK4/6i跨線治療的主要依據(jù),未來仍需要大量臨床前和臨床研究證實。

    5 CDK4/6i研究進(jìn)展和展望

    CDK4/6i最初是針對內(nèi)分泌治療耐藥而研發(fā)出來的特異性靶向細(xì)胞周期蛋白的藥物,然而隨著研究深入,一系列與CDK4/6i相關(guān)的非典型效應(yīng)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。這為CDK4/6i的應(yīng)用擴大適應(yīng)證提供了依據(jù),尤其是在三陰性乳腺癌中的療效驗證,已經(jīng)得到一定數(shù)量的臨床前研究證明。同時,還有更多CDK4/6i正在開發(fā)當(dāng)中,如基于DAWNA-1研究結(jié)果,達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者已經(jīng)獲批上市,并于今年獲得CSCO指南推薦。由于Ⅲ期臨床實驗?zāi)技幕颊呔鶠楸緡颊撸_(dá)爾西利更貼近我國乳腺癌患者診療現(xiàn)狀,且肝臟安全性更優(yōu)。關(guān)于CDK4/6i的耐藥問題,在臨床試驗招募的患者中,多種基因表達(dá)的分子評價未能檢測到一個療效預(yù)測的準(zhǔn)確標(biāo)志物。這說明CDK4/6i耐藥問題不是某個單一的機制所致,是多種機制互相作用的結(jié)果。每例治療失敗的患者可能耐藥機制都不一樣,需要根據(jù)不同的生物標(biāo)志物來判斷個體的耐藥原因,從而決定CDK4/6i治療失敗后應(yīng)對策略。

    猜你喜歡
    貝西內(nèi)分泌陰性
    一節(jié)沒上的鋼琴課
    青年文摘(2020年3期)2020-12-22 15:16:18
    前列腺癌的內(nèi)分泌治療
    一節(jié)沒上的鋼琴課
    一節(jié)沒上的鋼琴課
    貝西默老師的鋼琴課
    什么是乳腺癌的內(nèi)分泌治療?
    鉬靶X線假陰性乳腺癌的MRI特征
    三陰性乳腺癌的臨床研究進(jìn)展
    首都醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌與代謝病學(xué)系
    穩(wěn)住內(nèi)分泌
    久久香蕉国产精品| 99久久99久久久精品蜜桃| 在线永久观看黄色视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产精品久久视频播放| 久久久久久国产a免费观看| 村上凉子中文字幕在线| 精品久久久久久久久久免费视频| 午夜免费激情av| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲av日韩精品久久久久久密| av有码第一页| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美成狂野欧美在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品永久免费网站| 一区二区三区国产精品乱码| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 88av欧美| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲人成电影免费在线| 国产激情久久老熟女| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美国产精品va在线观看不卡| 亚洲中文字幕日韩| 久久国产乱子伦精品免费另类| 在线观看免费视频网站a站| 99热只有精品国产| 亚洲av熟女| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲免费av在线视频| 黄片播放在线免费| 手机成人av网站| 激情视频va一区二区三区| 韩国精品一区二区三区| 他把我摸到了高潮在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 两个人视频免费观看高清| 欧美在线一区亚洲| 国产麻豆69| 国产精品永久免费网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲精品国产区一区二| 男女下面进入的视频免费午夜 | 91老司机精品| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产精品综合久久久久久久免费 | 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 丰满的人妻完整版| 久久天堂一区二区三区四区| 大陆偷拍与自拍| 国产高清有码在线观看视频 | 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲av五月六月丁香网| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲熟女毛片儿| 韩国av一区二区三区四区| 91在线观看av| 97人妻天天添夜夜摸| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 午夜福利,免费看| 久久精品国产清高在天天线| 日日夜夜操网爽| 美国免费a级毛片| 精品人妻1区二区| 淫秽高清视频在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 成年女人毛片免费观看观看9| 91大片在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品国产高清国产av| 丝袜在线中文字幕| 国产私拍福利视频在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲 国产 在线| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久久久久久久久中文| 免费在线观看日本一区| 国产亚洲欧美精品永久| 久久人妻熟女aⅴ| 免费高清在线观看日韩| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 日本欧美视频一区| 乱人伦中国视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久人人97超碰香蕉20202| 免费少妇av软件| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 18美女黄网站色大片免费观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产又爽黄色视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 久久久久国内视频| 午夜福利成人在线免费观看| 一本综合久久免费| 日韩精品青青久久久久久| 1024香蕉在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| x7x7x7水蜜桃| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲激情在线av| 制服丝袜大香蕉在线| 99精品久久久久人妻精品| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品野战在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产91精品成人一区二区三区| 人成视频在线观看免费观看| 校园春色视频在线观看| 在线播放国产精品三级| 国产亚洲精品一区二区www| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲精品在线观看二区| 久久精品影院6| 高清毛片免费观看视频网站| 少妇的丰满在线观看| 亚洲在线自拍视频| 少妇 在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 精品久久久久久成人av| 亚洲一区二区三区不卡视频| 日本黄色视频三级网站网址| 精品一品国产午夜福利视频| 欧美日韩乱码在线| 91麻豆av在线| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲成人国产一区在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 精品日产1卡2卡| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产亚洲精品一区二区www| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 日本精品一区二区三区蜜桃| av超薄肉色丝袜交足视频| 亚洲成国产人片在线观看| 免费不卡黄色视频| 国产高清videossex| 欧美乱色亚洲激情| 村上凉子中文字幕在线| 国产高清有码在线观看视频 | 日日干狠狠操夜夜爽| 多毛熟女@视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 无遮挡黄片免费观看| 久久久国产精品麻豆| 午夜精品在线福利| 黄色毛片三级朝国网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 韩国精品一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| 桃红色精品国产亚洲av| 精品久久蜜臀av无| 欧美精品亚洲一区二区| 久久久国产欧美日韩av| 一区二区三区精品91| 真人一进一出gif抽搐免费| 高清在线国产一区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产精品二区激情视频| 操美女的视频在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲av电影在线进入| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 在线天堂中文资源库| 最新在线观看一区二区三区| 女同久久另类99精品国产91| or卡值多少钱| 久久影院123| 亚洲精品在线观看二区| 色精品久久人妻99蜜桃| 韩国av一区二区三区四区| 国产野战对白在线观看| 香蕉国产在线看| 9191精品国产免费久久| 欧美黄色片欧美黄色片| 色av中文字幕| 嫩草影视91久久| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲精品国产色婷婷电影| 日韩精品青青久久久久久| 制服丝袜大香蕉在线| 九色国产91popny在线| 久久久久亚洲av毛片大全| 电影成人av| 99国产精品99久久久久| 在线免费观看的www视频| 精品国产一区二区久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 黑丝袜美女国产一区| 级片在线观看| 国产精品影院久久| 国产av又大| 亚洲专区字幕在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 中文字幕色久视频| 午夜视频精品福利| 中亚洲国语对白在线视频| 99国产精品99久久久久| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日韩免费av在线播放| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲 欧美一区二区三区| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产97色在线日韩免费| 亚洲一区二区三区色噜噜| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲情色 制服丝袜| 免费高清视频大片| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 精品免费久久久久久久清纯| 9191精品国产免费久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 91字幕亚洲| 一级,二级,三级黄色视频| 精品国产国语对白av| 久久中文看片网| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲精品中文字幕在线视频| 18禁美女被吸乳视频| 久久青草综合色| 国产xxxxx性猛交| 69精品国产乱码久久久| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 黄色视频,在线免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 欧美乱妇无乱码| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美另类亚洲清纯唯美| 97碰自拍视频| 在线观看免费午夜福利视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 91成年电影在线观看| 性欧美人与动物交配| 一区二区三区激情视频| 午夜亚洲福利在线播放| 中文字幕高清在线视频| 岛国视频午夜一区免费看| 精品日产1卡2卡| 波多野结衣高清无吗| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产一区二区在线av高清观看| 午夜久久久在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 99在线视频只有这里精品首页| 曰老女人黄片| 满18在线观看网站| 超碰成人久久| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 成人欧美大片| 日韩精品免费视频一区二区三区| 精品国产一区二区久久| 色哟哟哟哟哟哟| 免费人成视频x8x8入口观看| 精品国产国语对白av| 亚洲久久久国产精品| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲第一av免费看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 12—13女人毛片做爰片一| 国产精品久久视频播放| 97人妻天天添夜夜摸| 99国产综合亚洲精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久久久人人人人人| 制服诱惑二区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 69av精品久久久久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲男人天堂网一区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 一本大道久久a久久精品| 好男人电影高清在线观看| 无人区码免费观看不卡| 咕卡用的链子| 999久久久精品免费观看国产| 久热这里只有精品99| 久久久精品欧美日韩精品| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 色婷婷久久久亚洲欧美| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜激情av网站| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 一区二区三区国产精品乱码| 嫩草影视91久久| 国产高清有码在线观看视频 | 亚洲色图综合在线观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | ponron亚洲| 18禁观看日本| 国产亚洲欧美在线一区二区| a在线观看视频网站| 中文字幕av电影在线播放| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日韩视频一区二区在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 男男h啪啪无遮挡| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 国内精品久久久久久久电影| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 男女下面进入的视频免费午夜 | 国产午夜精品久久久久久| 女人精品久久久久毛片| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲激情在线av| 无人区码免费观看不卡| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 久久这里只有精品19| 中文字幕高清在线视频| 桃色一区二区三区在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 大型黄色视频在线免费观看| 久久人妻熟女aⅴ| 大码成人一级视频| 亚洲一区中文字幕在线| 欧美黑人欧美精品刺激| 人人澡人人妻人| 国产免费av片在线观看野外av| 老司机福利观看| 欧美一区二区精品小视频在线| or卡值多少钱| 黄色女人牲交| 日本a在线网址| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲av成人一区二区三| 国产不卡一卡二| 国产精品 国内视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产视频一区二区在线看| 国产一区二区在线av高清观看| 一级作爱视频免费观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日韩免费av在线播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲欧美精品综合久久99| ponron亚洲| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲第一电影网av| 久久久久亚洲av毛片大全| 青草久久国产| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久中文看片网| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲av片天天在线观看| 久久狼人影院| 一区在线观看完整版| www日本在线高清视频| 国产精品,欧美在线| 婷婷丁香在线五月| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产熟女午夜一区二区三区| 咕卡用的链子| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久久久精品国产欧美久久久| 最好的美女福利视频网| 日韩大码丰满熟妇| 在线观看舔阴道视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产激情久久老熟女| 老汉色∧v一级毛片| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲中文日韩欧美视频| 岛国视频午夜一区免费看| 老司机福利观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 一级片免费观看大全| 精品高清国产在线一区| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产麻豆69| 激情视频va一区二区三区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 91在线观看av| av在线播放免费不卡| 在线观看午夜福利视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 在线观看免费视频日本深夜| 两个人免费观看高清视频| 欧美在线一区亚洲| e午夜精品久久久久久久| 久久 成人 亚洲| 国产av一区二区精品久久| 99久久国产精品久久久| 亚洲熟女毛片儿| 国产成人精品在线电影| 老司机午夜十八禁免费视频| 搞女人的毛片| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 欧美午夜高清在线| 中文字幕色久视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 99riav亚洲国产免费| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产一区二区激情短视频| av天堂久久9| 男人舔女人下体高潮全视频| 免费在线观看亚洲国产| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美激情高清一区二区三区| 淫妇啪啪啪对白视频| 免费少妇av软件| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 90打野战视频偷拍视频| 看免费av毛片| 1024香蕉在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲伊人色综图| 麻豆av在线久日| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 深夜精品福利| 操出白浆在线播放| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 午夜福利,免费看| 久久久久精品国产欧美久久久| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久这里只有精品19| 日本黄色视频三级网站网址| av网站免费在线观看视频| 在线国产一区二区在线| 1024香蕉在线观看| av在线播放免费不卡| 一级,二级,三级黄色视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| av有码第一页| 91老司机精品| 午夜a级毛片| 亚洲免费av在线视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲国产精品999在线| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| www.999成人在线观看| 看片在线看免费视频| 免费观看人在逋| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲精品在线美女| 人人妻人人澡人人看| 91成人精品电影| 日本三级黄在线观看| 在线免费观看的www视频| 黄色毛片三级朝国网站| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产麻豆成人av免费视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 午夜久久久久精精品| 亚洲av成人av| 国产免费男女视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 十分钟在线观看高清视频www| 婷婷六月久久综合丁香| 一级毛片精品| 性色av乱码一区二区三区2| 精品不卡国产一区二区三区| 无人区码免费观看不卡| 一区福利在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 91成年电影在线观看| 国产精品国产高清国产av| 亚洲成av人片免费观看| 精品人妻1区二区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产午夜精品久久久久久| 老司机深夜福利视频在线观看| 又大又爽又粗| 自线自在国产av| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久精品91无色码中文字幕| 久久人人97超碰香蕉20202| 色av中文字幕| 99在线人妻在线中文字幕| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 大香蕉久久成人网| 亚洲伊人色综图| 久久伊人香网站| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 天天一区二区日本电影三级 | 欧美不卡视频在线免费观看 | 免费搜索国产男女视频| 亚洲成人久久性| 一进一出抽搐动态| 久久亚洲精品不卡| 日日爽夜夜爽网站| 69av精品久久久久久| 老司机靠b影院| 久久久久国产一级毛片高清牌| 99热只有精品国产| 亚洲专区字幕在线| 久久性视频一级片| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产精品一区二区免费欧美| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲成人免费电影在线观看| av片东京热男人的天堂| 1024香蕉在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| 丝袜人妻中文字幕| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产av一区在线观看免费| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲一区中文字幕在线| 精品熟女少妇八av免费久了| 99re在线观看精品视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 男女之事视频高清在线观看| 久久婷婷成人综合色麻豆| 99久久综合精品五月天人人| 变态另类丝袜制服| 老司机在亚洲福利影院| 人人妻人人澡人人看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 男男h啪啪无遮挡| 一级,二级,三级黄色视频| 日韩精品青青久久久久久| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲一区中文字幕在线| bbb黄色大片| 国产精品久久久人人做人人爽| 精品卡一卡二卡四卡免费| 丝袜人妻中文字幕| 久久久国产欧美日韩av| 高潮久久久久久久久久久不卡| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲精品国产区一区二| 成人亚洲精品av一区二区| 变态另类丝袜制服| 欧美精品亚洲一区二区| 很黄的视频免费| 国产精品免费一区二区三区在线| 中文字幕精品免费在线观看视频| 一区在线观看完整版| 在线观看一区二区三区| 色综合婷婷激情| 久久精品成人免费网站| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜免费鲁丝| 免费搜索国产男女视频| 99国产极品粉嫩在线观看| xxx96com| 男女下面插进去视频免费观看| 好男人电影高清在线观看| 正在播放国产对白刺激| 极品教师在线免费播放| 身体一侧抽搐| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日韩视频一区二区在线观看| 精品国产亚洲在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 欧美成人午夜精品| 亚洲一区高清亚洲精品| 长腿黑丝高跟| 免费无遮挡裸体视频| 无人区码免费观看不卡| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲最大成人中文| 无人区码免费观看不卡| 国产精品免费一区二区三区在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产国语露脸激情在线看| 18禁国产床啪视频网站| www日本在线高清视频| 三级毛片av免费| 国产精品,欧美在线| 欧美国产精品va在线观看不卡| 69精品国产乱码久久久| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲专区字幕在线| 久99久视频精品免费| 久久天堂一区二区三区四区| 99国产精品一区二区三区| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲激情在线av| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产91精品成人一区二区三区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 99精品欧美一区二区三区四区| 午夜激情av网站| 欧美丝袜亚洲另类 | 又黄又粗又硬又大视频| 麻豆国产av国片精品| 国产高清激情床上av| 咕卡用的链子|