4D-CT檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌立體定向放療中呼吸運(yùn)動(dòng)引起危及器官劑量的變化

李強(qiáng) 陳維軍 李玉成 李國(guó)棟 賈勇士

肺癌是目前全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界每年大約有150萬(wàn)例被新診斷為肺癌，130萬(wàn)例患者因肺癌而死亡，5年生存率僅16.1%；無(wú)論男女，肺癌的發(fā)病率和病死率均居首位，分別為11.6%和18.4%[1-4]。2018年，我國(guó)男女肺癌分別占總癌癥病例的21.9%和13.3%，占癌癥死亡總數(shù)的26.4%和20.3%[5]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）為常見(jiàn)的病理類型 ，約占肺癌的80%[6]。目前，對(duì)于早期NSCLC患者首選的根治方法為手術(shù)治療，以放、化療為主的綜合治療是晚期NSCLC治療的主要手段[7-9]。放射性肺炎（radiation pneumonia,RP）作為常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生后多不可逆，目前尚無(wú)有效的治療方法。文獻(xiàn)報(bào)道，中度以上的RP發(fā)生率為10%～20%[10-11]。筆者采用四維計(jì)算機(jī)斷層掃描（four-dimensional computed tomography,4D-CT），研究在其輔助下NSCLC患者呼吸運(yùn)動(dòng)所致肺、脊髓等危及器官（organs at risk,OAR）劑量的變化，保證放療的質(zhì)量，并努力提高放療的增益比，為NSCLC患者立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）的制定提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2020年1至10月浙江省人民醫(yī)院放療中心收治的NSCLC患者22例，男12例，女10例，年齡36～64歲；未接受手術(shù)治療。根據(jù)腫瘤位置分為內(nèi)部腫瘤組（腫瘤完全位于肺內(nèi)部且與胸壁距離≥1 cm）11例和邊緣腫瘤組（腫瘤位于肺內(nèi)靠近胸壁且距離胸壁＜1 cm）11例。內(nèi)部腫瘤組男6例，女5例，平均年齡（47.7±11.1）歲；邊緣腫瘤組男6例，女5例，平均年齡（48.1±13.8）歲，兩組患者性別、年齡的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 CT定位 22例患者均采用正仰臥位，雙上肢交叉抱肘置于額前，使用CT模擬定位機(jī)（Discovey 590 RT,GE,Wisconsin USA）行4D-CT掃描。掃描范圍：上界位于環(huán)狀軟骨水平，下界位于膈肌下緣水平；掃描層厚2.5 mm。掃描結(jié)束后圖像重建，將每個(gè)呼吸周期的圖像平均分成10個(gè)時(shí)相，獲得10個(gè)不同呼吸時(shí)相的4D-CT序列，T0（0%）定義為吸氣末（end-inhalation,EI）時(shí)相，T5（50%）定義為呼氣末（end-exhalation,EE）時(shí)相。通過(guò)重建4D-CT圖像，可以獲得最大密度投影（maximum intensity projection,MIP）圖像和平均密度投影（average intensity projection,AIP）圖像。所需圖像經(jīng)DICOM網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)絉ayStationV4.7.5.4治療計(jì)劃系統(tǒng)（Research,Stockholm,Sweden），AIP圖像主要用來(lái)制定治療計(jì)劃，MIP圖像主要用來(lái)生成內(nèi)靶區(qū)（internal gross tumor volume,IGTV）。

1.2.2 靶區(qū)勾畫(huà)和計(jì)劃設(shè)計(jì) 根據(jù)國(guó)際輻射學(xué)單位委員會(huì)（International Commission Radiological Units,ICRU）62和83號(hào)報(bào)告[12-13]對(duì)22例患者進(jìn)行SBRT的靶區(qū)和OAR進(jìn)行勾畫(huà)。在0%～90%10個(gè)呼吸時(shí)相分別勾畫(huà)出腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume,GTV），使用 RayStation軟件生成IGTV，將IGTV投影到AIP圖像上面，前后、左右方向外擴(kuò)0.5 cm、上下方向外擴(kuò)1.0 cm生成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume,PTV）。在10個(gè)呼吸時(shí)相分別勾畫(huà)肺、脊髓以及體表外輪廓。在RayStation治療計(jì)劃系統(tǒng)的AIP圖像上進(jìn)行調(diào)強(qiáng)計(jì)劃設(shè)計(jì)，采用等中心多野照射，設(shè)置10～13個(gè)射野進(jìn)行計(jì)劃評(píng)估使其滿足臨床需求，然后將AIP圖像上的計(jì)劃通過(guò)形變配準(zhǔn)技術(shù)分別投影到患者的10個(gè)呼吸時(shí)相，得到10個(gè)呼吸時(shí)相靶區(qū)和OAR的劑量分布。

由于本實(shí)驗(yàn)研究的是患者肺、脊髓等OAR劑量的變化，所以需要在每個(gè)CT時(shí)相勾畫(huà)肺組織、脊髓以及體表外輪廓，10個(gè)時(shí)相勾畫(huà)的GTV已經(jīng)去除了該時(shí)相的肺體積，用肺體積的變化來(lái)代表呼吸運(yùn)動(dòng)。將AIP圖像上得到的肺體積變化作為對(duì)照組。

采集以下數(shù)據(jù)：肺內(nèi)5 Gy、20 Gy以及30 Gy劑量下的絕對(duì)體積 V5、V20、V30以及肺平均劑量（Dmean-lung），體內(nèi)5 Gy、20 Gy以及30 Gy劑量下的絕對(duì)體積V5、V20、V30以及體平均劑量（Dmean-external），統(tǒng)計(jì)脊髓最大劑量（Dmax-sp）和體最大劑量（Dmax-external），所有數(shù)據(jù)都?xì)w一到AIP圖像對(duì)應(yīng)的參數(shù)上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)相內(nèi)部腫瘤組、邊緣腫瘤組患者的肺、體劑量的變化 兩組患者肺的呼吸運(yùn)動(dòng)引起的肺劑量、體劑量變化趨勢(shì)均和肺體積的變化趨勢(shì)相反，且變化幅度均小于肺體積的變化。不同時(shí)相兩組患者的肺、體劑量的變化見(jiàn)圖1、2。

圖1 不同時(shí)相內(nèi)部腫瘤組患者的肺、體劑量的變化

圖2 不同時(shí)相邊緣腫瘤組患者的肺、體劑量的變化

2.2 內(nèi)部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者OAR劑量變化的比較 兩組患者肺 V20、肺 V30、體 V20、Dmean-external的變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），而肺 V5、Dmean-lung、體 V5、體 V30、Dmax-sp、Dmax-external的變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表1 內(nèi)部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者OAR劑量變化的比較（%）

2.3 兩組患者各自肺體積變化和肺、體劑量變化的比較 內(nèi)部腫瘤組患者肺體積的變化與肺、體劑量變化的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2；邊緣腫瘤組患者肺體積的變化和肺、體劑量變化的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 內(nèi)部腫瘤組患者肺體積變化和肺、體劑量變化的比較（%）

表3 邊緣腫瘤組患者肺體積變化和肺、體劑量變化的比較（%）

2.4 兩組患者V5、V20、V30劑量分布圖 見(jiàn)圖3（插頁(yè)）。

圖3 內(nèi)部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者V5、V20、V30劑量分布圖（a：內(nèi)部腫瘤組；b：邊緣腫瘤組）

3 討論

兩組患者由肺的呼吸運(yùn)動(dòng)引起的肺、體劑量的變化趨勢(shì)均與肺體積的變化趨勢(shì)相反，且變化幅度均小于肺體積的變化幅度。為了保證患者治療時(shí)劑量投照的準(zhǔn)確性，理想的呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)肺、體劑量的影響越小越好；影響越小，投照越準(zhǔn)確，靶區(qū)的適形度越高，既能保證患者靶區(qū)獲得足夠劑量的照射，又能使靶區(qū)周邊正常組織和OAR避免不必要的照射。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者T0（0%）時(shí)相肺的體積最大，此時(shí)的肺劑量和體劑量處于最小值；患者T5（50%）時(shí)相肺體積最小，此時(shí)的肺劑量和體劑量處于最大值；肺劑量V20的最大值出現(xiàn)在60%時(shí)相，延后于50%時(shí)相，可能是患者呼吸訓(xùn)練不夠?qū)е潞粑粔蛞?guī)律所致。

由表2可以看出，患者呼吸運(yùn)動(dòng)引起肺劑量的變化幅度要明顯大于體劑量的變化幅度，這主要是由于所有行SBRT的患者均使用了熱塑模來(lái)進(jìn)行體位固定，熱塑模在一定程度上限制了胸壁受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，而肺體積的改變主要是由于膈肌的上下運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生，這就使得體部體積的改變小于肺體積的改變，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)肺劑量的影響大于對(duì)體劑量的影響。肺、體平均劑量的變化幅度均相應(yīng)的小于肺、體V20、V30的變化幅度，同時(shí)也略大于對(duì)應(yīng)的肺、體V5的變化幅度；兩組患者肺V20、V30OAR劑量變化的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），這是因?yàn)榉蝿┝渴腔赟BRT治療計(jì)劃的，SBRT特點(diǎn)是輻射劑量在病灶周圍形成快速跌落，導(dǎo)致靶區(qū)附近的劑量高度集中，呼吸引起的靶區(qū)動(dòng)度對(duì)劑量的改變比較明顯，所以V20、V30的劑量變化較大。

本研究對(duì)內(nèi)部腫瘤組患者肺體積和肺、體劑量的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較，可以看出內(nèi)部腫瘤組患者肺體積的變化幅度和肺、體劑量的變化幅度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），這是因?yàn)閮?nèi)部腫瘤組患者的靶區(qū)靠近肺的中心位置，受肺呼吸運(yùn)動(dòng)的影響尤為顯著，隨著肺的呼吸運(yùn)動(dòng)，肺、體劑量的變化幅度明顯大于肺體積的變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表3則對(duì)邊緣腫瘤組患者的肺體積和肺、體劑量的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了比較，結(jié)果表明邊緣腫瘤組患者肺體積的變化和肺、體劑量變化的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），因?yàn)檫吘壞[瘤患者靶區(qū)靠近肺的周邊胸壁位置，胸壁外部由體膜固定束縛，受肺呼吸運(yùn)動(dòng)的影響較小，隨著肺的呼吸運(yùn)動(dòng)，肺體積的變化和肺、體劑量變化的幅度較小相近，故差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由表2和表3可以發(fā)現(xiàn)，內(nèi)部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者的肺體積的變化幅度均大于對(duì)應(yīng)組內(nèi)肺、體劑量的變化幅度，這個(gè)區(qū)別在圖1和圖2中可以很直觀的看出。

肺癌患者放療有必要對(duì)正常的肺組織進(jìn)行有效保護(hù)。肺是并聯(lián)器官，肺組織的損傷不僅與其受照射的劑量相關(guān)，還與受照射的體積密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，SBRT治療的患者中2～4級(jí)RP的總發(fā)生率為9.4%，癥狀與平均劑量和V20顯著相關(guān)[14]。接受術(shù)后放療的患者肺組織對(duì)低劑量尤其敏感，應(yīng)優(yōu)先考慮肺總V5約束，尤其是65歲或65歲以上的患者[15]。放療由普放、適形，發(fā)展到調(diào)強(qiáng)放射冶療，有越來(lái)越多的X線輻射被應(yīng)用到肺癌的臨床治療中，而在這過(guò)程中，就有更多的正常組織會(huì)暴露在低劑量的射線輻射中，所以對(duì)于肺組織受射線照射的低劑量區(qū)也應(yīng)該給予充分的重視。

本文研究了不同呼吸時(shí)相兩組患者的Dmax-sp，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者Dmax-sp比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因?yàn)楹粑\(yùn)動(dòng)對(duì)脊髓的影響較?。粌山M患者Dmax-sp的變化幅度均明顯小于肺體積的變化幅度[內(nèi)部腫瘤組的（98.96±2.09）%，邊緣腫瘤組（99.96±1.89）%]；兩個(gè)指標(biāo)內(nèi)部腫瘤組的變化差異略高于邊緣腫瘤組，是因?yàn)閮?nèi)部腫瘤組患者的靶區(qū)位于體中，更接近脊髓，所以隨著靶區(qū)運(yùn)動(dòng)，對(duì)脊髓劑量的波動(dòng)更大。

放射性脊髓損傷就是放射治療后出現(xiàn)的一種少但是卻比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，放射性脊髓損傷的發(fā)生率為0.8%～3.5%。放射損傷和放療照射的最大劑量相關(guān)性較大，所以在放療過(guò)程中，脊髓是需要重點(diǎn)保護(hù)的。脊髓接受45 Gy劑量照射時(shí),放射性脊髓病發(fā)病率≤0.2%,當(dāng)脊髓接受57～61 Gy劑量照射時(shí),放射性脊髓病發(fā)病率為5%。Grimm等[16]指出，當(dāng)脊髓單次最大劑量＜13 Gy或3次最大劑量＜20 Gy時(shí),脊髓損傷的風(fēng)險(xiǎn)較低（＜1%）。4D-CT及其重建技術(shù)的應(yīng)用，較傳統(tǒng)的3D-CT技術(shù)而言，可有效降低Dmax-sp，以便更好的保護(hù)脊髓。此外，由于在資料收集時(shí)受現(xiàn)有條件的限制，導(dǎo)致本研究入組的病例缺少部分信息，如復(fù)發(fā)時(shí)間、臨床分期、是否已經(jīng)或同時(shí)接受其他治療等；此外，本次入組的患者病例數(shù)較少，后續(xù)可按照腫瘤位于上、中、下肺進(jìn)行分類研究。

綜上所述，4D-CT檢測(cè)可以更加精確地計(jì)算和評(píng)估腫瘤組織和OAR劑量，為患者個(gè)體化精確放療的實(shí)施提供依據(jù)。