氨甲環(huán)酸在手術(shù)患者中的應(yīng)用進(jìn)展

劉迎壯，李 納，楊慶彬，周 琦，焦勇強(qiáng)，趙素斌

目前，在手術(shù)過程中出血是較為常見的一種情況，術(shù)中出血會(huì)造成嚴(yán)重的低血壓，心肺腎損傷，急性凝血病和代謝酸中毒等一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，使患者預(yù)后不佳。纖維蛋白溶解亢進(jìn)導(dǎo)致的術(shù)中出血是主要原因之一。氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid,TXA）、抑肽酶、氨基己酸等是目前為止應(yīng)用最為廣泛的抗纖維蛋白溶解劑，抑肽酶由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，漸漸退出應(yīng)用市場(chǎng)，而TXA 目前已被證明可以有效減少各種手術(shù)導(dǎo)致的出血及在一些情況下可以降低死亡率，并且不良反應(yīng)較小。如著名的WOMAN 試驗(yàn)[1]顯示，與安慰劑相比，TXA 可以減少手術(shù)患者約1/3 的失血，該項(xiàng)薈萃分析表明TXA 對(duì)患者的生存有益。

目前TXA 在一些外科領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛，本篇綜述旨在尋找TXA 最新應(yīng)用數(shù)據(jù)，包括在創(chuàng)傷外科、產(chǎn)科手術(shù)、肝臟手術(shù)、骨科手術(shù)及神經(jīng)外科手術(shù)當(dāng)中其應(yīng)用途徑、劑量、相關(guān)不良反應(yīng)等，進(jìn)一步探討TXA 應(yīng)用效益和可能風(fēng)險(xiǎn)，為臨床醫(yī)生提供最佳應(yīng)用方案。

1 氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制

纖溶酶是一種具有胰蛋白酶樣特異性的絲氨酸蛋白酶，并被多種纖溶酶原激活劑從纖溶酶原激活。TXA是外科中使用較為廣泛的止血?jiǎng)且环N人工合成的賴氨酸衍生物，與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)具有高親和性。機(jī)體應(yīng)用高劑量TXA 時(shí)，使纖溶酶受到抑制不能與纖維蛋白結(jié)合從而失去其降解纖維蛋白的酶活性；低劑量應(yīng)用TXA 則抑制纖溶酶原的活化作用，TXA通過抑制纖維蛋白凝塊的裂解啟動(dòng)止血[2-4]。TXA 遵循使用兩室模型最好地描述的一階動(dòng)力學(xué)，總的身體清除率近似于腎小球?yàn)V過率。術(shù)中和術(shù)后最初6 h的平均血漿TXA濃度始終高于建議的閾值，以實(shí)現(xiàn)對(duì)組織纖溶酶原激活物的100%抑制和80%抑制[5]。TXA 除具有止血作用外，還可以通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）過度表達(dá)和激活，進(jìn)一步抑制血管生成；也可通過與酪氨酸競(jìng)爭(zhēng)，干擾其代謝作用，使黑色素生成減少及通過增加表皮細(xì)胞數(shù)量增強(qiáng)透明質(zhì)酸合成，起到抗衰老和抗光老化作用，此外還抑制凝肽的產(chǎn)生，起到抗變態(tài)和抗炎作用[6-7]。

1.1 氨甲環(huán)酸適應(yīng)癥 TXA最早批準(zhǔn)應(yīng)用于血友病患者的拔牙中，以減少或預(yù)防出血。隨后，TXA 開始應(yīng)用于外科手術(shù)中，首次在心臟外科手術(shù)中應(yīng)用以減少出血，然后廣泛應(yīng)用于其他外科領(lǐng)域，如骨科中關(guān)節(jié)置換術(shù)、脊柱手術(shù)，神經(jīng)外科，婦產(chǎn)科，泌尿外科，肝臟外科和整形手術(shù)等。其次，TXA 還可以應(yīng)用在月經(jīng)過多、眼前房積血、鼻出血、黑斑病的疾病中，并且是治療遺傳性血管性水腫的二線藥物[8-9]。

1.2 氨甲環(huán)酸不良反應(yīng) ①靜脈血栓栓塞：導(dǎo)致靜脈血栓栓塞疾病發(fā)作機(jī)制是TXA 是一種抗纖溶酶，可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白酶原向纖維蛋白溶酶轉(zhuǎn)化，引起靜脈栓塞疾?。ㄉ铎o脈血栓栓塞、冠心病、中風(fēng)、肺栓塞）的發(fā)生。Sara P.Myers等[11]針對(duì)TXA引起靜脈血栓栓塞事件的研究發(fā)現(xiàn)，TXA可能是靜脈血栓栓塞發(fā)展的獨(dú)立因素。但是多項(xiàng)多學(xué)科的大量研究發(fā)現(xiàn)，TXA 組與對(duì)照組相比，靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12-14]。②癲癇發(fā)作：癲癇發(fā)作最早是在心臟外科手術(shù)中應(yīng)用TXA 后發(fā)現(xiàn)的[15]。之后又發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)鞘內(nèi)注射后癲癇發(fā)作的病例報(bào)告[16]。一項(xiàng)由Zhang等[17]研究的關(guān)于在心臟外科手術(shù)患者中應(yīng)用TXA 致癲癇發(fā)作的薈萃分析研究中結(jié)果顯示：在心臟外科手術(shù)患者中，TXA 是增加癲癇發(fā)作的決定性危險(xiǎn)因素，而且TXA 相關(guān)癲癇發(fā)作率與TXA 劑量之間具有劑量效應(yīng)反應(yīng)。美國區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine,ASRA）和美國髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)外科醫(yī)生協(xié)會(huì)發(fā)布的應(yīng)用TXA 的臨床指南中使用TXA 可以減少手術(shù)失血量和輸血率，并且沒有實(shí)質(zhì)性證據(jù)表明不同給藥途徑或劑量的TXA 之間在功效或安全性方面存在差異，也沒有證據(jù)表明血栓栓塞或心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。TXA還有一些其他并發(fā)癥的發(fā)生，如超敏反應(yīng)所致蕁麻疹、皮疹，胃腸道的反應(yīng)，急性肝腎損傷，神經(jīng)毒性，急性腎皮質(zhì)壞死，中毒性表皮壞死溶解等[17,19]。

2 氨甲環(huán)酸在外科手術(shù)中的應(yīng)用

2.1 創(chuàng)傷手術(shù) 創(chuàng)傷是全球范圍內(nèi)主要死亡原因，在5～45 歲人群中，創(chuàng)傷是第二大死亡原因。由于創(chuàng)傷后出血而導(dǎo)致的死亡，在全球有超過四百萬人[11]，而在戰(zhàn)場(chǎng)上，創(chuàng)傷致大出血更是占首要因素[20]。TXA 可以抵消在創(chuàng)傷期間增加的纖溶酶原和纖溶酶的潛在促血栓形成作用，從而降低死亡率[21]。Ayman等[14]收集卡塔爾國家創(chuàng)傷登記處數(shù)據(jù)庫，納入了204 例患者（TXA 組為102 例，對(duì)照組為102 例）的一項(xiàng)回顧性研究。在該研究中，幾乎所有患者中的50%需要早期手術(shù)，在接受手術(shù)的患者中，接受院前TXA 的患者與非TXA 組相比，輸血量顯著降低（P=0.001）。在TXA組中，在48 h內(nèi)較早死亡的患者也相對(duì)較少，這表明TXA 對(duì)出血患者具有有益的作用。結(jié)論，院前TXA 給藥與較少院內(nèi)輸血有關(guān)。但是，血栓栓塞事件和死亡率的非顯著差異需要在較大的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估。一篇綜述納入三項(xiàng)RCT 試驗(yàn)，通過多重分析比較，作者得出結(jié)論TXA 可安全降低出血患者的死亡率。由于有證據(jù)表明出血造成的死亡影響取決于傷害與治療之間的時(shí)間間隔，因此應(yīng)盡早在傷害發(fā)生后的3 h 內(nèi)給予TXA，因?yàn)橥碛诖酥委煏r(shí)間可能不太有效，并且可能有害[22]。

2.2 產(chǎn)科手術(shù) 全球每2 min 就有一例與妊娠有關(guān)的死亡，其中1/3是由于嚴(yán)重的產(chǎn)后出血（postpartum hemorrhage,PPH）造成的，產(chǎn)后出血是導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡和分娩后嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因，在美國，每一千個(gè)住院的妊娠患者，就有6 例需要這些措施，而TXA 可以競(jìng)爭(zhēng)性與纖維蛋白溶解酶結(jié)合，抑制纖維蛋白凝塊溶解，進(jìn)而減少產(chǎn)后出血[23-25]。在一項(xiàng)多中心多國家雙研究盲法安慰劑對(duì)照隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，將20 060例臨床診斷為產(chǎn)后出血的婦女隨機(jī)使用TXA 或安慰劑。結(jié)果顯示出血死亡顯著減少(風(fēng)險(xiǎn)比0.81)。并且兩組患者在靜脈血栓栓塞、器官衰竭或敗血癥發(fā)生率方面沒有差異。因此，世界衛(wèi)生組織強(qiáng)烈建議早期使用TXA 治療產(chǎn)后出血[1]。Sentilhe等[26]的一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，納入了4 079 例妊娠35 周或以上陰道分娩單胎活胎的婦女，在陰道分娩的婦女中，接受預(yù)防性催產(chǎn)素的使用TXA 沒有導(dǎo)致至少500 mL 的產(chǎn)后出血率，這一比例明顯低于安慰劑組。

2.3 肝切除術(shù) 肝癌是全球常見的癌癥之一，治療肝癌首選的方法即為手術(shù)切除，在進(jìn)行肝臟切除術(shù)的過程中常導(dǎo)致大量出血或不易止血，所以臨床上一直在尋找更好的方法輔助手術(shù)治療，以達(dá)到減少出血量、減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的目的[27]。王敘德等[28]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)單盲單中心臨床研究，探討TXA 對(duì)肝癌患者肝切除手術(shù)出血量及術(shù)后凝血功能的影響，得出結(jié)論肝癌患者進(jìn)行肝切除手術(shù)前，給予TXA 注射，可減少患者的手術(shù)出血量，改善患者術(shù)后的凝血功能。在劉杰等[27]探討TXA 聯(lián)合肝切除術(shù)對(duì)肝癌患者凝血功能及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的影響研究中，他們的結(jié)論是TXA 聯(lián)合肝切除術(shù)可以減少手術(shù)中的出血量，但不影響肝癌患者的凝血功能，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，安全性較好。

2.4 肝移植手術(shù) 肝臟組織血供極其豐富，解剖結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，在肝移植手術(shù)中經(jīng)常面臨著大出血的風(fēng)險(xiǎn)，而肝移植手術(shù)已經(jīng)成為治療終末期肝病的首選方法。纖溶功能亢進(jìn)是終末期肝病患者病狀態(tài)之一，大量纖維蛋白溶解是肝移植術(shù)中出血的重要原因之一[29-30]。在漆勇等[29]觀察TXA 聯(lián)合低中心靜脈壓在肝移植術(shù)中的應(yīng)用研究中，收集48例接受肝移植術(shù)患者，結(jié)果顯示TXA聯(lián)合低中心靜脈壓可安全用于肝移植術(shù)中，維持正常腦氧代謝，并可減少術(shù)中出血及血制品的應(yīng)用，加速患者的康復(fù)。Badenoch Adam等[31]一項(xiàng)回顧性研究收集了1 799例的肝移植患者，結(jié)果顯示TXA暴露組輸注紅細(xì)胞（P＜0.01）和新鮮冰凍血漿（P＜0.05）少于對(duì)照組。兩組間血栓栓塞事件比較并無差異（P=0.71）。結(jié)論：在肝移植患者中應(yīng)用TXA可以有效減少紅細(xì)胞輸入量，且不會(huì)增加血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。在喬鄭磊等[30]一項(xiàng)系統(tǒng)分析的研究結(jié)果表明，TXA 組與安慰劑組相比，不增加圍手術(shù)期再次手術(shù)，血栓、感染、死亡等其他不良事件發(fā)生率。TXA 可減少肝移植術(shù)中出血量及紅細(xì)胞輸入量，是一種安全有效的抗纖溶藥物。

2.5 脊柱手術(shù) 由于脊柱解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，脊柱外科手術(shù)很容易造成術(shù)中、術(shù)后出血。目前有多項(xiàng)研究證明了TXA在脊柱手術(shù)中的有效性和安全性[32]。Goobie等[33]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，探討了TXA在青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎手術(shù)中的臨床療效，得出結(jié)論是TXA在青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎手術(shù)患者中可顯著減少術(shù)中出血量，術(shù)后引流量。劉沫軒等[34]研究發(fā)現(xiàn)在脊柱手術(shù)中持續(xù)靜脈輸入不同劑量氨甲環(huán)酸，高劑量（負(fù)荷劑量20 mg/kg，維持劑量10 mg/kg·h-1）與低劑量（負(fù)荷劑量20 mg/kg，10 mg/kg·h-1）止血療效相同（P＜0.05），但較高劑量相比較低劑量安全性更高。

2.6 關(guān)節(jié)置換術(shù) 關(guān)節(jié)置換術(shù)是骨科常見的手術(shù)，由于手術(shù)視野的廣泛暴露，經(jīng)常導(dǎo)致術(shù)中的大量出血。而TXA 在關(guān)節(jié)置換術(shù)中的療效和安全性得到了公認(rèn)[35]。唐森等[36]進(jìn)行的比較口服與局部應(yīng)用TXA減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)出血的效果研究中發(fā)現(xiàn)，口服（術(shù)前2 h，術(shù)后6 h，術(shù)后12 h 口服TXA 1g）與局部應(yīng)用（手術(shù)結(jié)束后將20 mg/kg TXA 與50 mL 生理鹽水局部注射膝關(guān)節(jié)周圍組織）TXA均能減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中、術(shù)后出血，并且口服更具有安全、經(jīng)濟(jì)、方便等特點(diǎn)。李軍等[37]報(bào)告在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA（觀察組）與不應(yīng)用TXA（對(duì)照組）對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，在總出血量、輸血率、術(shù)后血紅蛋白最大下降量等指標(biāo)中觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。Amanda等[38]在西班牙兩家醫(yī)院進(jìn)行的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。結(jié)論在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用TXA 的明顯降低了輸血的成本與住院費(fèi)用。在Wilde等[39]進(jìn)行的一項(xiàng)在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用TXA 的用藥方案和用藥時(shí)機(jī)的臨床實(shí)驗(yàn)中，結(jié)論：1 劑TXA 與2 劑在減少HA和TKA 后的失血量和輸血率方面一樣有效，而不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。

2.7 顱腦損傷 根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，全球每年有1 000萬人由于顱腦損傷而住院或死亡。顱腦損傷后，除立即死亡外，也會(huì)因?yàn)槿毖?、凝血障礙和出血進(jìn)展引起的繼發(fā)性腦損傷致使延遲死亡。TXA常常用于腦外科手術(shù)中，其可以通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，與纖維蛋白溶酶原形成1:1的復(fù)合物，使其結(jié)構(gòu)改變，失去活性，組織血凝塊的溶解，從而進(jìn)一步阻止顱內(nèi)出血進(jìn)展并減輕纖維酶原在損傷時(shí)引起的腦水腫。以達(dá)到減少顱腦損傷患者的出血和死亡率與改善預(yù)后[10,40-42]。Gao等[41]的薈萃分析從七個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，共匯總了3 102 例創(chuàng)傷性顱腦損傷和腦出血患者來評(píng)估TXA 對(duì)血腫擴(kuò)大的療效。TXA 對(duì)自發(fā)性和創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的血腫擴(kuò)展顯示出良好的療效。中度/重度高血壓的腦出血患者可能更適合TXA 給藥以抑制血腫擴(kuò)大。Long等[43]研究總結(jié)了CRASH-3 試驗(yàn)的結(jié)果以及6 個(gè)較小的TXA 的顱腦損傷試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。得出結(jié)論卻是TXA 在顱腦損傷患者中未顯示任何明顯的益處。在顱腦損傷后使用TXA 似乎也不能在殘疾或神經(jīng)功能預(yù)后方面帶來任何益處。此外，與此治療相關(guān)的血栓栓塞死亡率可能會(huì)略有增加。因此，TXA在顱腦損傷中的作用尚有爭(zhēng)議，需要進(jìn)行更多的更大的試驗(yàn)來研究TXA在顱腦損傷中的止血作用。

3 結(jié)語

綜上所述，在諸如創(chuàng)傷手術(shù)、產(chǎn)科手術(shù)、肝臟手術(shù)、骨科手術(shù)、顱腦損傷等手術(shù)過程中TXA 可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，減少輸血，并不增加血栓和癲癇等并發(fā)癥的發(fā)生率，是一種比較可靠穩(wěn)定的降低術(shù)中及術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物，相對(duì)的安全性比較高，風(fēng)險(xiǎn)可控。通過了解TXA 的作用機(jī)理及掌握嚴(yán)格的適應(yīng)癥在臨床中應(yīng)用還是非常有意義的，能夠很好的為臨床服務(wù)。

盡管已有大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)TXA 的有效性及安全性，但對(duì)于其適應(yīng)癥的研究，仍然較少。本文闡述了TXA 在手術(shù)過程中應(yīng)用范圍，而在除手術(shù)以外的其他系統(tǒng)中闡述較少，如在內(nèi)科系統(tǒng)，氨甲環(huán)酸對(duì)于出血性疾病的生理病理作用及藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)依舊欠缺。更加全面地了解氨甲環(huán)酸，使其在臨床工作中得到最為確切的使用，增加其在疾病中前瞻性研究數(shù)據(jù)，是臨床科研工作亟待解決的問題。