霍奇金淋巴瘤的治療及BV、PD-1及CAR-T等新型方式對霍奇金淋巴瘤治療的影響

常子維,談 捷,李秋紅,唐海龍,張友山

霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma,HL）是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，在發(fā)達(dá)國家，該疾病呈雙峰分布，患者主要在20～30 歲的青年人和55 歲以上的老人發(fā)病。在我國，發(fā)病中位年齡為30歲[1]，占淋巴瘤的8.25%[2]。由于HL 獨(dú)特的免疫表型為腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD30，這使得靶向治療成為可能。隨著近年來免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，使得HL的治療不但可以選用傳統(tǒng)化療藥物對抗腫瘤細(xì)胞，也可以使用新的拮抗免疫檢查點(diǎn)的藥物來恢復(fù)或增強(qiáng)人體自身T 細(xì)胞功能，利用自身免疫來對抗腫瘤細(xì)胞，從而減少傳統(tǒng)放化療的不良反應(yīng)。擴(kuò)大藥物治療使用范圍，使得以往不適于大劑量化療的老人、兒童或者身體虛弱者也能得到及時有效的治療。

1 預(yù)后分層及分期

準(zhǔn)確評估HL 患者的疾病階段，建立患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高低的預(yù)后模型，運(yùn)用正電子發(fā)射斷層掃描，對患者選擇合適的治療方案及在治療中根據(jù)數(shù)據(jù)變化對治療方案不斷進(jìn)行優(yōu)化。

早期HL 的預(yù)后因素包括大的縱隔腫塊、升高的血沉、累及多個淋巴結(jié)、淋巴結(jié)外累及、年齡大于50 歲、或有大量脾疾病[3]。晚期患者有評分系統(tǒng)確定了7 個變量(年齡≥45 歲、是否存在IV 期疾病、男性、白細(xì)胞計(jì)數(shù)15 000 個/μL、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜600/μL、白蛋白＜4.0 g/dL、血紅蛋白＜10.5 g/dL)。多變量分析中預(yù)測患者結(jié)局，發(fā)現(xiàn)有5 個或5 個以上因素的患者5 年無進(jìn)展生存率為42%，而無陰性預(yù)后因素的患者5年無進(jìn)展生存率為84%[4]。

HL患者的分期系統(tǒng)是基于受累淋巴結(jié)位于橫膈一側(cè)或兩側(cè)、受累部位的數(shù)量、受累部位是否龐大、是否有相鄰結(jié)外受累或播散性結(jié)外疾病、是否有典型的全身癥狀(B 型癥狀)。決定HL 患者最初選擇治療的主要因素是疾病的組織學(xué)(典型的HL或結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型)、疾病的解剖階段、預(yù)后、體癥和淋巴結(jié)腫大的體積及位置。電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）已成為HL 患者分期的重要工具,因此，預(yù)防復(fù)發(fā)風(fēng)險最有效的方法是根據(jù)患者的預(yù)后分期來優(yōu)化治療，防止部分患者治療不足或過度治療[5]。在治療過程中，根據(jù)PET-CT結(jié)果決定是否按計(jì)劃完成治療，或優(yōu)化改變方案。PETCT 在治療早期(2 個周期后)能夠很好預(yù)測HL 患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，比分期、結(jié)外病變或其他預(yù)后因素更加有效[6]。

2 治療

早期患者通常采用聯(lián)合化療，隨后進(jìn)行相關(guān)區(qū)域放射治療，晚期疾病患者接受較長療程的化療，通常不進(jìn)行放療。然而，包括BV 和抗PD-1抗體在內(nèi)的新藥物現(xiàn)在正被納入一線治療，這些新的組合正在成為標(biāo)準(zhǔn)方案。大劑量化療(high-dose chemotherapy,HDCT)后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植(auto stem cell transplantation,ASCT)是大多數(shù)初次治療后復(fù)發(fā)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于HDCT 聯(lián)合ASCT 失敗的患者，應(yīng)考慮BV、PD-1 阻斷、非清髓異體移植參與臨床試驗(yàn)。

2.1 早期預(yù)后良好的CHL 早期診斷為HL 時，建議采用化療和放療聯(lián)合治療[7]。隨機(jī)比較放療和有無ABVD 化療和單獨(dú)接受ABVD 的患者發(fā)現(xiàn)，接受次全淋巴結(jié)放療的患者OS 較低，而死于霍奇金淋巴瘤以外原因的病死率較高[8]，因此，對于預(yù)后良好的早期疾病，短時間化療以控制隱蔽性病變結(jié)合單純受累淋巴結(jié)的放射治療（(involved field radiation therapy,IFRT）是目前的標(biāo)準(zhǔn)做法。文獻(xiàn)報(bào)道，使用兩個周期的ABVD，然后使用20 Gy受累部位放療5年OS 為96.6%，10 年OS 94%[9]。在一些病例中，兩個周期ABVD 后可進(jìn)行PET/CT 檢查，以指導(dǎo)進(jìn)一步治療。在2 個周期ABVD+20 Gy 受累區(qū)IFRT 后的10年隨訪中，繼發(fā)性腫瘤的發(fā)病率提高了2.1%，是患者最常見的死亡原因(2%)[10]。對于中期霍奇金淋巴瘤患者，強(qiáng)烈建議4 個周期化療和局部放療相結(jié)合[11]。

在德國霍奇金研究小組的HD14 試驗(yàn)中，兩周期升級的BEACOPP(博萊霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡嗪、強(qiáng)的松)，其次是2 個周期的ABVD(2+2)，與4 個周期的ABVD 比較(5 年P(guān)FS 95.3% vs 89.3%;5 年OS 97.2% vs 96.8%)，急性毒性相當(dāng)(WHO III/IV 級:血小板減少21.9%，白細(xì)胞減少79%，感染7.3%)。因此，60 歲以下的患者2+2模式可以取得良好效果。如果患者有禁忌或拒絕升級BEACOPP，則可選擇4個周期的ABVD治療作為次佳選擇[12]。

GHSG 的一項(xiàng)研究，對預(yù)后良好的早期HL 患者，隨機(jī)選擇了2 至4 個周期ABVD 化療和20 至30 Gy IFRT，在治療反應(yīng)、PFS 和OS 方面，4 組之間沒有差異。因此，ABVD 治療2 個周期后20 Gy IFRT是目前預(yù)后良好的早期HL 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[13]。然而，最佳化療周期數(shù)和最佳化療方案及輻射劑量和范圍大小，還需要進(jìn)一步研究。在一些存在很大的縱隔腫塊或結(jié)外疾病的患者，也可以使用4 個周期的聯(lián)合化療和30 Gy的IFRT。

2.2 早期預(yù)后不良的CHL 一般認(rèn)為，患有I 期和II期疾病的患者存在不良危險因素時，應(yīng)采用化療聯(lián)合放療治療。在這些患者中，使用4 個周期的聯(lián)合化療和IFRT 被普遍認(rèn)為是治療的選擇。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對1 395 例I/IIA 期HL 患者進(jìn)行了研究，患者被隨機(jī)分配進(jìn)行4 個周期ABVD 或基線劑量的BEACOPP(博萊霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡嗪和潑尼松)，外加20 或30 Gy 的IFRT。使用20 Gy+ABVD 比使用30 Gy 更容易失敗，在使用20～30 Gy 與BEACOPP 之間也可以看到類似的結(jié)果，所以，4 個周期的ABVD 加30 Gy 的IFRT 是這些患者的治療標(biāo)準(zhǔn)[14]。隨后的一項(xiàng)研究則強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)化療。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，1 528 例早期預(yù)后不良患者接受ABVD 4 個周期，或兩個周期的BEACOPP 加上兩個周期的ABVD。所有的患者采用30 Gy IFRT?？傮w生存率沒有差異，但毒性增加。在治療相關(guān)病死率和繼發(fā)性惡性腫瘤方面沒有差異[15]。因此，后續(xù)的研究在維持療效的同時需要針對降低藥物潛在毒性的新型藥物，包括BV 和PD-1 阻斷抗體等[16-17]。同樣，EORTC/ LYSA/FIL H10研究比較了以標(biāo)準(zhǔn)ABVD+INRT與患者采用單純ABVD 的臨床效果[18]。在這項(xiàng)研究中，PET 陽性患者被切換到兩個周期的升級的BEACOPP+INRT，而PET 陰性患者接受ABVD+INRT(對照組)或只接受ABVD(實(shí)驗(yàn)組)。作者發(fā)現(xiàn)，在PET 陽性患者隊(duì)列中，標(biāo)準(zhǔn)ABVD+INRT 與加強(qiáng)BEACOPP+INRT 相比，5 年OFS 從77.4%改善為90.6%。PET陰性預(yù)后良好的隊(duì)列中，ABVD+INRT與ABVA 相比較比例5年OFS為99.0%vs 87.1%。因此，使用聯(lián)合治療對早期HL患者會產(chǎn)生良好的疾病控制。

2.3 晚期CHL 對于晚期患者，重點(diǎn)在于如何保證持久緩解，同時降低長期不良反應(yīng)。ABVD 化療目前仍然是應(yīng)用最廣泛的針對晚期HL 患者方案，指南推薦運(yùn)用6～8 個周期的ABVD 方案。對于預(yù)后差的晚期HL 患者，高劑量化療(HDCT)和自體干細(xì)胞移植(ASCT)是主要選擇。但是有研究發(fā)現(xiàn)，在4個療程的含阿霉素常規(guī)治療方案后，晚期不良HL患者達(dá)到完全或部分緩解的效果良好，而早期強(qiáng)化HDCT 和ASCT 并未獲益[19]。目前正在一線與化療聯(lián)合使用的用于晚期HL治療的新藥包括BV和PD-1 阻斷抗體。在一項(xiàng)比較ABVD 和AVD 的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)顯示，與AVD 化療聯(lián)合使用BV 耐受性良好，聯(lián)合布倫妥昔單抗的藥試已經(jīng)完成[20]。AVD聯(lián)合方案組的2 年OFS 為82.1%，而ABVD 組為77.2%。完全緩解率、總緩解率和PFS 也傾向于AVD 聯(lián)合BV。但中性粒細(xì)胞減少、感染和周圍神經(jīng)病變在布倫妥昔單抗聯(lián)合AVD 組更為常見。而ABVD 組肺毒性更常見。研究人員得出結(jié)論，BV+AVD 是晚期霍奇金淋巴瘤患者新的一線選擇。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）于2018 年3 月21 日批準(zhǔn)布倫妥昔單抗+AVD方案用于CD30陽性Ⅳ期HL成人患者的一線治療。最近的臨床試驗(yàn)在一線設(shè)置的新診斷未經(jīng)治療的HL 患者中也為AVD 添加了抗PD-1 抗體化療(省略博萊霉素)。這些研究首先單獨(dú)使用PD-1抗體2-3 個周期，隨后給予增加AVD 化療[21-22]，兩項(xiàng)研究均顯示了高的CR和良好的PFS，提示免疫檢查點(diǎn)阻斷和化療的組合具有很好的前景。

2.4 復(fù)發(fā)或難治性患者的治療 一線治療后，大約10%～15%的早期HL 患者和15%～30%的晚期患者將轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性淋巴瘤或復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性疾病的臨床危險因素包括晚期、淋巴結(jié)大小或結(jié)外疾病和年齡。此外,PET 陽性與復(fù)發(fā)風(fēng)險增加有關(guān)，初步數(shù)據(jù)表明細(xì)胞游離DNA 可能是監(jiān)測復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物[23]。

盡管包括布倫妥昔單抗、尼魯單抗和派姆單抗在內(nèi)的新療法已獲批準(zhǔn)，但對于不耐受的患者，高劑量化療鞏固和自體干細(xì)胞移植(ASCT)仍是大多數(shù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但是并非所有患者都符合ASCT 的要求且從中受益[24]。與年輕的患者相比，接受ASCT 治療的老年患者與治療相關(guān)的病死率增加，PFS 通常較低?？紤]到治療相關(guān)的毒性和移植物抗宿主病的風(fēng)險，異基因干細(xì)胞移植通常只針對ASCT 后再次復(fù)發(fā)患者。雖然部分患者可通過BV 和檢查點(diǎn)抑制劑實(shí)現(xiàn)長期疾病控制，但部分接受新藥物治療的患者最終會復(fù)發(fā)。異基因干細(xì)胞移植成為這部分患者的選擇，異基因干細(xì)胞移植的持久緩解率約為30%。BV 的I 期和II 期臨床試驗(yàn)針對難治復(fù)發(fā)的HL 顯示出顯著的臨床效果[25]，在總體反應(yīng)率（ORR）為75%的復(fù)發(fā)或難治性HL 患者中，約有1/3 的患者達(dá)到完全緩解。AETHERA研究了ASCT 后維持BV 的作用，高危疾病患者原發(fā)性難治性HL 或在完成一線治療后12 個月內(nèi)復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)時涉及結(jié)外病變，在一年內(nèi)每3 周隨機(jī)給予布倫妥昔單抗與安慰劑，在5 年隨訪中，59%接受BV 的患者無進(jìn)展，而對照組為41%[26]。BV 最常見的毒性包括可逆性的周圍神經(jīng)病變和中性粒細(xì)胞減少。在62 例原發(fā)性難治性疾病或首次復(fù)發(fā)患者中，布倫妥昔單抗聯(lián)合尼魯單抗進(jìn)行了研究，總緩解率和完全緩解率分別為80%和61%，中位隨訪時間為21 個月，所有患者PFS 為82%，42 例患者在4個療程后直接接受ASCT治療，PFS為97%[27]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗和納武單抗正在用于HL的驗(yàn)證性研究，派姆單抗治療HL的期臨床試驗(yàn)證實(shí)，移植后復(fù)發(fā)和難治性患者的總緩解率為69%。與多線治療后復(fù)發(fā)的患者相似，移植后的霍奇金淋巴瘤患者也出現(xiàn)了類似的結(jié)果，66%的患者達(dá)到緩解，這些患者基本都是BV 治療失敗或效果不明顯的[28]，在這兩項(xiàng)研究中，經(jīng)過長期隨訪，反應(yīng)都是持久的。另外兩種抗PD-1 抗體已經(jīng)在復(fù)發(fā)和難治性HL 患者中進(jìn)行了測試。在一項(xiàng)研究中，96例接受信迪利治療的患者中，92 例可評價患者中有74例(80.4%)反應(yīng)良好，同樣，替雷利珠單抗也在第二階段的研究中進(jìn)行了測試。在70 例患者中，61 例(87.1%)達(dá)到緩解，44 例(62.9%)達(dá)到完全緩解抗，PD-1 治療也被用于異基因移植后進(jìn)展的患者，顯示出良好效果，然而，在一些患者中，移植物抗宿主病的排斥成為主要威脅[29]。

鑒于CAR-T 細(xì)胞治療在侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤中的成功，目前正在對這種治療方法運(yùn)用在HL 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。早期報(bào)道的I/II 期研究使用CD30 靶向CAR-T 細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治性HL 顯示出良好效果[30]。其他有效的方法包括一些聯(lián)合用藥，如CAR-T細(xì)胞治療和新的抗體藥物結(jié)合以及BV的聯(lián)合運(yùn)用。文獻(xiàn)報(bào)道，BV 已經(jīng)與兩種檢查點(diǎn)抑制劑尼魯單抗和易普利姆瑪組合使用，ORR為95%，CR率為84%[31]。對于復(fù)發(fā)或難治性HL 患者，應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤情況和患者身體狀況及一線治療方案選擇二線化療方案。對于一線治療時未曾接受過化療者，一線化療方案可取得滿意的療效，HDCT 后進(jìn)行ASCT仍然是大多數(shù)初次治療后復(fù)發(fā)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于HDCT 聯(lián)合ASCT 失敗的患者，可以考慮布倫圖昔單抗、PD-1 阻斷劑、非清髓異體移植或參與臨床試驗(yàn)。

2.5 老年患者HL 現(xiàn)在大多數(shù)HL 是可以治愈的，在聯(lián)合化療、放射和影像學(xué)檢查方面取得的巨大進(jìn)展使該領(lǐng)域的研究轉(zhuǎn)向了降低治療強(qiáng)度以避免晚期后遺癥[32]。與年輕患者相比，即使可以采用相同的方案，確診為HL 的老年患者面臨更高治療相關(guān)死亡率(TRM)，更高的復(fù)發(fā)率及加重先前存在的共患病的風(fēng)險，如心力衰竭或慢性呼吸疾病[33]。為了克服普通化療藥帶來的傷害，BV 和PD-1 阻斷抗體也逐漸在老年人中得到應(yīng)用。研究報(bào)道的48例60歲以上第一階段單獨(dú)使用了兩個周期的BV，然后6周期的AVD 化療,緊隨其后的是4 個周期BV[34]，整體有效率和完全緩解率在最初BV引入劑量時分別為82%和36%，在42 例可評估的患者中，分別在6個周期AVD 后達(dá)到95%和90%。該方案耐受性良好，2 年EFS 和OS 分別為80%和93%，這對于一組老年患者來說是極好的。BV也與納武單抗聯(lián)合使用[35]，總緩解率為100%，完全緩解率為72%，部分緩解率為28%。這些結(jié)果表明，將新藥物納入一線治療可能對老年患者特別有益。Connors 等最近發(fā)表了ECHOLON-1 試驗(yàn)，在晚期霍奇金淋巴瘤患者(包括83 歲以下的老年患者)中聯(lián)合BV 和AVD，與ABVD 相比，這種聯(lián)合治療導(dǎo)致更多的治療相關(guān)體征和更高的毒性。60 歲以上的患者尤其容易出現(xiàn)發(fā)熱及中性粒細(xì)胞減少癥(37%)，這與先前的報(bào)道一致。因此，老年患者沒有從新組合中獲益（BV+AVD vs ABVD)[36]。

3 總結(jié)

霍奇金淋巴瘤是一種罕見而獨(dú)特的疾病，放療和隨后的多藥化療極大地改變了病程，目前大多數(shù)患者已被治愈，BV 的使用為抗體藥物治療復(fù)發(fā)的cHL 和各種腫瘤提供了有效方法。最近，HRS 細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)特性被證實(shí)是引起PD-1 的高表達(dá)的原因，使用PD-1/PD-L1 阻斷抗體在所有研究的腫瘤實(shí)體中顯示出很高的實(shí)用性，CAR-T技術(shù)的不斷進(jìn)步為腫瘤耐藥提供了新的選擇。未來的試驗(yàn)需要繼續(xù)設(shè)計(jì)新的研究方案，以保持藥物治療持續(xù)高效率，并減少目前標(biāo)準(zhǔn)治療的短期和長期不良反應(yīng)，特別是生育能力的保持、減少心臟和肺毒性及神經(jīng)系統(tǒng)病變。