侖伐替尼聯(lián)合局部療法治療PD-L1基因陽性門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌療效觀察

陳瓏，劉宇杰，田素青，王翠英，何冬雷

0 引言

原發(fā)性肝癌是世界上排名第二位的腫瘤相關(guān)致死原因，在我國等發(fā)展中國家情況尤為嚴重。由于肝癌的解剖學(xué)和生物學(xué)特點，其合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus,PVTT）的發(fā)生率較高，可達44.0%～62.2%[1]。肝癌合并PVTT患者中位生存期僅為2.7～4月[2]。程序性死亡配體 1（programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1）肝癌細胞中高表達，尤其在索拉菲尼耐藥人肝癌細胞中高表達[3]。包括經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheterarterial chemoembolization,TACE）、門脈支架、碘125粒子植入、微波消融等局部治療與系統(tǒng)治療的靶向藥物侖伐替尼均為目前原發(fā)性肝癌系統(tǒng)治療的一線治療方案，兩種治療方案同時獲得NCCN指南原發(fā)性肝癌系統(tǒng)治療的1A類推薦，侖伐替尼聯(lián)合局部治療干預(yù)后能否讓PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者得到更多的臨床獲益，目前尚沒有相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究，本研究對60例接受侖伐替尼聯(lián)合或不聯(lián)合局部治療的PD-L1基因陽性門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者進行了隨訪，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

2018年1月—2020年8月三亞中心醫(yī)院或海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的組織病理確診為各期無手術(shù)指征肝癌。且合并程氏分型（Cheng’s classification）為Ⅰ～Ⅲ型門脈癌栓（portal vein tumor thrombus,PVTT）患者共60例，根據(jù)治療方法分為侖伐替尼聯(lián)合局部治療組和局部治療組兩組，其中侖伐替尼聯(lián)合局部治療組患者32例，局部治療組患者28例；男34例，女26例，男女比1.3:1，年齡37～70歲；選擇同期局部治療28例肝癌患者作為對照組。納入標準：入選患者均為經(jīng)B型超聲、CT、MRI或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）發(fā)現(xiàn)門脈癌栓，既往無門脈癌栓治療史；肝功能Child-Pugh分級A級或B級；以及符合腫瘤內(nèi)科靶向藥物治療和肝癌局部治療適應(yīng)證，均未接受過化療、靶向分子藥物、PD-1/PD-L1等治療。排除標準：疑似非癌栓形成和PVTT的介入等治療史、合并嚴重心肝腎功能不全，無法完成治療、出血傾向，凝血時間明顯延長國際標準化比值（international normalized ratio,INR）＞1.5、ECOG評分體力狀態(tài)極差無法耐受靶向藥物過敏者以及患者本人拒絕使用靶向分子藥物和局部治療等。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批號：醫(yī)倫2020第6號）。數(shù)據(jù)不會泄露任何個人隱私，已獲得入組所有患者知情同意。

1.2 治療方法

侖伐替尼聯(lián)合局部治療組患者持續(xù)口服侖伐替尼12 mg每天一次（體重≥60 kg）或8 mg每天一次（體重＜60 kg）。無局部治療禁忌證者予局部治療，局部治療方法包括：肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、門靜脈支架、碘125粒子植入或粒子鏈植入或微波消融等。對照組患者僅行局部治療。如行局部治療患者根據(jù)影像學(xué)復(fù)查情況，評估是否再次局部治療。治療期間常規(guī)給予還原型谷胱甘肽注射液護肝；予胃復(fù)安、托烷司瓊止吐，奧美拉唑護胃，介入等局部治療后發(fā)熱者予藥物退熱對癥治療，有肝區(qū)疼痛者予三階梯鎮(zhèn)痛原則予止痛藥物治療?？诜龇ヌ婺岣哐獕赫哂杞祲旱葘ΠY治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價

通過電話、門診及住院病歷的方式隨訪，隨訪至2021年2月，隨訪率為98.3%，若有失訪患者則按刪失計算。按照WHO實體瘤評估標準[2]對肝癌治療療效進行評價，分為完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、穩(wěn)定（stable disease,SD）和疾病進展（progressive disease,PD），CR+PR為有效（RR）?？诜龇ヌ婺崧?lián)合局部治療6～8周后復(fù)查評價療效，以后每隔8周進行一次療效評價。每個治療周期開始前進行病史、體格檢查，觀察KPS變化，血常規(guī)、肝腎功能、AFP、心電圖、CT或MRI以及彩超檢查。隨訪評估中位生存時間。觀察不良反應(yīng)，不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標準評價，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析，一般資料以平均數(shù)±標準差表示，定量資料行t檢驗，定性資料行χ2檢驗；使用Kaplan-Meier曲線分析生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD-L1基因陽性門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者一般資料

侖伐替尼聯(lián)合局部治療組和局部治療組患者在性別、年齡、ECOG=0分、AFP＞400 ng/ml、PVTT程氏分型Ⅰ型、PD-L1表達水平≥10%、TACE+微波消融、門脈高壓、ALT≥40 μmol/L、Child-Pugh分級A級以及TB＜20 μmol/L比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者臨床基線資料比較Table 1 Baseline characteristics of PD-L1-positive hepatocellular carcinoma patients with type Ⅰ-Ⅲ portal vein tumor thrombus according to Cheng’s classification

2.2 療效比較

侖伐替尼聯(lián)合局部治療組患者經(jīng)治療后有效率（78.1%vs.53.6%）和疾病控制率（90.6%vs.67.9%）均高于局部治療組患者；兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.044,P=0.029），見表2。

表2 兩組PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者近期療效比較Table 2 Short-term effects of PD-L1-positive hepatocellular carcinoma patients with type Ⅰ-Ⅲ portal vein tumor thrombus according to Cheng’s classification

2.3 生存分析

Kaplan-Meier曲線生存分析顯示，侖伐替尼聯(lián)合局部治療組中位生存期為35.0月；局部治療組中位生存期為22.0月；侖伐替尼聯(lián)合局部治療組的總生存率高于局部治療組（P=0.021），見圖1。

圖1 兩組PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者生存率比較Figure 1 Survival curves of PD-L1-positive hepatocellular carcinoma patients with typeⅠ-Ⅲ portal vein tumor thrombus according to Cheng’s classification

2.4 不良反應(yīng)

服用侖伐替尼和局部治療的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、疲乏、肝區(qū)疼痛、肝功能損傷以及發(fā)熱；進入本研究的兩組60例PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級的嚴重不良反應(yīng)，均無因不良反應(yīng)減量或停藥退出研究。兩組肝癌患者的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、肝部疼痛、肝功損害、疲乏、發(fā)熱，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），以上不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)護胃止吐、止瀉、降壓、保肝治療等對癥支持治療可緩解，見表3。

表3 兩組PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者不良反應(yīng)比較 (n(%))Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups of PD-L1-positive hepatocellular carcinoma patients with typeⅠ-Ⅲ portal vein tumor thrombus according to Cheng’s classification (n(%))

3 討論

目前，門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者的治療主要是手術(shù)聯(lián)合TACE等各種局部治療，無手術(shù)指征者則為TACE聯(lián)合粒子門脈支架、消融等局部治療及支持治療等多種治療模式[4]；同樣，靶向分子藥物也是治療晚期原發(fā)性肝癌的主要手段之一，其中索拉菲尼和侖伐替尼是目前原發(fā)性肝癌系統(tǒng)治療的靶向一線治療方案，兩藥同時獲得NCCN指南原發(fā)性肝癌系統(tǒng)治療的1A類推薦[5]，PD-L1在肝癌細胞中普遍高表達，尤其在索拉菲尼耐藥人肝癌細胞中高表達[3]，所以索拉非尼對PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者總生存改善并不顯著。雖然多項大型的、隨機對照、多中心3期研究SHARP、Oriental以及REFLECT等結(jié)果均表明在延長晚期原發(fā)性肝癌患者的生存期方面，侖伐替尼非劣效于索拉非尼，相比于索拉非尼，侖伐替尼可顯著提高客觀緩解率（40.6%vs.12.4%）和無進展生存期（7.3月vs.3.6月）；而針對中國患者，侖伐替尼可提高總生存期（15.0vs.10.2月），降低50%的死亡風(fēng)險[6-8]。而侖伐替尼聯(lián)合局部治療治療PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者國內(nèi)報道甚少，本研究報道侖伐替尼聯(lián)合局部治療治療PD-L1基因陽性程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者的療效和安全性情況。

本研究顯示，侖伐替尼聯(lián)合局部治療組和局部治療組患者的臨床特征并無明顯差別。本研究中，PD-L1基因陽性肝癌患者合并門脈癌栓PVTT程氏分型Ⅰ型、Child-Pugh分級A級以及TB＜20 μmol/L人數(shù)均占各組患者人數(shù)絕大多數(shù)比例；局部治療仍是目前合并PD-L1基因陽性肝癌患者合并門脈癌栓治療的主要手段，肝癌局部治療對患者一般情況尤其肝功能要求較高，Child-Pugh分級A級、TB＜20 μmol/L為無黃疸或肝細胞儲備功能較好，故本研究Child-Pugh分級A級、TB＜20 μmol/L人數(shù)均占各組患者人數(shù)絕大多數(shù)比例。另外，門脈癌栓PVTT程氏分型Ⅱ～Ⅳ型累及一級門靜脈分支或門靜脈主干甚至腸系膜上靜脈，并非肝癌局部治療最優(yōu)適應(yīng)證。故本研究入組患者多為門脈癌栓PVTT程氏分型Ⅰ型患者。雖然本研究入組門脈癌栓Ⅰ型患者較多，但Ⅱ～Ⅳ型不是TACE及微波消融等局部治療的禁忌證，已有研究表明TACE及微波消融等局部治療對門脈分支癌栓患者安全有效[9]。

本研究結(jié)果顯示侖伐替尼聯(lián)合局部治療組有效率和疾病控制率均高于局部治療組；兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。印證了國內(nèi)報道的侖伐替尼聯(lián)合TACE等局部治療效果優(yōu)于單純局部治療治療進展期肝癌[10]。侖伐替尼聯(lián)合局部治療組的有效率和疾病控制率分別78.1%和90.6%，均高于國內(nèi)報道的索拉菲尼聯(lián)合局部治療治療肝癌并門脈癌栓的有效率和疾病控制率[11]，可能與該報道入組條件為門脈主干或主分支癌栓患者預(yù)后相對較差相關(guān)，本研究均為索拉菲尼耐藥的PD-L1基因陽性肝癌患者，有效率和疾病控制率較好可能與選用的一線靶向藥物為侖伐替尼而非索拉菲尼相關(guān)，也可能與本研究入組均為PD-L1基因陽性門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者，樣本量較小相關(guān)。

本研究Kaplan-Meier生存分析顯示，侖伐替尼聯(lián)合局部治療組中位生存期為35.0月，局部治療組中位生存期為22.0月。與國內(nèi)外多個研究相比，本研究中無論侖伐替尼聯(lián)合局部治療組或局部治療組均遠超以TACE為主的局部治療聯(lián)合靶向藥物治療中位生存期10.2月，且安全性與單純局部治療相當[4]。日本關(guān)于侖伐替尼真實世界臨床數(shù)據(jù)顯示：基線肝功能Child-pugh分級A級晚期肝癌患者使用侖伐替尼作為2線治療（索拉非尼之后）和作為3線治療（瑞戈非尼之后）的客觀緩解率、疾病控制率以及中位生存期與Ⅲ期試驗REFLECT臨床數(shù)據(jù)基本一致，不良反應(yīng)也基本相當。甚至在小樣本針對不符合臨床試驗標準的患者，侖伐替尼療效優(yōu)異[12]。另外，國內(nèi)有研究結(jié)果顯示對肝癌合并門脈癌栓最基礎(chǔ)的局部治療方法TACE無效的中晚期肝細胞癌患者，侖伐替尼仍部分有效，并能明顯延長患者生存時間[13]。本研究結(jié)果在佐證國內(nèi)學(xué)者的相關(guān)研究的同時，也提示侖伐替尼聯(lián)合局部治療能改善PD-L1基因陽性門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者生存期。但也有日本研究者主導(dǎo)的TACTICS 研究、一項全球多中心隨機雙盲對照Ⅱ期臨床研究（SPACE 研究）以及另一項英國多中心安慰劑對照隨機Ⅲ期臨床試驗（TACE2）指出：靶向聯(lián)合局部治療組患者的無進展生存期、發(fā)生血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的時間均顯著高于局部治療組，靶向聯(lián)合局部治療治療對比單純局部治療并未給患者帶來明顯生存獲益[14]，提示侖伐替尼聯(lián)合局部治療治療PD-L1基因陽性門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者遠期療效可能較局部治療好，目前國內(nèi)并無相關(guān)報道，需要進一步地多地區(qū)大樣本的相關(guān)研究來進一步佐證。

侖伐替尼和局部治療主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、疲乏、肝區(qū)疼痛、肝功損害以及發(fā)熱，但國內(nèi)也有Meta研究指出，侖伐替尼單藥或聯(lián)合所致的不良反應(yīng)中以呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)最為多見（21.05%），且主要發(fā)生在用藥后1月內(nèi)（68.42%）[15]，本研究中侖伐替尼聯(lián)合局部治療不良反應(yīng)并未較局部治療增加，總體反應(yīng)較輕，且兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)比例并無明顯差異，患者均可耐受，提示可能與本研究中入組患者的肝炎類型、肝硬化程度重及肝功能分級有關(guān)。

綜上所述，侖伐替尼聯(lián)合局部治療治療PD-L1基因陽性門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者效果好、不良反應(yīng)輕微。通過比較，PD-L1基因陽性門脈癌栓程氏分型Ⅰ～Ⅲ型肝癌患者應(yīng)用侖伐替尼聯(lián)合局部治療的治療效果好于局部治療。本研究僅將有限觀察指標納入分析，其他未涉及的觀察指標的作用仍需進一步研究。