胃腸間質瘤診斷和治療進展

林晨，張再重，王烈

0 引言

胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumors,GISTs）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，約占全部胃腸道惡性腫瘤的0.1%～3%，發(fā)病率在（7～15）/100萬，好發(fā)年齡為50～70歲，無性別優(yōu)勢[1]。絕大多數(shù)GISTs為散發(fā)性，約5%的病例屬于家族性遺傳綜合征。GISTs治療上主要依靠手術和分子靶向藥物，其預后與危險度分級、病理分期、治療選擇以及治療后有無復發(fā)等因素相關，局限性、局部進展期和轉移性GISTs的5年生存率分別約為93%、80%和55%[2]。近年來，隨著人們對GISTs重視程度的提高和研究的不斷深入，該病在診斷、生物學行為、手術、分子靶向藥物耐藥和新藥研發(fā)方面取得諸多進展，新研究證據(jù)層出不窮，國內外相關指南也隨之作出更新。本文就當前GISTs管理中的最新進展和熱點問題作一述評。

1 病因與病理學

目前，GISTs免疫組織化學檢測在原有CD117、DOG-1、CD34、Ki-67基礎上，新增了琥珀酸脫氫酶復合體B亞基（SDHB）作為胃GISTs的常規(guī)標志物，以此初步排查SDH缺陷型GISTs。GISTs中75%～80%存在原發(fā)性KIT突變（外顯子11、9常見，外顯子13、17、14、18較少見），5%～10%存在原發(fā)性PDGFRα突變（外顯子18、12常見，外顯子14和10較少見）。另外，有10%～15%GISTs屬于KIT/PDGFRα野生型，分為SDH缺陷型和非SDH缺陷型兩類，前者與SDH亞基基因的突變或甲基化有關，包括SDHA突變型、Carney三聯(lián)征、Carney-Stratakis綜合征和一些散發(fā)性GISTs，多見于兒童和年輕女性，好發(fā)于胃，生物學行為多呈惰性；后者主要包括NF1相關性、BRAF突變型和四重野生型GISTs，其中NF1相關性GISTs好發(fā)于成年女性、非胃部位并呈多灶性特征，BRAF突變型GISTs好發(fā)于小腸，預后較好[3]。目前，一代測序（Sanger法）對KIT/PDGFRα突變型GISTs診斷、分子分型、靶向藥物治療和預后評估的臨床價值已基本足夠，二代測序（NGS法）主要作為KIT/PDGFRα野生型GISTs的精準分類和臨床研究的檢測方法。

2 輔助檢查

內鏡和超聲內鏡（EUS）檢查對GISTs尤其是小GISTs（直徑＜2 cm）的檢出和診斷具有重要幫助，EUS可評估腫瘤大小、形狀、邊緣以及腫瘤起源層和內部特征，鏡下邊界不規(guī)整、潰瘍形成、囊性變（異質性）、回聲不均勻（強回聲）、快速生長等惡性征象，也可在EUS引導下行細針穿刺活檢（FNA），借助常規(guī)病理、免疫組織化學和分子檢測來明確診斷和分子分型。CT仍是目前GISTs臨床和隨訪的常規(guī)首選，增強CT在檢出和評估GISTs原發(fā)病灶（尤其是外生性非小GISTs）、復發(fā)轉移病灶方面優(yōu)勢明顯，不僅可用于診斷和鑒別診斷，還可用于靶向藥物療效評估以及腫瘤復發(fā)轉移的監(jiān)測。但是，術后隨訪和用藥評估時重復CT檢查所帶來的潛在輻射風險也引起了普遍關注，以腹部超聲部分替代CT行術后復查得到不少學者的認同[4]。MRI在直腸GISTs術前指導、肝轉移灶評估和腫瘤出血壞死中的優(yōu)勢更加明顯，以MRI-DWI為代表的功能性影像學成為新研究熱點，有望在GISTs危險度評估和靶向藥物療效評估中發(fā)揮更大作用。PET/CT則在評估靶向藥物療效、腫瘤耐藥和復發(fā)中更具敏感度，能夠早期預測酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療反應和腫瘤復發(fā)[5]。

3 危險度評估

GISTs危險度評估主要是針對術后復發(fā)轉移事件而言，旨在預測不良預后的風險，并確定可能從輔助治療中獲益的患者。目前，與術后復發(fā)轉移相關的已知因素有腫瘤大小、部位、核分裂相計數(shù)、腫瘤破裂、切緣陽性、KIT 11外顯子缺失突變等不良生物學行為。臨床上曾使用過Fletcher分級標準和Miettinen&Lasotar分級標準（又稱AFIP風險評估）作為GISTs危險度評估，前者僅以腫瘤大小、核分裂相計數(shù)兩種指標劃分出極低、低、中、高風險4個等級，后者在腫瘤大小、核分裂相計數(shù)基礎上增加了腫瘤原發(fā)部位參數(shù)指標，并引入綜合評分法來劃分[6]。由于以上兩種分級標準納入評價的指標較少，一定程度上制約了預測結果的準確性和臨床可參考性。目前，最常用的危險度評估系統(tǒng)主要有美國國立衛(wèi)生院（NIH）標準（2008版）、NIH2008改良版（又稱中國共識2017修改版）和WHO預后分組標準，其中NIH2008改良版以腫瘤大小、核分裂相計數(shù)、腫瘤原發(fā)部位、有無腫瘤破裂等指標綜合評定，劃分為極低、低、中、高風險4個等級。NIH2008改良版相對簡便和實用，在目前臨床上應用最廣泛，但準確性仍有待提高，尤其是高危組中混雜著“極高?！?、低危組中混雜著“中高?！保颊呷绾芜M一步被篩選出來仍未解決。腫瘤破裂與GISTs復發(fā)、轉移和預后不良密切相關，目前一般將腫瘤破裂界定為腫瘤破碎或溢出、血性腹水、腫瘤部位胃腸道穿孔、鄰近器官鏡下浸潤、病灶部分或分塊切除（R2）、切取活檢等形式，而R1切除、腫瘤向胃腸道腔內穿透引起黏膜缺損或破潰（如出血、潰瘍）、經(jīng)腹腔穿刺活檢、腹膜浸潤并不歸屬GISTs腫瘤破裂范疇[7]。

4 手術治療

傳統(tǒng)上，GISTs的手術治療主要是以開放手術為主。近年來，內鏡和腹腔鏡手術開始在部分直徑較小的原發(fā)GISTs治療中應用。目前，內鏡已經(jīng)成為其中部分胃來源小GISTs的常規(guī)治療選擇之一，隨著內鏡下全層切除術（EFTR）、肌層剝離術（EMD）、黏膜下隧道剝離術（ESTD）和黏膜下剝離術（ESD）等技術的開展，內鏡在直徑介于2～5 cm之間的低風險GISTs治療中也有探索，筆者認為現(xiàn)階段應僅限于有經(jīng)驗的內鏡中心開展。腹腔鏡手術適應證也已不再僅僅局限于直徑＜5 cm范圍內以及特定部位的GISTs，有新的證據(jù)顯示直徑＞5 cm原發(fā)可切除的GISTs行腹腔鏡手術與開腹手術的長期預后相似，必要時可借助腹腔鏡聯(lián)合內鏡技術[8]。但是，當前絕大多數(shù)原發(fā)可切除GISTs以及復發(fā)轉移性GISTs的手術方式仍宜首選開放手術。

4.1 小GISTs手術治療

目前，小GISTs（直徑＜2 cm）檢出后選擇隨訪還是切除仍有一些爭議，盡管胃部小GISTs的生物學行為相對惰性，但是日本、亞洲的相關指南仍相對激進，推薦胃部小GISTs予以手術切除；而NCCN和CSCO相關指南較為保守，僅主張對存在高危征象的胃部小GISTs予以手術切除，無高危征象時可定期接受EUS隨訪觀察。生長于小腸、結直腸等非胃部的小GISTs其臨床與預后特征明顯有別于來源于胃的小GISTs，目前國內外相關指南均推薦予以手術切除[9-10]。

4.2 原發(fā)性GISTs手術治療

手術切除是原發(fā)可切除GISTs唯一可能治愈的手段，手術以肉眼下完整切除、避免醫(yī)源性腫瘤破裂、達到鏡下切緣陰性為目的，與胃癌、腸癌手術原則不同的是，GISTs外科根治性手術可考慮縮小手術（如胃部分切除術）、楔形切除術等術式，切緣1～2 cm，不常規(guī)行區(qū)域淋巴結清掃術。如術中肉眼下或冰凍病理報告切緣陽性，在能夠準確定位陽性切緣術野部位、殘留病灶能夠完全切除且再次切除致腫瘤播散風險極低的條件下，可以術中追加切除；如無法準確定位陽性切緣術野部位或再次切除致腫瘤播散風險較高的情況下，不宜術中再追加切除[6]。對于術后顯微鏡下切緣陽性的患者不宜再次手術，通常建議術后進行分子靶向藥物治療。

4.3 復發(fā)轉移性GISTs手術治療

對于復發(fā)轉移性GISTs而言，手術聯(lián)合靶向藥物治療是目前最佳的治療模式，復發(fā)轉移灶（或耐藥病灶）完整切除（R0）、減瘤手術（R1），進而對提高生存、改善預后均具有重要意義。姑息性減狀手術如旁路術或造口術，在某些情況下（如伴發(fā)出血、梗阻、穿孔急癥）也是作為解除癥狀、延長生存、提高生存質量的必要手段，但術中也要盡量遵循無瘤原則。需要指出的是，肉眼可見腫瘤殘留（R2切除）被普遍視為GISTs腫瘤破裂的一種，復發(fā)風險高，預后差，應盡量避免行R2的姑息性部分切除手術。腹腔鏡探查可作為復發(fā)轉移性GISTs能否手術切除的評估手段，以避免非治療性開腹手術（開關術）[11]。

5 靶向藥物治療

5.1 術前新輔助治療

特殊部位、需行聯(lián)合臟器切除、難以R0切除的GISTs，可先行分子靶向藥物新輔助治療，治療時間通常為6～12月，不應超過1年，但要密切監(jiān)測療效，避免治療無效的GISTs出現(xiàn)快速進展，待腫瘤不再退縮或達到預期要求后再手術，以此實現(xiàn)降低手術難度、提高手術切除率、縮小切除范圍、保留器官功能。新輔助治療開始前須行病理活檢明確診斷并行基因檢測，藥物種類和劑量應參考GISTs原發(fā)性突變情況而定，通常KIT外顯子11突變推薦伊馬替尼常規(guī)劑量（400 mg），KIT外顯子9突變者推薦伊馬替尼高劑量（600～800 mg）。2021年NCCN和CSCO指南中均推薦PDGFRα外顯子18突變（包含D842V）GISTs新輔助治療選用阿伐替尼，KIT/PDGFRα野生型GISTs對伊馬替尼無法獲益，目前尚無明確藥物可用[9-10]。

5.2 術后輔助治療

先前研究表明伊馬替尼輔助治療能夠給GISTs根治術后中、高復發(fā)風險者帶來獲益，過去曾認為危險度分級是術后接受輔助治療與否的唯一標準，近年來發(fā)現(xiàn)有無腫瘤破裂和基因分型對輔助治療的選擇也至關重要，輔助治療獲益群體主要集中于KIT突變型GISTs。PDGFRα 18 842V突變對伊馬替尼原發(fā)性耐藥，KIT/PDGFRα野生型GISTs對伊馬替尼缺乏敏感度，加上這兩類GISTs的生物學行為相對惰性，目前并不推薦行輔助治療。近來，研究表明術后輔助治療時限延長可能有助于提高高?；颊邿o復發(fā)生存率和總生存率，PERSIST-5單臂研究顯示高危GISTs術后延長輔助治療至5年，其無復發(fā)生存率和總生存率明顯高于既往研究數(shù)據(jù)，但能否和如何確定高?；颊咧械膶嶋H獲益群體（“極高?！保┤源鏍幾h，正在進行中的FAITH研究和SSG ⅩⅫ研究未來有望在延長輔助治療時限問題上給出明確結論[12]。

5.3 復發(fā)轉移性GISTs系統(tǒng)藥物治療

伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格非尼是復發(fā)轉移性GISTs一、二、三線治療的代表藥物，但絕大多數(shù)晚期患者最終都會陷入繼發(fā)性耐藥的困境，而且繼發(fā)性耐藥存在時間和空間的異質性，即不同患者繼發(fā)性耐藥突變類型并不完全相同，同一患者不同病灶和不同時間的繼發(fā)性耐藥突變類型也可能并不完全相同，這就給晚期GISTs靶向藥物治療帶來極大障礙。近來，新藥阿伐替尼、瑞派替尼的上市為轉移性GISTs后線治療帶來曙光，前者是新型高效KIT/PDGFRα酪氨酸激酶Ⅰ型抑制劑，被推薦作為PDGFRα外顯子18D842V突變的轉移性GISTs一線治療和該類突變患者的新輔助治療用藥[13]；后者是一種酪氨酸激酶開關控制抑制劑，通過使用獨特的雙重作用機制來調節(jié)激酶開關和激活環(huán)，從而廣泛抑制KIT和PDGFRα突變激酶，基于INVICTUS試驗（NCT03353753）結果，該藥成為目前轉移性GISTs三線治療失敗后的選擇，正在進行中的INTRIGUE試驗（NCT03673501）研究數(shù)據(jù)顯示其有望前移至二線治療[14-16]。但是，目前這兩種新藥尚未列入我國醫(yī)保目錄且價格昂貴，在很大程度上影響了其臨床可行性。

6 免疫治療

近年來，GISTs生物免疫治療研究方面也在同步進行，具有潛在臨床應用可能的治療方法包括細胞因子治療、免疫檢查點抑制劑、抗KIT單克隆抗體、雙特異性單克隆抗體、細胞治療等[17-18]，其中免疫檢查點抑制劑研究尤為熱門，但截至目前大多數(shù)研究結果并不理想，尚未出現(xiàn)特別振奮人心的報道。