伴單側(cè)杏仁核肥大顳葉癲癇臨床分析☆

楊團(tuán)峰 孟雪 夏晴 徐宗盛 牛弘川 張玉坤 趙元立※ 劉獻(xiàn)增

海馬硬化（hippocampal sclerosis，HS）或顳葉內(nèi)側(cè)硬化是顳葉癲癇的常見病因，而杏仁核作為邊緣系統(tǒng)和顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的重要組成之一，在顳葉癲癇中的作用尚未得到足夠重視。文獻(xiàn)報(bào)告，伴杏仁核肥大（amygdala enlargement，AE）顳葉癲癇可能是顳葉癲癇的特殊亞型，其臨床特征相對(duì)特異，相關(guān)研究報(bào)告逐漸增多[1-16]，尤其在日本[2,6-7,10-11,15]，而國(guó)內(nèi)學(xué)者僅有少數(shù)報(bào)告[17-20]。本研究擬回顧性分析總結(jié)伴單側(cè)AE顳葉癲癇的臨床資料，并隨訪預(yù)后，進(jìn)一步探討AE與顳葉癲癇的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)收集自2016年1月至2020年12月就診于本院神經(jīng)疾病中心的伴單側(cè)AE顳葉癲癇患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為顳葉癲癇，同時(shí)MRI提示單側(cè)AE。AE的影像學(xué)診斷參照SONE等[10]的研究，在軸位和冠狀位MRI上，一側(cè)杏仁核較對(duì)側(cè)增大，由2位高年資神經(jīng)病學(xué)專家共同閱片，進(jìn)行杏仁核體積定量測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：顳葉鈣化、囊變、強(qiáng)化、微出血、邊界異常清晰的局灶性T2信號(hào)，缺血缺氧性腦病、腦梗死、腦出血、腦血管畸形、腦外傷、中毒、腦炎等。若患者在MRI檢查前2周內(nèi)有成簇癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)，則排除。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過[倫理批號(hào)：2021-053（BMR）]。

1.2 資料收集記錄患者的臨床資料，包括姓名、性別、起病年齡、病程、癲癇發(fā)作形式、合并癥、抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）種類及劑量、既往史、家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。藥物難治性癲癇參照2010年ILAE制定的標(biāo)準(zhǔn)[21]，癲癇發(fā)作形式參照1981年ILAE制定的標(biāo)準(zhǔn)[22]。

1.3 頭部MRI所有患者接受3.0 T西門子MRI檢查，采用T1加權(quán)三維磁化預(yù)備快速采集梯度回波序列采集顱腦圖像，層厚1 mm，層間隔0 mm。利用MRI自帶后處理系統(tǒng)，參照WATSON等[23]制定的杏仁核邊界標(biāo)準(zhǔn)，以冠狀位圖像為主，逐層勾畫杏仁核輪廓，計(jì)算每層杏仁核面積，累加得出杏仁核體積。

1.4 腦電圖與核素顯像使用Nicolet 32通道視頻腦電圖儀記錄頭皮腦電圖（electroencephalography，EEG），參照國(guó)際10～20導(dǎo)聯(lián)放置頭皮電極，手術(shù)患者術(shù)前捕捉發(fā)作期EEG。部分患者完善發(fā)作間期頭部FDG-PET或SPECT協(xié)助定位。

1.5 手術(shù)及病理手術(shù)患者均接受標(biāo)準(zhǔn)前顳葉切除術(shù)，手術(shù)切除范圍包括海馬、杏仁核、前顳葉。通過術(shù)中或術(shù)后MRI判斷致癇灶是否完整切除。病理診斷參照2011年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟局灶性皮層發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）最新分類[24]，2013年HS診斷標(biāo)準(zhǔn)[25]和2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類[26]。

1.6 隨訪與預(yù)后通過住院、門診或電話隨訪，隨訪至少1年。單純藥物治療患者癲癇無發(fā)作（seizure free）定義[21]：最后一次隨訪前1年無發(fā)作或大于3個(gè)最長(zhǎng)發(fā)作間隔無發(fā)作。手術(shù)患者預(yù)后評(píng)估采用Engel分級(jí)[27]：Ⅰa級(jí)，術(shù)后癲癇發(fā)作消失；Ⅰ級(jí)，僅有發(fā)作先兆或僅在停藥時(shí)出現(xiàn)發(fā)作；Ⅱ級(jí)，癲癇發(fā)作＜2次/年或發(fā)作頻率減少90%以上；Ⅲ級(jí)，癲癇發(fā)作頻率下降75%～90%；Ⅳ級(jí)，癲癇發(fā)作頻率下降＜75%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s描述，計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比描述，杏仁核體積兩側(cè)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入伴單側(cè)AE顳葉癲癇患者17例（見表1），男6例，女11例，起病年齡1～59歲，平均（29.8±14.7）歲。癥狀上，17例患者均有復(fù)雜部分性發(fā)作（complex partial seizure，CPS），12例（12/17）有繼發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（secondary generalized tonic-clonic seizure， SGTCS），9例（9/17）合并焦慮抑郁。熱性驚厥史0例，2例（2/17）患者（病例 5、11）有癲癇家族史。6例患者（病例1、2、9、13、14、16）接受腰穿檢查，查血及腦脊液自身免疫性腦炎和副腫瘤綜合征相關(guān)抗體均陰性。7例（7/17）患者（病例11～17）符合藥物難治性癲癇，經(jīng)評(píng)估后均接受手術(shù)治療，10例（病例1～10）單純藥物治療。

表1 伴單側(cè)AE顳葉癲癇患者臨床資料

2.2 頭部MRI及杏仁核體積頭部MRI示左側(cè)AE 7例（7/17），右側(cè)AE 10例（見圖1、表1）。AE側(cè)杏仁核體積為 1121～2516 mm3，平均（1922.0±380.0）mm3，對(duì)側(cè)杏仁核體積為824～1389 mm3，平均（1095.3±164.5）mm3， AE側(cè)杏仁核體積大于對(duì)側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

圖1 杏仁核肥大顳葉癲癇患者頭顱MRI冠狀位FLAIR序列

2.3 腦電圖及核素顯像17例患者頭皮EEG均提示發(fā)作間期癇性放電（interictal epileptiform discharge，IED），14例（14/17）患者IED位于AE同側(cè)顳區(qū)，3例位于雙側(cè)顳區(qū)。7例手術(shù)患者術(shù)前均利用頭皮EEG監(jiān)測(cè)，捕捉至少3次慣常發(fā)作，6例（6/7）提示AE同側(cè)顳區(qū)起源癇性放電，1例無法判定側(cè)別（表1）。5例患者（病例 11～13、16、17）完善頭部FDG-PET，1例（病例12）未見異常，4例（4/5）提示AE同側(cè)顳葉低代謝（圖2）。10例患者（病例1、2、6、7、9、12、13、15～17）完善頭部SPECT，6例（病例1、2、9、13、16、17）提示AE同側(cè)顳葉低灌注，1例（病例15）提示雙側(cè)顳葉低灌注，3例未見異常。

圖2 FDG-PET顯像 病例13影像學(xué)為左側(cè)AE，F(xiàn)DG-PET提示左側(cè)杏仁核及顳葉內(nèi)側(cè)低代謝。

2.4 病理學(xué)改變7例手術(shù)患者，6例病理表現(xiàn)為杏仁核和前顳葉FCD，其中3例（病例11、15、16）同時(shí)伴HS，1例（病例14）表現(xiàn)為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤伴前顳葉FCD（見圖3）。

圖3 杏仁核病理改變 圖A病例12，杏仁核病理符合FCD Ⅱb（箭頭示氣球樣細(xì)胞），HE染色， 400×；圖B病例14，杏仁核病理符合節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，HE染色， 200×。

2.5 隨訪及預(yù)后10例單純藥物治療患者，隨訪12～51個(gè)月，平均（26.2±14.5）個(gè)月，8例（8/10）達(dá)到癲癇無發(fā)作。7例手術(shù)患者，術(shù)后隨訪37～58個(gè)月，平均（45.9±8.8）個(gè)月，術(shù)后Engel Ⅰa級(jí)4例，EngelⅠ級(jí)1例，Engel Ⅲ級(jí)2例（表1）。

3 討論

1982年，GLOOR等[28]發(fā)現(xiàn)杏仁核與顳葉癲癇存在密切關(guān)系。1999年，TEBARTZ等[29]首先在顳葉癲癇伴惡劣心境障礙患者的MRI上報(bào)告了AE。2003年，BOWER等[1]首先報(bào)告了1例伴AE顳葉癲癇的病理改變。隨后伴AE顳葉癲癇的臨床研究逐漸增多，約14%的伴HS顳葉癲癇同時(shí)可見AE[5]，在MRI陰性顳葉癲癇中，AE可達(dá)12%～63%[1,4,6]。本研究同時(shí)納入藥物治療和手術(shù)治療伴單側(cè)AE顳葉癲癇患者，為國(guó)內(nèi)首次報(bào)告。

文獻(xiàn)報(bào)告，伴AE顳葉癲癇可能是顳葉癲癇的特殊亞型。伴AE顳葉癲癇起病年齡較大，常大于伴HS顳葉癲癇和無AE顳葉癲癇患者，平均起病年齡16～44歲[1-4,6,8-11,13-18]，最新的系統(tǒng)綜述報(bào)告為36.2歲[30]，SONE等[10]發(fā)現(xiàn)11例患者起病年齡大于60歲，本研究為（29.8±14.7）歲。CPS是伴AE顳葉癲癇的最常見發(fā)作形式，62%～100%的患者有CPS[2-3,5-8,11,13,15-17]，本研究所有患者均有CPS，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿。SGTCS出現(xiàn)率為7%～56%[1-8,10-11,13-14,17]，個(gè)別研究可達(dá)74%～82%[15-16]，本研究12例（12/17）患者出現(xiàn)SGTCS。杏仁核為邊緣系統(tǒng)重要結(jié)構(gòu)之一，與精神心理癥狀密切相關(guān)。LV等[17]發(fā)現(xiàn)，90%的患者伴焦慮抑郁。本研究9例（9/17）存在焦慮抑郁癥狀，但未進(jìn)行系統(tǒng)性心理量表評(píng)估，提示需加強(qiáng)對(duì)癲癇共患疾病的重視。與HS相比，伴AE顳葉癲癇熱性驚厥史[1-6,9-11,14,16-17]、癲癇家族史[4-5,14,16]少見，本研究與文獻(xiàn)報(bào)告一致，提示伴AE顳葉癲癇可能存在相對(duì)特異的發(fā)病機(jī)制。

目前，杏仁核體積的定量測(cè)定主要有3種方法，包括手動(dòng)勾畫杏仁核輪廓、基于體素的形態(tài)學(xué)研究、Freesurfer等測(cè)量軟件[30]。本研究首先采用視覺閱片判定AE側(cè)，之后采用手動(dòng)勾畫杏仁核輪廓計(jì)算杏仁核體積，發(fā)現(xiàn)定量測(cè)定結(jié)果與視覺判讀完全一致，AE側(cè)杏仁核體積顯著大于對(duì)側(cè)。文獻(xiàn)報(bào)道， AE側(cè)杏仁核體積為 1162.4～3179.0 mm3，正常對(duì)照人群杏仁核體積為783.0～2046.0 mm3，由于杏仁核解剖邊界復(fù)雜且研究方法各異，杏仁核體積測(cè)量結(jié)果變異度較大[30]。本研究AE側(cè)杏仁核體積為 1121.0～2516.0 mm3，對(duì)側(cè)杏仁核體積為 824.0～1389.0 mm3，與文獻(xiàn)報(bào)告基本一致。

EEG表現(xiàn)上，伴AE顳葉癲癇IED常位于AE同側(cè)，一致率達(dá)62%～100%[7-9,11,16-17]，83%～100%的發(fā)作期EEG癇性放電起源顳區(qū)也與AE側(cè)別一致[9,16]，與本研究相仿。但也有報(bào)道，45%～52%的患者發(fā)作期癇性放電源于AE對(duì)側(cè)[4,31]。SUZUKI等[15]利用顱內(nèi)電極分析發(fā)現(xiàn)，8例伴AE顳葉癲癇患者中，7例發(fā)作起始區(qū)和易激惹區(qū)位于杏仁核和海馬，1例僅位于杏仁核。FAN等[18]在5例患者中植入立體定向電極，發(fā)作期EEG均起源于肥大側(cè)杏仁核和海馬。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，杏仁核較海馬更容易點(diǎn)燃，由于杏仁核點(diǎn)燃非?？?，杏仁核和海馬容易同步化放電[32-33]。在索曼毒劑誘發(fā)癲癇模型中，發(fā)現(xiàn)杏仁核胞外谷氨酸濃度升高最早，且升高最快，杏仁核結(jié)構(gòu)廣泛受損[34]。提示杏仁核在癲癇起源中有重要作用，伴AE顳葉癲癇致癇區(qū)可能位于肥大側(cè)杏仁核。最近，MAKHALOVA等[35]利用立體定向腦電圖，發(fā)現(xiàn)多數(shù)藥物難治性伴AE顳葉癲癇患者致癇網(wǎng)絡(luò)廣泛，AE更應(yīng)該視為廣泛致癇網(wǎng)絡(luò)的標(biāo)志，而非簡(jiǎn)單的致癇灶。核素顯像在癲癇的術(shù)前評(píng)估中同樣有重要定位價(jià)值，文獻(xiàn)報(bào)道，62%～100%的伴AE顳葉癲癇患者，發(fā)作間期FDG-PET顯示AE同側(cè)顳葉低代謝[30]，77.8%的患者發(fā)作間期SPECT顯示AE同側(cè)顳葉低灌注[7]。本研究，5例患者完善FDG-PET， 4例（4/5）提示 AE同側(cè)顳葉低代謝。10例患者完善SPECT，6例（6/10）提示AE同側(cè)顳葉低灌注。

AE的病因目前尚不明確，慢性持續(xù)性神經(jīng)炎癥和發(fā)育異常是目前兩種代表性假說[13,18,30]。MALTER等[9]納入40例伴AE顳葉癲癇，接受免疫治療和AEDs，50%的患者癲癇無發(fā)作，60%的患者AE部分或完全緩解，盡管自身免疫性腦炎相關(guān)抗體均陰性，免疫因素仍不除外。然而，LV等[17]、NA等[14]發(fā)現(xiàn)，僅接受AEDs治療，伴AE顳葉癲癇同樣控制良好、AE可逆，免疫因素與AE的關(guān)系需進(jìn)一步研究。本研究6例患者查血及腦脊液自身免疫性腦炎和副腫瘤相關(guān)抗體均陰性，未能對(duì)所有患者完善抗體檢測(cè)，為本研究不足之處。文獻(xiàn)報(bào)道，伴AE顳葉癲癇的常見病理改變?yōu)镕CD伴膠質(zhì)增生（29%）、單純膠質(zhì)增生（20.9%）、單純FCD（18.6%），部分伴HS，7%為腫瘤，包括錯(cuò)構(gòu)瘤、節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤等[30]。SUZUKI等[15]發(fā)現(xiàn)11例（100%）杏仁核病理均未見顯著異常。本研究7例手術(shù)患者，6例杏仁核病理為FCD，1例為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，同時(shí)伴前顳葉FCD，部分伴HS，與既往研究類似[7,11,13]。盡管術(shù)前MRI已排除可疑腫瘤及HS征象，但病理仍不能完全除外腫瘤及HS。CAPIZZANO等[13]報(bào)告除了杏仁核FCD，同時(shí)可見白質(zhì)內(nèi)異位神經(jīng)元聚集，鄰近海馬前回、鉤回、顳極、顳橫回皮層等也出現(xiàn)FCD或膠質(zhì)增生，部分伴HS。提示杏仁核只是影像上受影響的冰山一角，實(shí)際病理受累范圍較廣，支持目前的癲癇網(wǎng)絡(luò)學(xué)說。REYES等[31]發(fā)現(xiàn)，5.9%的特發(fā)性全面性癲癇和6.4%的正常人群也有AE征象，但顯著低于MRI陰性顳葉癲癇（18.4%）。AE的詳細(xì)病因需進(jìn)一步研究，難治性癲癇患者的手術(shù)病理不能類推到藥物反應(yīng)良好的患者身上。

預(yù)后方面，67%～91%的伴AE顳葉癲癇患者AEDs反應(yīng)良好[7,11,14,17]，43%～62%為藥物難治性癲癇[9-10,16]。隨訪發(fā)現(xiàn)，藥物治療AE可逆的患者較AE固定的患者長(zhǎng)期預(yù)后更佳[9,14,16-17]。AE緩解速度越快，預(yù)后越好，杏仁核體積下降速度是長(zhǎng)期預(yù)后的標(biāo)志[14]。本研究納入10例單純藥物治療患者，至隨訪結(jié)束，8例（8/10）達(dá)到癲癇無發(fā)作，與文獻(xiàn)一致。藥物難治性伴AE顳葉癲癇建議手術(shù)治療，82%～100%的患者術(shù)后癲癇控制良好[3,6,13,15-16,18]，標(biāo)準(zhǔn)前顳葉切除術(shù)是常用術(shù)式。CAPIZZANO等[13]納入10例伴AE顳葉癲癇患者，術(shù)后平均隨訪16個(gè)月，10例患者均達(dá)到癲癇無發(fā)作或幾乎無發(fā)作（8例Engel Ⅰ級(jí)，2例 Engel Ⅱ級(jí)）。SUZUKI等[15]納入11例患者，術(shù)后平均隨訪26個(gè)月，9例（82%）患者癲癇控制（Engel Ⅰ級(jí)），智力測(cè)評(píng)未見下降。PEEDCICAIL等[16]報(bào)道，20例手術(shù)患者，術(shù)后平均隨訪10年，12例（60%）達(dá)Engel Ⅰa級(jí)，6例（30%）達(dá)Engel Ⅱ級(jí)。FAN等[18]納入9例手術(shù)患者，平均隨訪30.9個(gè)月，8例達(dá)Engel Ⅰ級(jí)，1例Engel Ⅱ級(jí)。本研究7例手術(shù)患者，5例（5/7）術(shù)后達(dá)到Engel Ⅰa級(jí)和Engel Ⅰ級(jí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴單側(cè)AE顳葉癲癇具有一定的臨床特征，致癇區(qū)可能位于肥大側(cè)杏仁核，F(xiàn)CD可能是AE最常見的病理改變，藥物難治性伴單側(cè)AE顳葉癲癇可考慮手術(shù)治療。本研究樣本量偏少，隨訪時(shí)未能系統(tǒng)復(fù)查影像學(xué)，AE的詳細(xì)病理生理機(jī)制及與顳葉癲癇的關(guān)系值得進(jìn)一步深入探討。