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    格列本脲聯(lián)合DPP-4抑制劑對2型糖尿病患者ACT、LPO、ROS水平的影響

    2022-02-20 04:40:18葉佳麗殷穎
    廣東醫(yī)學(xué) 2022年1期
    關(guān)鍵詞:格列本沙格列汀抑制劑

    葉佳麗, 殷穎

    1臺州市中心醫(yī)院(臺州學(xué)院附屬醫(yī)院)藥劑科(浙江臺州 318000); 2浙江老年關(guān)懷醫(yī)院內(nèi)分泌科(浙江杭州 310015)

    糖尿病屬于一種代謝疾病,其發(fā)病與患者胰島素分泌有關(guān),2型糖尿病患者主要的臨床證實是多飲水、多飲食、多尿等,常常伴有并發(fā)癥發(fā)生[1]。過氧化脂質(zhì)(lipid peroxide,LPO)產(chǎn)生主要是因為氧自由基對正常的機(jī)體組織產(chǎn)生損傷生成的一種產(chǎn)物,能有效地反映機(jī)體組織中自由基的損傷狀況[2]?;钚匝?reactive oxygen species,ROS)屬于一種功能信號因子,參與多種與胰島素抵抗的應(yīng)激敏感信號通路過程[3]。研究指出,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ACT)與代謝綜合征發(fā)病有關(guān)[4]。目前臨床床治療2型糖尿病主要采用胰島素、格列本脲進(jìn)行治療,血糖控制效果較為理想。DPP-4抑制劑屬于一種新型的降糖藥物,為治療2型糖尿病提供新的研究方向。隨著臨床研究不斷深入發(fā)現(xiàn),心血管疾病是導(dǎo)致2型糖尿病患者死亡的主要因素[5]。本研究旨在降糖作用基礎(chǔ)上,格列本脲聯(lián)合DPP-4抑制劑對2型糖尿病患者ACT、過氧化脂質(zhì)(LPO)、活性氧(ROS)水平的影響,研究其對心血管的保護(hù)效應(yīng)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年10月在我院就診的144例2型糖尿病患者,男94例,女50例,年齡38~55歲,病程5~8年,體質(zhì)指數(shù)20~25 kg/m2,按照抽簽法隨機(jī)分為對照組和聯(lián)合組,各72例。對照組男46例,女26例,年齡(44.18±5.75)歲,病程(6.18±1.10)年,體質(zhì)指數(shù)(21.38±1.25)kg/m2;聯(lián)合組男48例,女24例,年齡(44.20±5.80)歲,病程(6.15±1.15)年,體質(zhì)指數(shù)(21.35±1.30)kg/m2。兩組患者在性別比例、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)比較,差異無統(tǒng)計意義(P>0.05),具有可比性。

    納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會中的關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)PG)為7.0~11.1 mmol/L,餐后2 h血糖為11.1~22.2 mmol/L,糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1C)為75%~10%;本研究患者及其家屬均知情,簽署知情同意書,經(jīng)過我院倫理委員會的批準(zhǔn)(2020KY05-2)。

    排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病患者;糖尿病合并急性疾病患者;肝腎、心肺功能異?;颊?;合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者;合并泌尿系統(tǒng)、呼吸消化系統(tǒng)感染患者;合并傳染病患者;合并惡性腫瘤患者;對本研究藥物過敏患者。

    1.2 方法

    1.2.1 藥物治療 兩組患者在治療前先進(jìn)行飲食、運動、2型糖尿病相關(guān)知識教育等基礎(chǔ)干預(yù),對照組在基礎(chǔ)干預(yù)基礎(chǔ)上給予格列本脲(國藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H44021065)治療,初始劑量為2.5 mg/次,1次/d,根據(jù)患者血糖變化進(jìn)行用藥調(diào)整,最大劑量為2.5 mg/次,3次/d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上給予沙格列汀(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20160069)治療,劑量為5 mg/次,1次/d,兩組患者均連續(xù)治療12周。當(dāng)患者FPG≤7.0 mmol/L,餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L即為血糖達(dá)標(biāo)。

    1.2.2 ACT、LPO、ROS、高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide-1,GLP-1)、2 h GLP-1水平檢測 采集兩組患者入院前1 d以及治療后12周的肘部空腹靜脈血3 mL,2 000 r/min離心處理5 min,提取上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測,具體步驟:將提前稀釋好的血液標(biāo)本100 μL加入相應(yīng)的微孔板反應(yīng)空中,第1孔只加樣品稀釋液為零孔,混合均勻,在37 ℃下處理90 min,甩去孔內(nèi)液體,吸干水分;將準(zhǔn)備好的抗體加入到每孔中0.1 mL,在37℃下處理60 min,底物四甲基聯(lián)苯胺(TMS)空白孔不加;甩去孔內(nèi)液體,每孔中加滿0.01 mol/L PBS,浸泡1~2 min,甩去孔內(nèi)液體,吸干水分;每孔中加入90 μL TMS,避光處理15~20 min;每孔中加入90 μL TMS終止液,即藍(lán)色變?yōu)辄S色。在波長450 mm處分析ACT、ROS、GLP-1、2 h GLP-1水平。采用硫代巴比妥比色法檢測兩組患者兩組患者入院前1 d以及治療后12周丙二醛(MDA)水平,μmol(MDA)/L為LPO水平。

    1.2.3 血糖相關(guān)指標(biāo)檢測 采用高壓液相色譜法檢測患者入院前1 d以及治療后12周的HbA1C水平,采用葡萄糖氧化酶法檢測患者入院前1 d以及治療后12周的FPG水平,酶聯(lián)免疫吸附法檢測入院前1 d以及治療后12周空腹胰島素(fasting insulin,F(xiàn)INS)水平,胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

    1.2.4 統(tǒng)計兩組患者治療有效率 顯效表示患者臨床癥狀完全或者是基本消失,血糖降低>30%;有效表示患者臨床癥狀有部分消失或者是顯著改善,血糖降低10%~30%;無效表示患者臨床癥狀未發(fā)生變化,血糖降低<10%。治療有效率=顯效效率+有效效率。

    1.2.5 不良事件統(tǒng)計 觀察兩組患者治療過程中可能出現(xiàn)的不良事件:低血糖、尿道感染、心臟不適,統(tǒng)計不良事件發(fā)生率。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者治療前后ACT、LPO、ROS水平比較 兩組患者治療前ACT、LPO、ROS水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后ACT、LPO、ROS水平均低于兩組治療前;與對照組治療后相比,聯(lián)合組治療后ACT、LPO、ROS水平降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

    表1 兩組患者治療前后ACT、LPO、ROS水平

    2.2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者治療前血糖相關(guān)指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血糖相關(guān)指標(biāo)水平均低于兩組治療前;與對照組治療后相比,聯(lián)合組治療后血糖相關(guān)指標(biāo)水平降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

    2.3 兩組患者治療前后GLP-1、2h GLP-1水平比較 兩組患者治療前GLP-1、2h GLP-1水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后GLP-1、2h GLP-1水平均高于兩組治療前;與對照組治療后相比,聯(lián)合組治療后GLP-1、2h GLP-1水平提升,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表3 兩組患者治療前后GLP-1、2h GLP-1水平比較

    2.4 兩組患者治療效果比較 與對照組相比,聯(lián)合組治療有效率升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.911,P=0.027)。見表4。

    表4 兩組患者治療有效率比較 例(%)

    2.5 兩組患者不良事件發(fā)生狀況比較 與對照組相比,聯(lián)合組無不良事件發(fā)生,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=2.980,P=0.084)。見表5。

    表5 兩組患者不良事件發(fā)生率比較 例(%)

    3 討論

    2型糖尿病在糖尿病中占90%以上,其發(fā)病受患者生活環(huán)境、自身免疫、遺傳等相關(guān)因素的影響,患者主要的病理特征是胰島素抵抗異常,胰島素缺乏[7]。2型糖尿病患者機(jī)體長時間處于高糖環(huán)境中,容易引起各種組織發(fā)生慢性損傷,伴隨多種功能障礙,對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[8]。目前臨床中傳統(tǒng)的降糖藥物有胰島素類、雙胍類、噻唑烷類藥物,雖然降糖藥物效果顯著,但是會導(dǎo)致患者體重增加,對殘損的胰島功能有依賴作用,藥物也會出現(xiàn)繼發(fā)失效[9]。

    格列本脲作用機(jī)制是促進(jìn)門靜脈胰島素提升,對肝臟功能有直接作用,抑制糖原異生作用,減少肝臟產(chǎn)生、輸出的葡萄糖;其作為一種口服藥物很容易被機(jī)體吸收,與蛋白結(jié)合率為95%,血糖控制較為理想[10-11]。近年來,糖尿病患者發(fā)生心血管疾病與正常人相比,風(fēng)險性較高,降糖藥物在心血管安全性方面的研究越來越多[12]。藥理作用表明,沙格列汀屬于DDP-4競爭性抑制劑,一方面,能降低腸促胰島激素失活速率,提高有效的血液濃度,對葡萄糖依賴性有一定的調(diào)節(jié)作用,從而降低2型糖尿病患者空腹、餐后血糖;另一方面,沙格列汀能增加機(jī)體中GLP-1濃度,有助于胰島β細(xì)胞釋放大量的胰島素,從而對胰島β細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[13]。

    LPO會導(dǎo)致生物膜流動能力下降,對膜結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞,引起離子通透性以及膜活性異常,最終導(dǎo)致細(xì)胞功能代謝出現(xiàn)紊亂,引發(fā)細(xì)胞死亡[14]。Giribabu等[15]研究指出,LPO參與心血管疾病發(fā)病,誘導(dǎo)血栓產(chǎn)生,引發(fā)微循環(huán)障礙產(chǎn)生,是導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生血管病變的主要原因。過量的ROS會伴隨脂毒性、糖毒性,由于胰島自身的抗氧化能力較差,容易受ROS影響;當(dāng)細(xì)胞中抗氧化能力下降,容易引起機(jī)體中細(xì)胞氧化狀況失調(diào),ROS水平也會增加[16-17]。ACT具有一定的催化氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的作用,在肝臟中大量分布,能有效評估肝功能狀況,黃宇新等[18]研究指出,一旦機(jī)體中出現(xiàn)肝功能異常,會對患者體內(nèi)的糖代謝、激素代謝產(chǎn)生不良影響。本研究結(jié)果顯示,格列本脲聯(lián)合DPP-4抑制劑沙格列汀能降低2型糖尿病患者ACT、LPO、ROS水平,從而改善患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂狀況,避免患者心血管疾病發(fā)生。

    胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)脂代謝紊亂的基礎(chǔ),肥胖是引起胰島素抵抗的重要影響因素,肥胖會導(dǎo)致機(jī)體中大量脂肪細(xì)胞數(shù)量增加,分泌激素受到影響,胰島素效應(yīng)各不相同,胰島素抵抗較為嚴(yán)重[19-20]。馬慧梅等[21]研究中證實,DPP-4抑制劑能有效改善患者餐后血糖,在不增加患者體重的基礎(chǔ)上,改善患者血壓、血脂,緩解機(jī)體中氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究顯示,格列本脲聯(lián)合DPP-4抑制劑沙格列汀能降低患者血糖相關(guān)指標(biāo)水平,降糖效果顯著。本研究中,格列本脲聯(lián)合DPP-4抑制劑沙格列汀能提高患者GLP-1、2h GLP-1水平,主要是因為,DPP-4抑制劑對DPP-4酶抑制作用特異性延長,使GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽作用持續(xù)時間延長,降低血糖,因此降糖效果顯著。在本研究中,格列本脲聯(lián)合DPP-4抑制劑沙格列汀能提高患者治療效果,無不良事件發(fā)生,提示格列本脲聯(lián)合DPP-4抑制劑沙格列汀聯(lián)合應(yīng)用安全性較高。

    綜上所述,格列本脲聯(lián)合DPP-4抑制劑沙格列汀能降低2型糖尿病患者ACT、LPO、ROS水平,通過提升GLP-1、2h GLP-1水平,起到降糖效果,無不良事件發(fā)生,安全性較高,值得在臨床中推廣應(yīng)用。

    利益相關(guān)聲明:所有作者聲明均不存在任何利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)說明:葉佳麗提出研究思路,課題設(shè)計,論文撰寫、修改;殷穎分析數(shù)據(jù),實施研究過程,資料收集整理,統(tǒng)計學(xué)分析。

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