阿托伐他汀仿制藥與原研藥的有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

呂淑賢 梁笑笑 楊蕊 李曉 李妍 韓毅 黃欣

中圖分類號(hào) R972+.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）03-0358-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.03.17

摘 要 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿托伐他汀仿制藥與原研藥的有效性和安全性，為臨床用藥選擇提供最新的循證參考。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集阿托伐他汀仿制藥與原研藥的干預(yù)性研究和觀察性研究，檢索時(shí)限均為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年4月。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取后，采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具5.1.0對(duì)干預(yù)性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對(duì)觀察性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià);運(yùn)用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，同時(shí)進(jìn)行描述性分析。結(jié)果 共納入24項(xiàng)研究，其中21項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、3項(xiàng)為回顧性隊(duì)列研究（RCS），合計(jì)20 001例患者。RCT的Meta分析結(jié)果顯示，仿制藥降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）程度[MD=-0.05，95%CI（-0.12，0.02），P=0.16]、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）程度[MD=-0.00，95%CI（-0.02，0.01），P=0.52]與原研藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，降低總膽固醇（TC）程度[MD=-0.11，95%CI（-0.17，-0.06），P<0.000 1]、降低三酰甘油（TG）程度[MD=-0.05，95%CI（-0.09，-0.01），P=0.02]小于原研藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.08，95%CI（0.85，1.37），P=0.55]和其他不良反應(yīng)發(fā)生率（P>0.05）方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示，北京嘉林藥業(yè)生產(chǎn)的仿制藥（簡(jiǎn)稱“嘉林仿制藥”）降低TC、TG的程度小于原研藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)及其他廠家仿制藥組各指標(biāo)與原研藥組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與原研藥相比，嘉林仿制藥20 mg/d組降低TC、TG的程度小于原研藥，隨訪12、24周時(shí)降低 TC的程度和隨訪24周時(shí)降低TG的程度小于原研藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RCS的定性描述結(jié)果表明，對(duì)于死亡/急性冠狀動(dòng)脈綜合征老年患者，仿制藥與原研藥在心血管事件或嚴(yán)重副作用方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)于由原研藥轉(zhuǎn)換為仿制藥的成年患者，仿制藥代替原研藥的效果不會(huì)降低，但升高HDL-C的程度小于原研藥。結(jié)論 在有效性方面，阿托伐他汀仿制藥可代替原研藥，長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)關(guān)注其對(duì)HDL-C、TC、TG的影響程度;在安全性方面，仿制藥與原研藥相似。

關(guān)鍵詞 阿托伐他汀;仿制藥;原研藥;有效性;安全性;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Effectiveness and safety of generic and original drugs of atorvastatin： a systematic review

LYU Shuxian1，LIANG Xiaoxiao2，YANG Rui1，3，LI Xiao1，3，LI Yan1，3，Han Yi1，3，HUANG Xin1，3[1. Dept. of Pharmacy （Clinical Pharmacy）， the First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University（Shandong Provincial Qianfoshan Hospital）， Jinan 250014， China; 2. School of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355， China; 3. Shandong Provincial Medicine and Health Laboratory of Clinical Pharmacy， Jinan 250014， China]

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To systematically evaluate the effectiveness and safety of generic and original drugs of atorvastatin， and to provide the latest evidence-based reference for drug selection in clinic. METHODS Retrieved from PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI， VIP and Wanfang database， intervention trials and observational studies about generic and original drugs of atorvastatin were collected during the inception to Apr. 2021. After data extraction of literatures met inclusion criteria， the Cochrane risk bias evaluation tool 5.1.0 was used to evaluate the quality of intervention trials; Newcastle-Ottawa Scale （NOS） was used to evaluate the quality of observational studies. RevMan 5.4 software was used to conduct meta-analysis， and descrptive analysis was performed at the same time. RESULTS A total of 24 studies were included， involving 21 randomized controlled trials （RCTs） and 3 retrospective cohort studies （RCSs），with 20 001 patients involved. Meta-analysis results of RCT showed there was no statistically significant difference between the two groups in reducing low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） levels [MD=-0.05，95%CI（-0.12，0.02），P=0.16] and increasing high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） levels [MD= -0.00，95%CI（-0.02，0.01），P=0.52]; the degree of reducing total cholesterol （TC） level [MD=-0.11， 95%CI（-0.17，-0.06），P<0.000 1] and triglyceride （TG） level [MD=-0.05， 95%CI（-0.09，? -0.01）， P=0.02] in generic drug group was lower than original drug group， with statistical significance difference. There was no statistical significance difference in total incidence of adverse drug reaction （ADR） [OR=1.08，95% CI（0.85，1.37），P=0.55] and the incidence of other ADR （P>0.05）. The results of subgroup analysis showed that the reductions of TC and TG of generic drugs produced by Beijing Jialin Pharmaceutical Enterprise （hereinafter refer to Jialin generic drugs） were less than those of the original drug， and the difference was statistically significant; compared with original drugs， there was no significant difference in other indexes or all indexes of the generic drugs from other manufacturers. Compared with original drugs， the reductions of TC and TG in 20 mg/d group of Jialin generic drugs were less than original drug group; the degree of TC reduction at 12 and 24 weeks of follow-up and TG reduction at 24 weeks of follow-up were less than those of the original drugs， the difference was statistically significant; there was no significant difference in other indexes. The qualitative description of RCS showed that for elderly patients with death/acute coronary syndrome， there was no statistical difference between the two groups in terms of cardiovascular events or serious side effects. For the adult patients who switched from original drugs to generic drugs， the effect of generic drugs instead of original drugs would not be reduced， but the increase of HDL-C was less than that of original drug. CONCLUSIONS In terms of effectiveness， generic drugs of atorvastatin can replace original drugs and caution should be taken on the levels of HDL-C， TC and TG for long time use; in terms of safety， generic drugs are similar to the original drugs.

KEYWORDS? ?atorvastatin; generic drugs; original drugs; effectiveness; safety; systematic review

阿托伐他汀是一種強(qiáng)效降脂藥物，其通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-? coenzyme A，HMG-CoA）還原酶，使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少。該藥主要降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，同時(shí)反饋?zhàn)饔糜诟渭?xì)胞上低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）受體，加速LDL的分解代謝，也能減少極低密度脂蛋白（very- low-density lipoprotein，VLDL）的生成。國(guó)內(nèi)外指南表明他汀類藥物能降低患者的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率和病死率，在血脂異常和心血管疾病的防治中發(fā)揮著重要作用[1-3]。在美國(guó)，阿托伐他汀仿制藥出現(xiàn)之前，其原研藥（商品名：立普妥）處方量占他汀類藥物的25%，在2007-2011年是美國(guó)最暢銷的處方藥，年銷售額超過(guò)70億美元[4]。在我國(guó)，2018年24個(gè)重點(diǎn)城市公立樣本醫(yī)院的阿托伐他汀用藥金額為24.11億元[5];同年，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的阿托伐他汀首仿藥（商品名：阿樂）通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，并進(jìn)入國(guó)家藥品集中采購(gòu)與使用。

仿制藥是一種含有與原品牌藥物相同的藥用成分，但可能含有不同非藥用成分的藥物。藥企在生產(chǎn)仿制藥時(shí)，會(huì)在活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和治療作用上模仿原研藥進(jìn)行生產(chǎn)。在仿制藥與原研藥質(zhì)量相當(dāng)?shù)那闆r下，患者和醫(yī)務(wù)工作者傾向于選擇原研藥[6]，而患者也對(duì)仿制藥的安全性、臨床有效性等有一定擔(dān)憂[7]。為了進(jìn)一步了解阿托伐他汀仿制藥與原研藥在臨床應(yīng)用中的有效性和安全性，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)在前期研究基礎(chǔ)上，納入最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和觀察性研究，為該藥的臨床應(yīng)用提供最新的循證參考。

1 資料與方法

1.1 計(jì)劃書制定與注冊(cè)

本課題組在系統(tǒng)綜述和Meta分析計(jì)劃書優(yōu)先報(bào)告項(xiàng)目（preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols ，PRISMA-P）[8]的指導(dǎo)下，制定了系統(tǒng)綜述和Meta分析的計(jì)劃書，并在PROSPERO注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)CRD42021245861）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入干預(yù)性研究，包括RCT與非RCT試驗(yàn);同時(shí)納入觀察性研究，包括隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、橫斷面研究。納入研究的語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對(duì)象

本研究的對(duì)象為服用阿托伐他汀的成年人（年齡≥18歲）。

1.2.3 干預(yù)措施

本研究的干預(yù)措施為某一時(shí)間段或某一人群服用阿托伐他汀仿制藥，對(duì)照措施為同一時(shí)間段或同一人群服用阿托伐他汀原研藥。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）LDL-C水平;（2）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 水平;（3）總膽固醇（total cholesterol，TC）水平;（4）三酰甘油（triglyceride，TG）水平;（5）死亡/急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）復(fù)發(fā)住院率;（6）總不良反應(yīng)發(fā)生率;（7）肌肉疼痛發(fā)生率;（8）胃腸道反應(yīng)發(fā)生率;（9）肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高發(fā)生率;（10）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine amino transferase，ALT）升高發(fā)生率。其中，（1）～（5）為有效性指標(biāo)，（6）～（10）為安全性指標(biāo)。根據(jù)Cochrane Handbook的指導(dǎo)，計(jì)算結(jié)局指標(biāo)治療前后的變化值;根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》進(jìn)行單位換算[3]，各血脂項(xiàng)目數(shù)值的單位統(tǒng)一為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（mmol/L），換算系數(shù)如下：LDL-C、HDL-C、TC為1 mg/dL=0.025 9 mmol/L;TG為1 mg/dL=0.011 3 mmol/L。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）病例報(bào)告、綜述;（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);（3）藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)或生物等效性試驗(yàn);（4）無(wú)全文或數(shù)據(jù)不全、聯(lián)系作者也無(wú)法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年4月。英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“atorvastatin”“generic drugs”“therapeutic equivalency”“drug substitution”為關(guān)鍵詞，采用主題詞聯(lián)合自由詞的形式進(jìn)行檢索;中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“阿托伐他汀”“原研藥”“仿制藥”“國(guó)產(chǎn)”“進(jìn)口”等關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。有關(guān)檢索的詳細(xì)策略，可訪問PROSPERO網(wǎng)站（https：//www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php？ID=CRD42021245861）查閱。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估并交叉核對(duì)文獻(xiàn)是否合格，如遇分歧與第3位研究者討論解決。對(duì)于任何可能被納入的研究，都應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的討論評(píng)估。提取的資料包括第一作者和發(fā)表年份、研究類型、患者的基線特征、療程、干預(yù)措施、仿制藥廠家、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具5.1.0對(duì)納入的干預(yù)性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[9]，質(zhì)量評(píng)價(jià)共包括6個(gè)方面：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法的實(shí)施、數(shù)據(jù)完整性、報(bào)告偏倚、其他偏倚。每方面均有3個(gè)選項(xiàng)：“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）對(duì)納入的觀察性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[10]，質(zhì)量評(píng)價(jià)共包括3個(gè)方面：研究人群選擇、組間可比性、結(jié)果測(cè)量，總分為9分。由于目前沒有確定的標(biāo)準(zhǔn)，本研究設(shè)定7～9分為高質(zhì)量研究，5～6 分為中等質(zhì)量研究，1～4分為低質(zhì)量研究。以上過(guò)程均由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，結(jié)果由這2位研究者交叉核對(duì)，如遇任何分歧與第3位研究者協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

當(dāng)同一結(jié)局指標(biāo)納入3篇及以上研究時(shí)，采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）、風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均計(jì)算95%置信區(qū)間（95%CI）。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10或I 2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10或I 2>50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并先排除提取數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤，再進(jìn)行敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源。采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)LDL-C水平、總不良反應(yīng)發(fā)生率的發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。當(dāng)研究間異質(zhì)性過(guò)大、無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源、無(wú)法采用定量分析時(shí)，則僅采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共檢索出1 833篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題摘要、閱讀全文后，最終符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的研究共24項(xiàng)[11-34]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。24項(xiàng)研究中，有21項(xiàng)RCT、3項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究（retrospective cohort study，RCS），合計(jì)20 001例患者。納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)

9項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)道了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法[11-13，16，18，27-30];3項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)道了分配隱藏[18，29，31]，1項(xiàng)研究未采用分配隱藏[27];3項(xiàng)研究采用了雙盲[18，29，31]，3項(xiàng)研究盲法不充分[27-28，30]，3項(xiàng)研究對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)采用了盲法[28-30];20項(xiàng)研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整[11-17，19-31];所有研究均不清楚選擇性偏倚和其他偏倚。RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2、圖3。

2.2.2 RCS的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有的RCS均充分考慮了研究對(duì)象的選擇;組間可比性和結(jié)果測(cè)量有差異，結(jié)果顯示均為高質(zhì)量研究。RCS的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 RCT的Meta分析結(jié)果

2.3.1 血脂指標(biāo)水平

（1）LDL-C：17項(xiàng)RCT[11-13，16，18-28，30-31]報(bào)道了LDL-C水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 7，I 2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩藥在降低患者LDL-C程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.05，95%CI（-0.12，0.02），P=0.16]，結(jié)果見圖4。

（2）HDL-C：15項(xiàng)RCT[11-13，16，19-28，30]報(bào)道了HDL-C水平，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I 2=33%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩藥在升高患者HDL-C程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=? -0.00，95%CI（-0.02，0.01），P=0.52]，結(jié)果見圖5。

（3）TC：18項(xiàng)RCT[11-13，15-16，18-28，30-31]報(bào)道了TC水平，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.18，I 2=24%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀仿制藥降低患者TC的程度小于原研藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.11，95%CI（-0.17，-0.06），P<0.000 1]，結(jié)果見圖6。

（4）TG：16項(xiàng)RCT[11-13，15-16，19-28，30]報(bào)道了TG水平，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.78，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀仿制藥降低患者TG的程度小于原研藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.05，95%CI（-0.09，-0.01），P=0.02]，結(jié)果見圖7。

2.3.2 總不良反應(yīng)發(fā)生率

15項(xiàng)RCT[11-14，17-18，21-24，26-30]報(bào)道了總不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.08，95%CI（0.85，1.37），P=0.55]，結(jié)果見圖8。

2.3.3 其他結(jié)局指標(biāo)

其他指標(biāo)在各研究間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肌肉疼痛發(fā)生率[OR=1.91，95%CI（0.90，4.08），P=0.09]、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.15，95%CI（0.75，1.76），P=0.53]、CK升高發(fā)生率[OR=0.98，95%CI（0.46，2.10），P=0.96]、ALT升高發(fā)生率[OR=1.02，95%CI（0.55，1.92），P=0.94]的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表3。

2.3.4 亞組分析——北京嘉林藥業(yè)生產(chǎn)的仿制藥/其他廠家生產(chǎn)的仿制藥對(duì)比原研藥

按照仿制藥生產(chǎn)廠家的不同進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，北京嘉林藥業(yè)生產(chǎn)的仿制藥（簡(jiǎn)稱“嘉林仿制藥”）降低TC的程度[MD=-0.14，95%CI（-0.21， -0.08），P<0.001]、降低TG的程度[MD=-0.05，95%CI（-0.10，-0.01），P=0.02]小于原研藥，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)LDL-C和HDL-C作用的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;其他廠家生產(chǎn)的仿制藥（簡(jiǎn)稱“其他廠家仿制藥”）與原研藥相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表4。

2.3.5 亞組分析——嘉林仿制藥的劑量分組

按照嘉林仿制藥的劑量進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，與原研藥相比，嘉林仿制藥20 mg/d組降低TC的程度[MD=-0.18，95%CI（-0.26，-0.10），P<0.001]、降低TG的程度[MD=-0.06，95%CI（-0.11， -0.01），P=0.01]小于原研藥，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;10 mg/d組各指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;40 mg/d組只有1項(xiàng)研究，無(wú)法進(jìn)行Meta分析;其余指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表5。

2.3.6 亞組分析——嘉林仿制藥的隨訪時(shí)間分組

按照嘉林仿制藥的隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，與原研藥相比，嘉林仿制藥在12周[MD=-0.11，95%CI（-0.21，-0.01），P=0.03]、24周降低TC的程度[MD=-0.23，95%CI（-0.33，-0.12），P<0.001]，在24周降低TG的程度[MD=-0.08，95%CI（-0.15， -0.01），P=0.03]小于原研藥，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;隨訪4周的研究只有1項(xiàng)，無(wú)法進(jìn)行Meta分析;其余隨訪時(shí)間組各指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表6。

2.4 RCT的敏感性分析

LDL-C水平的各研究間存在異質(zhì)性，采取逐一剔除文獻(xiàn)的方式，重新計(jì)算分析結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)剔除王紅衛(wèi)等[24]的研究后，異質(zhì)性最小、穩(wěn)定性較好，結(jié)果見表7。

2.5 RCT的發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

LDL-C水平、總不良反應(yīng)發(fā)生率分別是有效性和安全性的重要指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果見圖9、圖10。由圖9、圖10可知，對(duì)于LDL-C水平的倒漏斗圖，王紅衛(wèi)等[24]的研究（圖9中距離漏斗較遠(yuǎn)的點(diǎn)）可能存在發(fā)表偏倚，將這項(xiàng)研究剔除后，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚;對(duì)于總不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖，各研究點(diǎn)分布均勻，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

2.6 RCS的定性描述

3項(xiàng)RCS的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)無(wú)法整合，且干預(yù)方式在細(xì)節(jié)上有所差別，故采用定性描述進(jìn)行分析。

Manasirisuk等[32]的研究為真實(shí)世界研究，其納入了服用阿托伐他汀原研藥至少3個(gè)月、轉(zhuǎn)換為仿制藥6個(gè)月的488例患者，在轉(zhuǎn)換后的6個(gè)月對(duì)血脂水平和安全性進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與服用原研藥時(shí)相比（數(shù)據(jù)為均數(shù)，單位為mmol/L），TC（由4.52降至4.30）、HDL-C（由1.34降至1.28）、LDL-C（由2.85降至2.61）水平均降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明仿制藥降低LDL-C的程度大于原研藥，但升高HDL-C的程度小于原研藥;此外，兩組降低TG的程度以及ALT、CK、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高發(fā)生率等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)年齡（<60歲和≥60歲）、性別、有無(wú)高血壓、劑量（10～20 mg/d和40～80 mg/d）和治療適應(yīng)證進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示結(jié)局指標(biāo)升高或降低趨勢(shì)與總分析結(jié)果相同。

Loch等[33]的研究最終納入了服用阿托伐他汀原研藥轉(zhuǎn)換為仿制藥的266例患者，對(duì)比轉(zhuǎn)換前和轉(zhuǎn)換后3個(gè)月的血脂水平，結(jié)果表明TC、TG、LDL-C水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，轉(zhuǎn)換后HDL-C水平（均值1.26 mmol/L）低于轉(zhuǎn)換前（均值1.29 mmol/L），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其認(rèn)為變化程度與臨床療效無(wú)關(guān);此外，種族因素對(duì)血脂的影響差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上結(jié)果表明，阿托伐他汀仿制藥代替原研藥的效果不會(huì)降低。

Jackevicius等[34]研究了因ACS入院、年齡在65～105歲且出院后使用阿托伐他汀原研藥或仿制藥的15 726例患者。該研究使用傾向性評(píng)分來(lái)減少潛在的偏倚，對(duì)比服用仿制藥和原研藥的患者在1年內(nèi)死亡/ACS復(fù)發(fā)住院率，結(jié)果仿制藥組和原研藥組的該指標(biāo)均為17.7%[HR=1.00，95%CI（0.93，1.08），P=0.94]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;按年齡（65～<75歲和≥75歲）、性別、是否合并糖尿病、給藥劑量（<40 mg和≥40 mg）和入院診斷的不同進(jìn)行亞組分析，各亞組間的差異亦沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上結(jié)果表明，服用阿托伐他汀仿制藥或原研藥1年時(shí)兩組患者在心血管事件或嚴(yán)重副作用方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本文共納入24項(xiàng)研究來(lái)評(píng)估阿托伐他汀仿制藥和原研藥的有效性和安全性。21項(xiàng)RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示，在有效性方面，原研藥與仿制藥在降低患者LDL-C和升高HDL-C的程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在降低患者TC、TG的程度方面，仿制藥小于原研藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在安全性方面，仿制藥與原研藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同廠家亞組分析結(jié)果顯示，與原研藥比較，嘉林仿制藥在降低患者TC、TG的程度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在降低患者LDL-C程度和升高HDL-C程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;其他廠家仿制藥各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嘉林仿制藥與原研藥劑量亞組分析顯示，20 mg/d組降低TC、TG的程度小于原研藥，其余指標(biāo)的劑量組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;隨訪時(shí)間亞組分析顯示，仿制藥在12周、24周時(shí)降低TC的程度以及在24周時(shí)降低TG的程度小于原研藥，其余指標(biāo)的隨訪時(shí)間點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的LDL-C指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果王紅衛(wèi)等[24]的研究是異質(zhì)性的主要來(lái)源，考慮可能為方法學(xué)不恰當(dāng)、不嚴(yán)謹(jǐn)帶來(lái)的異質(zhì)性。3項(xiàng)RCS的定性描述顯示，仿制藥與原研藥相比，對(duì)ACS老年患者在心血管事件或嚴(yán)重的副作用方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)由原研藥轉(zhuǎn)換為仿制藥的成年患者，仿制藥可代替原研藥，但仿制藥升高HDL-C的程度小于原研藥。

與2016年蔡曉容等[35]發(fā)表的阿托伐他汀仿制藥和原研藥療效與安全性的Meta分析相比，本文結(jié)論略有不同，其中對(duì)于TC、TG指標(biāo)，仿制藥與原研藥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能為本文新納入了5項(xiàng)RCT[11-14，27]，其中分析TC指標(biāo)的研究增加了4項(xiàng)，分析TG指標(biāo)的研究增加了4項(xiàng)。另外，本文對(duì)嘉林仿制藥進(jìn)行了劑量、隨訪時(shí)間的亞組分析，結(jié)果表明嘉林仿制藥對(duì)TC、TG的影響與原研藥相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為臨床提供了更具體的循證證據(jù)。多項(xiàng)權(quán)威研究結(jié)果表明，TC、TG與心血管相關(guān)疾病、全因死亡率等有密切關(guān)系[36-38]，因此在臨床實(shí)際工作中，對(duì)于需要長(zhǎng)期使用阿托伐他汀仿制藥20 mg/d的患者，應(yīng)考慮其對(duì)TC、TG的影響。此外，本文增加了RCS，描述分析了真實(shí)世界研究尤其是納入了原研藥與仿制藥轉(zhuǎn)換前后的對(duì)照研究，彌補(bǔ)了RCT的不足。

本研究的局限性在于：（1） 納入的RCT人群多來(lái)自中國(guó)、韓國(guó)，可能會(huì)由于國(guó)家、地域、種族等特征影響研究結(jié)果;（2）未限制患者的基線特征、干預(yù)劑量、隨訪時(shí)間，可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性;（3）較多RCT的方法未明確盲法、分配隱藏等，因此高質(zhì)量的RCT較少;（4）國(guó)內(nèi)研究涉及的仿制藥均為北京嘉林藥業(yè)生產(chǎn)的阿托伐他汀鈣，該企業(yè)品種在2018年通過(guò)一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱“過(guò)評(píng)”）[5]，本文納入的國(guó)內(nèi)研究中[11-12]，僅部分患者可能使用了過(guò)評(píng)藥品，未能對(duì)過(guò)評(píng)前后進(jìn)行亞組分析;（5）RCS的質(zhì)量普遍較高但數(shù)量較少，不利于進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

綜上所述，基于當(dāng)前的研究證據(jù)，臨床中阿托伐他汀仿制藥可替代原研藥，長(zhǎng)期使用仿制藥時(shí)應(yīng)關(guān)注其對(duì)HDL-C、TC、TG的影響程度。此結(jié)論還需要更多高質(zhì)量和大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證，尤其是國(guó)家藥品集中帶量采購(gòu)和使用的品種與原研藥對(duì)比的真實(shí)世界研究，以進(jìn)一步為臨床治療選擇提供更多的證據(jù)。

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（收稿日期：2021-08-15 修回日期：2021-12-12）

（編輯：劉明偉）

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No.2017YFC0910004）;山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No.2020RKB14165）

碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：1677032023@qq.com

通信作者：主任藥師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥事管理。電話：0351-89268349。E-mail：13791120711@126.com