地屈孕酮治療痛經(jīng)有效性及安全性的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究

李碧欽 張穎 周祖妹 金文艷 李荔 周嘉禾 張小偉 許秋儀 池瑞招 李金艷 馬娟

中圖分類號(hào) R711;R979.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）03-0344-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.03.15

摘 要 目的 評(píng)估地屈孕酮治療痛經(jīng)的有效性及安全性。方法 采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究。108例痛經(jīng)患者按1 ∶ 1比例隨機(jī)分配到地屈孕酮組和對(duì)照組，每組54例。地屈孕酮組于月經(jīng)周期第5～25天，口服地屈孕酮10 mg，每天2次，治療3個(gè)月經(jīng)周期。對(duì)照組于月經(jīng)干凈開始持續(xù)至下次月經(jīng)第3天，口服桂枝茯苓膠囊0.93 g，每天3次，治療3個(gè)月經(jīng)周期。主要研究結(jié)果為治療3個(gè)月經(jīng)周期后兩組視覺模擬評(píng)分量表（VAS）評(píng)分的變化，次要研究結(jié)果為治療3個(gè)月經(jīng)周期后COX痛經(jīng)癥狀評(píng)分（CMSS）、生活質(zhì)量健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)分和糖類抗原125（CA125）、白細(xì)胞介素6（IL-6）水平的變化，其他研究結(jié)果包括額外獲益和藥物安全性。結(jié)果 意向性分析與遵循研究方案分析數(shù)據(jù)集結(jié)果均顯示，兩組治療痛經(jīng)1、2、3個(gè)月經(jīng)周期后的VAS評(píng)分均較治療前下降，治療時(shí)間越長(zhǎng)VAS評(píng)分下降越明顯（P<0.05），且地屈孕酮組VAS評(píng)分下降優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療3個(gè)月經(jīng)周期后，兩組患者CMSS的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間評(píng)分均較治療前顯著下降（P<0.05），且地屈孕酮組CMSS的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間評(píng)分下降優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療3個(gè)月經(jīng)周期后，生活質(zhì)量SF-36量表的8個(gè)維度中，地屈孕酮組在生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會(huì)功能、一般健康狀況、精力7個(gè)維度的評(píng)分較治療前顯著升高（P<0.05），且軀體疼痛、社會(huì)功能、一般健康狀況、精力4個(gè)維度評(píng)分升高優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。兩組CA125、IL-6水平治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月經(jīng)周期后，地屈孕酮組月經(jīng)周期、經(jīng)期較治療前縮短，經(jīng)量顯著下降（P<0.05），對(duì)照組上述指標(biāo)則無(wú)明顯改變（P>0.05）。治療3個(gè)月經(jīng)周期后，地屈孕酮組藥物不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率分別為32.69%（17/52）、28.85%（15/52），兩組均未發(fā)生血栓等嚴(yán)重藥物不良事件或不良反應(yīng)。結(jié)論 地屈孕酮治療痛經(jīng)可有效降低患者VAS評(píng)分，緩解痛經(jīng)相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，療效優(yōu)于桂枝茯苓膠囊;且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物耐受性好。

關(guān)鍵詞 地屈孕酮;痛經(jīng);有效性;安全性;視覺模擬評(píng)分;COX痛經(jīng)癥狀評(píng)分

Effectiveness and safety of dydrogesterone in the treatment of dysmenorrhea： a prospective， random- controlled， open-label and multicenter clinical study

LI Biqin1，2，3，ZHANG Ying1，ZHOU Zumei4，JIN Wenyan1，LI Li1，ZHOU Jiahe1，ZHANG Xiaowei1，XU Qiuyi1，CHI Ruizhao2，LI Jinyan2，MA Juan3（1. Dept. of Gynaecology， Guangdong Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University， Guangzhou 511442， China; 2. Dept. of Gynaecology， Shenzhen Longgang District Seventh Peoples Hospital， Guangdong Shenzhen 518114， China; 3. Dept. of Gynaecology， Shenzhen Longgang District Second Peoples Hospital， Guangdong Shenzhen 518112， China; 4. Dept. of Gynaecology， Yangjiang Maternal and Child Health Hospital， Guangdong Yangjiang 529599， China）

ABSTRACT OBJECTIVE To evaluate the efficacy and safety of dydrogesterone in the treatment of dysmenorrhea. METHODS The prospective， random-controlled， open-label and multicenter clinical study was adopted. A total of 108 women with dysmenorrhea were randomly assigned into dydrogesterone group and control group according to the ratio of 1 ∶ 1， with 54 patients in each group. Dydrogesterone group was treated with dydrogesterone 10 mg orally， twice a day， on the 5th-25th day of menstrual cycle， for 3 menstrual cycles. Control group received Guizhi fuling capsule 0.93 g orally， three times a day， since the end of menstrual bleeding to the third day of the next menstruation， for 3 menstrual cycles. Main results were the changes of visual analogue scale （VAS） scores in 2 groups after 3 menstrual cycles; secondary results were the changes of COX menstrual symptom scale （CMSS）， quality life of 36-item short form （SF-36）， levels of carbohydrate antigen 125 （CA125） and interleukin 6 （IL-6） after 3 menstrual cycles; other findings included additional benefits and drug safety. RESULTS The results of intention to analysis data set and the follow-up study protocol analysis data set showed that VAS scores of 2 groups after treatment of dysmenorrhea for 1， 2 and 3 menstrual cycles were lower than those before treatment， the longer the treatment time， the more obvious the decrease of VAS score （P<0.05）， and VAS score decline of dydrogesterone group was better than that of control group （P<0.05）. After 3 menstrual cycles， both the two group showed significant reduction in the severity and duration scores of CMSS （P<0.05）; and the decrease of the above scores in the dydrogesterone group was superior than in the control group （P<0.05）. After 3 menstrual cycles， among 8 dimensions of SF-36 scale， the scores of 7 dimensions in dydrogesterone group were significantly higher than those before treatment， such as the scores of physiological function， physical role， physical pain， emotional function， social function， general health status and energy （P<0.05）; the increase of the scores of four dimensions were higher than those in the control group， such as physical pain， social function， general health status， energy （P<0.05）. There was no significant difference in the levels of CA125 and IL-6 between 2 groups before and after treatment （P>0.05）. After 3 menstrual cycles， the menstrual cycle and menstrual period in the dydrogesterone group were shorter than those before treatment， and the menstrual volume decreased （P<0.05）; but there was no significant change in the above indexes of control group （P>0.05）. After 3 menstrual cycles， the incidence of adverse drug events and adverse reactions in dydrogesterone group was 32.69%（17/52）and 28.85%（15/52）; no serious adverse drug events or adverse reactions such as thrombosis occurred in both groups. CONCLUSIONS Dydrogesterone can effectively reduce the VAS score，also relieve dysmenorrhea-related symptoms，and improve the quality of life. The efficacy of dydrogesterone is superior than that of Guizhi fuling capsule in treatment for dysmenorrheal， without serious adverse reactions. It is well tolerated.

KEYWORDS dydrogesterone;? dysmenorrhea; effectiveness; safety; visual analogue scale; COX menstrual symptom scale

痛經(jīng)主要指與月經(jīng)相關(guān)的、發(fā)生于行經(jīng)前后或經(jīng)期的下腹部疼痛、墜脹，部分患者伴有嚴(yán)重的背痛和（或）大腿痛，也可伴有惡心、腹瀉、疲乏、頭痛等癥狀[1]。痛經(jīng)可分為原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)，原發(fā)性痛經(jīng)是生殖器無(wú)器質(zhì)性病變引起的疼痛，而繼發(fā)性痛經(jīng)是與子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、平滑肌瘤和間質(zhì)性膀胱炎等盆腔器質(zhì)性疾病相關(guān)的疼痛。痛經(jīng)作為女性特有的病理現(xiàn)象，發(fā)病率為41.7%～77.4%[2-3]，嚴(yán)重影響女性的生活和工作質(zhì)量[4-5]。

痛經(jīng)的治療藥物包括非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COC）、高效孕激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、中成藥等[1，6]。NSAIDs為治療痛經(jīng)的一線藥物，可通過(guò)環(huán)氧合酶抑制外周前列腺素的產(chǎn)生，緩解痛經(jīng)療效確切，但長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)胃黏膜造成損傷，引起胃糜爛、胃潰瘍、胃腸道出血，易引起惡心、消化不良、頭痛、頭暈、嗜睡或口干等癥狀[7]。激素類藥物治療痛經(jīng)的機(jī)制主要與抑制子宮內(nèi)膜增生、抑制排卵、減少前列腺素和白三烯的產(chǎn)生有關(guān)，但長(zhǎng)期使用GnRH-a、COC、高效孕激素等激素類藥物可增加血栓、骨質(zhì)丟失等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。

在痛經(jīng)的長(zhǎng)期管理中，需兼顧藥物的有效性、近期和遠(yuǎn)期安全性。地屈孕酮是孕酮的立體異構(gòu)體，其最接近天然孕酮的分子結(jié)構(gòu)，具有單純?cè)屑に鼗钚?，無(wú)雌激素、雄激素或鹽皮質(zhì)激素活性，長(zhǎng)期用藥發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)低，不影響骨代謝[8]。中醫(yī)藥是中國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶，在長(zhǎng)期沒有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)參與的臨床實(shí)踐中，古人積累了豐富的對(duì)抗各種疾病行之有效的臨床經(jīng)驗(yàn)。痛經(jīng)在古代醫(yī)療過(guò)程中也是特別常見的疾病，屬于婦科“經(jīng)帶胎產(chǎn)”四大證之一，各種中醫(yī)藥療法非常豐富。目前，我國(guó)地屈孕酮治療痛經(jīng)的有效性研究較少，尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，亦缺乏地屈孕酮與中成藥治療痛經(jīng)療效差異的對(duì)照研究[9-10]。為評(píng)價(jià)地屈孕酮治療痛經(jīng)的有效性及安全性，本研究將臨床上痛經(jīng)治療常用的中成藥桂枝茯苓膠囊作為陽(yáng)性對(duì)照藥物，開展了1項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心的臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 選擇2020年12月至2021年7月因痛經(jīng)就診治療的116例患者為研究對(duì)象，其中廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V東省婦幼保健院52例，深圳市龍崗區(qū)第七人民醫(yī)院26例，深圳市龍崗區(qū)第二人民醫(yī)院38例。本研究方案獲得廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V東省婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批件號(hào)為廣東省婦幼保健院醫(yī)倫第[202101007]號(hào)，遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指導(dǎo)原則;受試者均簽署知情同意書。本研究在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)ChiCTR- 2100043308。

116例痛經(jīng)患者中有8例患者根據(jù)退出標(biāo)準(zhǔn)被剔除，剩余108例患者按照1 ∶ 1比例隨機(jī)分配到地屈孕酮組和對(duì)照組，每組54例。地屈孕酮組完成1、2、3個(gè)月經(jīng)周期治療的患者分別為52、48、44例;對(duì)照組完成1、2、3個(gè)月經(jīng)周期治療的患者分別為51、46、40例。108例痛經(jīng)患者年齡為14～48歲，地屈孕酮組、對(duì)照組患者的平均年齡分別為（27.61±7.47）、（28.72±8.45）歲。兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病程、視覺模擬評(píng)分量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分、止痛藥使用率、原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生率、合并婦科疾病等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組患者治療前一般資料比較見表1。

1.1.2 納入、排除與退出標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)期第1～5天或經(jīng)期前1天出現(xiàn)痛經(jīng)癥狀且符合以下條件者：（1）年齡12～50歲;（2）VAS評(píng)分≥3分;（3）治療前3個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)未使用COC、孕激素類藥物、GnRH-a、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、雄激素衍生物、中草藥，治療前1個(gè)月內(nèi)未使用鎮(zhèn)靜劑或鎮(zhèn)痛劑;（4）愿意并能遵守本研究方案，具有清楚判斷疼痛強(qiáng)度的能力;（5）所有子宮內(nèi)膜異位癥繼發(fā)痛經(jīng)患者均無(wú)手術(shù)指征或拒絕手術(shù)治療，強(qiáng)烈要求使用藥物治療疼痛。本研究排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）嚴(yán)重肝、腎疾病者;（2）對(duì)研究藥物的任何成分過(guò)敏者;（3）嚴(yán)重心血管疾病者;（4）卟啉癥患者;（5）合并激素依賴性腫瘤患者;（6）腦膜瘤患者;（7）有血栓性疾病病史者[11]。本研究退出標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）發(fā)生無(wú)法耐受的藥物不良事件者;（2）研究過(guò)程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床研究者;（3）不明原因退出研究者;（4）隨訪期間失訪者。本研究的納入、排除、退出流程見圖1。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究，采用優(yōu)效性平行對(duì)照試驗(yàn)，VAS評(píng)分界值為0.5分。樣本量的確定參考文獻(xiàn)[12]：地屈孕酮治療痛經(jīng)3個(gè)月經(jīng)周期VAS評(píng)分下降3.7分，桂枝茯苓膠囊治療3個(gè)月經(jīng)周期VAS評(píng)分下降1.5分，在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05條件下，若取80%的檢驗(yàn)把握度，考慮20%的脫落率，試驗(yàn)與對(duì)照樣本量比值為1，確定本研究的樣本量為116例，根據(jù)退出標(biāo)準(zhǔn)剔除8例，最終108例痛經(jīng)患者納入研究。采用信封隱蔽分組法，將研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)分組。研究開始前由統(tǒng)計(jì)師制定一張分配序列表，列表分為3行，第1行為研究對(duì)象序號(hào)，第2行為隨機(jī)數(shù)字，第3行為藥物名稱。在108個(gè)不透光的信封內(nèi)分別保存每個(gè)隨機(jī)分組方案，按受試者入組先后順序依次拆開信封。

1.2.2 治療方法 參考文獻(xiàn)[13]確定地屈孕酮和桂枝茯苓膠囊的治療劑量。（1）地屈孕酮組：于月經(jīng)周期第5～25天，口服地屈孕酮10 mg，每天2次，治療3個(gè)月經(jīng)周期。地屈孕酮（進(jìn)口藥物H20170221）購(gòu)自雅培貿(mào)易（上海）有限公司，商品名達(dá)芙通，規(guī)格為每片10 mg。（2）對(duì)照組：于月經(jīng)干凈開始持續(xù)至下次月經(jīng)第3天，口服桂枝茯苓膠囊0.93 g，每天3次，治療3個(gè)月經(jīng)周期。桂枝茯苓膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950005）購(gòu)自江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，商品名康緣，規(guī)格為每片0.31 g。

1.3 結(jié)果判斷

1.3.1 主要研究結(jié)果 本研究的主要研究結(jié)果為治療3個(gè)月經(jīng)周期后痛經(jīng)VAS評(píng)分較治療前的變化。VAS評(píng)分使用的游標(biāo)卡尺由一條10 cm的直線組成，該直線的一端表示“完全無(wú)痛”，另一端表示“能夠想象到的最劇烈的疼痛”或“疼痛到極點(diǎn)”[14-15]。 在游標(biāo)卡尺上，患者面對(duì)無(wú)刻度一側(cè)指出最能代表疼痛程度的位置，醫(yī)生面對(duì)有刻度的一側(cè)記錄疼痛分?jǐn)?shù)。在治療前及治療1、2、3個(gè)月經(jīng)周期后，分別記錄VAS評(píng)分。受試者入組后至少服用1個(gè)月經(jīng)周期的研究藥物，即使后期由于不良反應(yīng)或其他原因等退出試驗(yàn)，僅經(jīng)歷部分試驗(yàn)過(guò)程，仍納入意向性分析數(shù)據(jù)集[16]，共103例患者;受試者入組后嚴(yán)格按照方案執(zhí)行試驗(yàn)全過(guò)程用藥，納入遵循研究方案分析數(shù)據(jù)集[17]，共84例患者。

1.3.2 次要研究結(jié)果 本研究的次要研究結(jié)果包括治療3個(gè)月經(jīng)周期后COX痛經(jīng)癥狀評(píng)分（COX dysmenorrhea symptom score，CMSS）、生活質(zhì)量健康調(diào)查簡(jiǎn)表（36-item short form，SF-36）評(píng)分、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）水平較治療前的變化。（1）CMSS[18]：修訂版的CMSS量表包括小腹部疼痛、惡心、嘔吐、食欲不振、頭痛、腰骶部疼痛、腿痛、眩暈、乏力、腹瀉、面色改變、胃痛、面紅、全身疼痛、抑郁、易激惹、神經(jīng)質(zhì)、失眠共18個(gè)條目，所有條目均采用5級(jí)計(jì)分法。所有條目按照嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間2個(gè)維度分別計(jì)算總分[19]，在治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后分別記錄CMSS的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間評(píng)分。嚴(yán)重程度維度計(jì)分：0分表示患者無(wú)不適，1分表示患者感到輕度不適，2分表示患者感到中度不適，3分表示患者感到重度不適，4分表示患者感到非常嚴(yán)重的不適。持續(xù)時(shí)間維度計(jì)分：0分表示無(wú)癥狀，1分表示癥狀持續(xù)<3 h，2分表示癥狀持續(xù)3～<7 h，3分表示癥狀持續(xù)7～24 h，4分表示癥狀持續(xù)>24 h。（2）生活質(zhì)量SF-36評(píng)分[20]：該簡(jiǎn)表包含生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會(huì)功能、一般健康狀況、精神健康、精力共8個(gè)維度，適用于普通人群及特定疾病人群（如子宮內(nèi)膜異位癥患者）[21]。在治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后分別記錄SF-36評(píng)分。（3）生化指標(biāo)：在治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后，抽取所有研究對(duì)象月經(jīng)期晨起靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CA125、IL-6水平。

1.3.3 額外獲益 本研究的額外獲益是指地屈孕酮治療痛經(jīng)的同時(shí)，患者的月經(jīng)周期、經(jīng)期趨于規(guī)律，經(jīng)量趨于正常。按照月經(jīng)失血圖計(jì)算月經(jīng)量[22]，在治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后分別記錄患者月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量。

1.3.4 藥物安全性 本研究的藥物安全性指標(biāo)包括治療過(guò)程中研究對(duì)象的體質(zhì)量變化、藥物不良事件、不良反應(yīng)等。在整個(gè)研究過(guò)程中，按類型、嚴(yán)重程度和發(fā)生率分別記錄藥物不良事件、不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布時(shí)以x±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前和治療3個(gè)月經(jīng)周期后兩組比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析;不滿足正態(tài)分布時(shí)以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效結(jié)果

2.1.1 VAS評(píng)分比較 意向性分析數(shù)據(jù)集結(jié)果顯示，地屈孕酮組在治療前和治療1、2、3個(gè)月經(jīng)周期后，VAS評(píng)分分別為（5.60±1.36）、（3.28±1.74）、（2.20±1.64）、（1.52±1.84）分，對(duì)照組VAS評(píng)分分別為（5.67±1.50）、（4.61±1.93）、（3.78±1.82）、（3.04±1.59）分。遵循研究方案分析數(shù)據(jù)集結(jié)果顯示，地屈孕酮組在治療前和治療1、2、3個(gè)月經(jīng)周期后，VAS評(píng)分分別為（5.61±1.37）、（3.27±1.73）、（2.11±1.68）、（1.45±1.71）分，對(duì)照組VAS評(píng)分分別為（5.28±1.30）、（4.16±1.50）、（3.54±1.61）、（3.04±1.58）分。重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，采用意向性分析和遵循研究方案分析兩種數(shù)據(jù)集，兩組患者組內(nèi)比較，治療1、2、3個(gè)月經(jīng)周期后的VAS評(píng)分與治療前比較均明顯降低，且后一時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分均較前一時(shí)間點(diǎn)顯著降低（P<0.05）;組間比較，治療1、2、3個(gè)月經(jīng)周期后，地屈孕酮組VAS評(píng)分在同時(shí)間點(diǎn)均較對(duì)照組顯著降低（P<0.05）。兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分的意向性分析與遵循研究方案分析數(shù)據(jù)集結(jié)果見圖2。

2.1.2 CMSS比較 治療前，兩組患者CMSS的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間基線評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月經(jīng)周期后，兩組患者CMSS的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間評(píng)分均較治療前顯著降低（P<0.05），且地屈孕酮組CMSS的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間評(píng)分均較對(duì)照組降低更顯著（P<0.05）。兩組患者CMSS的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間評(píng)分見表2。

2.1.3 生活質(zhì)量SF-36評(píng)分比較 治療前，兩組患者生活質(zhì)量SF-36量表的8個(gè)維度評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。組內(nèi)比較，治療3個(gè)月經(jīng)周期后，地屈孕酮組的生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會(huì)功能、一般健康狀況、精力7個(gè)維度評(píng)分均較治療前顯著升高（P<0.05），且以軀體疼痛評(píng)分改變最明顯;對(duì)照組的生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、精力4個(gè)維度評(píng)分均較治療前顯著升高（P<0.05）。組間比較，治療3個(gè)月經(jīng)周期后，地屈孕酮組軀體疼痛、社會(huì)功能、一般健康狀況、精力4個(gè)維度評(píng)分升高程度均顯著大于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者生活質(zhì)量SF-36評(píng)分見表3。

2.1.4 CA125、IL-6水平比較 治療3個(gè)月經(jīng)周期后，兩組患者CA125、IL-6水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者CA125、IL-6水平見表4。

2.2 額外獲益結(jié)果

治療3個(gè)月經(jīng)周期后，地屈孕酮組月經(jīng)周期、經(jīng)期較治療前顯著縮短（P<0.05），經(jīng)量較治療前顯著下降（P<0.05）;而對(duì)照組月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量見表5。

2.3 藥物安全性結(jié)果

兩組患者治療3個(gè)月經(jīng)周期后，平均體質(zhì)量與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

地屈孕酮組（n=52）發(fā)生藥物不良事件共17例（32.69%），類型包括：乳房脹痛7例（13.46%），其中1例因乳腺脹痛停藥，該例患者治療前乳腺超聲提示乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分級(jí)為3 級(jí)，乳腺良性結(jié)節(jié)，治療3個(gè)月經(jīng)周期后復(fù)查彩超并未增加BI-RADS分級(jí);不規(guī)則出血5例（9.62%）;嗜睡或頭暈2例（3.85%）;皮疹或皮膚瘙癢2例（3.85%），其中1例在治療3個(gè)月經(jīng)周期后出現(xiàn)皮疹，與藥物不一定存在因果關(guān)系;焦慮或抑郁1例（1.92%），該例患者因焦慮或抑郁停藥，經(jīng)評(píng)估，患者治療前可能存在焦慮或抑郁傾向，與所用藥物不一定存在因果關(guān)系。地屈孕酮組（n=52）發(fā)生藥物不良反應(yīng)共15例（28.85%），類型包括：乳房脹痛7例（13.46%），隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，乳房脹痛逐漸減輕，患者均可耐受;不規(guī)則出血5例（9.62%）;嗜睡或頭暈2例（3.85%）;皮疹或皮膚瘙癢1例（1.92%）。

對(duì)照組（n=51）發(fā)生不良反應(yīng)5例（9.80%），均為因服用藥物而出現(xiàn)的惡心，未發(fā)生其他藥物不良事件。

地屈孕酮組和對(duì)照組均未發(fā)生血栓等嚴(yán)重藥物不良事件或不良反應(yīng)。

3 討論

本研究意向性分析與遵循研究方案分析數(shù)據(jù)集結(jié)果均顯示，地屈孕酮和桂枝茯苓膠囊能降低VAS評(píng)分，說(shuō)明兩組藥物治療痛經(jīng)均有效;重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，地屈孕酮治療痛經(jīng)在降低VAS評(píng)分方面優(yōu)于桂枝茯苓膠囊，并且治療時(shí)間越長(zhǎng)，治療效果越佳，與以往國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究結(jié)果基本一致[9-10，23]。地屈孕酮治療痛經(jīng)的機(jī)制包括：（1）前列腺素F2α具有刺激子宮收縮、增加子宮張力、降低血流量的作用，也會(huì)引發(fā)嘔吐、耳鳴、惡心和頭痛等癥狀，而孕激素可抑制前列腺素F2α的產(chǎn)生，降低子宮平滑肌收縮活性，通過(guò)促進(jìn)血液循環(huán)、緩解子宮平滑肌痙攣、刺激鎮(zhèn)痛物質(zhì)的合成與釋放，減輕痛經(jīng)程度[24-25];（2）縮宮素及血管加壓素可直接作用于非妊娠子宮，使子宮收縮而致痛，而孕激素能抑制雌二醇對(duì)縮宮素及加壓素的誘導(dǎo)和釋放作用[26];（3）一氧化碳可通過(guò)子宮中的一氧化碳-環(huán)磷鳥苷系統(tǒng)調(diào)節(jié)子宮收縮性，而孕激素可通過(guò)激活一氧化碳系統(tǒng)，下調(diào)細(xì)胞間隙蛋白、鈣通道及縮宮素受體的表達(dá)，調(diào)節(jié)子宮收縮[23，26];（4）鈣超載加劇血管和子宮肌膜的收縮，鎂含量的減少可能是引起痛經(jīng)的原因之一，而孕激素可降低子宮平滑肌細(xì)胞膜對(duì)Ca+、Na+、K+的通透性，通過(guò)介導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路使平滑肌松弛，進(jìn)而緩解痛經(jīng)[25]。

本研究意向性分析數(shù)據(jù)集結(jié)果顯示，地屈孕酮組在治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后VAS評(píng)分分別為（5.60±1.36）、（1.52±1.84）分;遵循研究方案分析數(shù)據(jù)集結(jié)果顯示，地屈孕酮組在治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后VAS評(píng)分分別為（5.61±1.37）、（1.45±1.71）分。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后VAS評(píng)分分別為（7.22±2.02）、（1.85±1.42）分[9]。Osuga等[12]研究顯示，治療痛經(jīng)患者12周后，1、2 mg/d劑量的地諾孕素可使VAS評(píng)分下降（4.43±2.71）、（5.08±2.13）分，炔雌醇屈螺酮可使VAS評(píng)分下降（3.73±2.77）分。Uysal等[27]研究顯示，治療痛經(jīng)3個(gè)月經(jīng)周期后，炔雌醇屈螺酮可使VAS評(píng)分下降4分。這提示地屈孕酮20 mg/d全周期方案治療痛經(jīng)有效，其療效與地諾孕素1 mg/d、COC效果相當(dāng)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患者在月經(jīng)周期第5～25天服用≤30 mg/d的地屈孕酮后，在月經(jīng)周期第21天，腹腔鏡手術(shù)可見黃體，基礎(chǔ)體溫呈雙相型，證實(shí)在常規(guī)劑量下使用地屈孕酮不抑制排卵，不影響月經(jīng)周期[23，28-29]。因此，地屈孕酮適用于青少年及有生育需求的痛經(jīng)患者。既往研究表明，使用地屈孕酮治療痛經(jīng)發(fā)生血栓和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)低[8，30];地屈孕酮在青春期痛經(jīng)、有生育要求及圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)于有生育要求的患者，在治療的同時(shí)不影響受孕[8]。

CMSS用于評(píng)價(jià)痛經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，現(xiàn)已廣泛用于痛經(jīng)的療效評(píng)價(jià)[30]。 本研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮和桂枝茯苓膠囊治療3個(gè)月經(jīng)周期后，CMSS的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間評(píng)分組內(nèi)及組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明地屈孕酮在治療痛經(jīng)的同時(shí)，可有效緩解痛經(jīng)伴隨癥狀的嚴(yán)重程度，縮短癥狀持續(xù)時(shí)間，效果優(yōu)于桂枝茯苓膠囊。Taniguchi等[23]研究顯示，地屈孕酮治療痛經(jīng)的同時(shí)，月經(jīng)相關(guān)的下腹痛、腰骶部疼痛等癥狀嚴(yán)重程度隨時(shí)間的推移而降低，痛經(jīng)強(qiáng)度評(píng)分在治療第2個(gè)月經(jīng)周期隨時(shí)間的推移而下降，此后基本保持不變（P<0.001）。曲靈菊等[10]研究顯示，地屈孕酮治療痛經(jīng)3個(gè)月經(jīng)周期后，疼痛緩解率和疼痛消失率分別為100%和73.33%，其疼痛緩解率與布洛芬接近，疼痛消失率較布洛芬更優(yōu)。這進(jìn)一步說(shuō)明地屈孕酮治療痛經(jīng)可以緩解痛經(jīng)伴隨癥狀，進(jìn)而達(dá)到緩解痛經(jīng)的目的。

本研究結(jié)果顯示，地屈孕酮可提高生活質(zhì)量SF-36量表中生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會(huì)功能、一般健康狀況、精力7個(gè)維度（除外精神健康維度）。軀體疼痛評(píng)分主要是評(píng)估身體疼痛的強(qiáng)度和疼痛干擾正常工作生活的程度。在SF-36量表所有維度中，地屈孕酮組患者軀體疼痛的治療前評(píng)分最低[（46.79±10.27）分]，治療3個(gè)月經(jīng)周期后軀體疼痛評(píng)分改變最明顯[（81.74±18.73）分]，說(shuō)明痛經(jīng)與生活質(zhì)量的軀體疼痛維度關(guān)系最密切，治療痛經(jīng)主要通過(guò)改善軀體疼痛，進(jìn)而影響生理機(jī)能、生理職能、精力等，最終改善整體的生活質(zhì)量。但地屈孕酮治療后對(duì)精神健康改善不明顯，這可能是因?yàn)榛颊呔窠】蹬c精神心理狀況、其他社會(huì)因素等關(guān)系更密切。本研究組內(nèi)、組間比較表明，地屈孕酮可提高痛經(jīng)患者生活質(zhì)量SF-36量表的多個(gè)維度，且在軀體疼痛、社會(huì)功能、一般健康狀況、精力方面的改善程度優(yōu)于桂枝茯苓膠囊。國(guó)外1項(xiàng)前瞻性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，炔雌醇屈螺酮片Ⅱ治療痛經(jīng)6～8周，患者生活質(zhì)量SF-36量表所有維度均有所改善，其中軀體疼痛改善最明顯[31]。1項(xiàng)針對(duì)美國(guó)女退伍軍人（n=1 744）的研究發(fā)現(xiàn)，有經(jīng)期癥狀的女性和無(wú)經(jīng)期癥狀的女性之間生活質(zhì)量得分差異，與有心絞痛、關(guān)節(jié)炎的患者和無(wú)心絞痛、關(guān)節(jié)炎的患者之間差異相似[32]，說(shuō)明對(duì)于某些婦女來(lái)說(shuō)，痛經(jīng)對(duì)日常生活的影響與其他主要疾病相當(dāng)。這提示臨床醫(yī)師應(yīng)重視痛經(jīng)患者的生活質(zhì)量。

痛經(jīng)的機(jī)制尚未完全明確。吳珂[33]的研究顯示，原發(fā)性痛經(jīng)患者CA125水平也會(huì)相應(yīng)升高，降低CA125水平可在一定程度上反映藥物對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的治療效果。炎癥因子IL-6的主要作用是使子宮平滑肌收縮，體內(nèi)IL-6水平持續(xù)增高易引起痛經(jīng)[34-35]。本研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮和桂枝茯苓膠囊分別治療痛經(jīng)，治療前與治療3個(gè)月經(jīng)周期后比較，患者CA125、IL-6水平無(wú)明顯變化。Kitawaki等[13]研究顯示，地屈孕酮可降低VAS評(píng)分，但治療后患者CA125水平與治療前無(wú)明顯差異。這提示地屈孕酮治療痛經(jīng)的機(jī)制是否與CA125、IL-6相關(guān)，需謹(jǐn)慎解釋。

本研究還發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮治療痛經(jīng)的同時(shí)，可誘導(dǎo)規(guī)律的月經(jīng)周期及經(jīng)期，減少經(jīng)量，使月經(jīng)趨于正常，與Taniguchi等[23]的研究結(jié)論一致。這提示對(duì)月經(jīng)異常的痛經(jīng)患者，地屈孕酮可有雙重獲益。

本研究中，地屈孕酮藥物不良事件發(fā)生率為32.69%，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.85%，最常見不良反應(yīng)為乳房脹痛，其次為不規(guī)則出血。國(guó)外1項(xiàng)針對(duì)地屈孕酮治療痛經(jīng)患者的開放性臨床研究表明，藥物不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為40.9%、31.8%，最常見的不良反應(yīng)為子宮異常出血（9.5%）[23]。另一項(xiàng)關(guān)于地屈孕酮治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的研究表明，藥物不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為13.6%和11.9%，最常見的不良反應(yīng)為子宮異常出血（5.1%）[13] 。以上研究與本研究結(jié)果存在差異，可能原因?yàn)楦鱾€(gè)研究不良事件記錄方法不一致，但均得出一致結(jié)果，即未發(fā)現(xiàn)患者體質(zhì)量增加，未發(fā)生血栓等嚴(yán)重藥物不良事件或不良反應(yīng)，說(shuō)明地屈孕酮耐受性好。

本研究的局限性為：采用開放標(biāo)簽而非盲法設(shè)計(jì)，藥物干預(yù)后VAS評(píng)分可能因患者得知服用藥物類型而產(chǎn)生偏差;評(píng)估近期療效，缺乏遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率的評(píng)估，缺乏針對(duì)分子機(jī)制的研究，對(duì)藥物作用機(jī)制的解釋存在局限性。未來(lái)將采用單盲設(shè)計(jì)，設(shè)置專人進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，對(duì)療效評(píng)價(jià)者設(shè)盲;進(jìn)一步對(duì)痛經(jīng)患者進(jìn)行年齡分層，評(píng)估地屈孕酮對(duì)青少年痛經(jīng)的有效性及安全性;進(jìn)一步增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，評(píng)估地屈孕酮治療痛經(jīng)患者的遠(yuǎn)期療效，評(píng)估藥物對(duì)患者代謝及對(duì)育齡期女性排卵的影響等，同時(shí)開展動(dòng)物模型及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的研究。

綜上所述，地屈孕酮可改善患者VAS評(píng)分，緩解痛經(jīng)伴隨癥狀，縮短癥狀持續(xù)時(shí)間，提高整體生活質(zhì)量，治療效果優(yōu)于桂枝茯苓膠囊;地屈孕酮治療痛經(jīng)的同時(shí)，可規(guī)律月經(jīng)周期，縮短經(jīng)期，減少經(jīng)量，此為額外獲益;地屈孕酮最常見的不良反應(yīng)為乳房脹痛，但隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸緩解，且不影響患者體質(zhì)量，未引起血栓等嚴(yán)重藥物不良事件或不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 張巧利，馬驍，鄧燕，等. 2018美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)委員會(huì)意見：青少年痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥（No.760）的解讀[J].中華生殖與避孕雜志，2020，40（2）：170-175.

[ 2 ] 孫艷明，王玲，李戈. 1 800名女大學(xué)生痛經(jīng)影響因素調(diào)查分析[J].天津中醫(yī)藥，2009，26（5）：367-369.

[ 3 ] HU Z，TANG L，CHEN L，et al. Prevalence and risk fac- tors associated with primary dysmenorrhea among Chinese female university students：a cross-sectional study[J]. J? ?Pediatr Adolesc Gynecol，2020，33（1）：15-22.

[ 4 ] BARCIKOWSKA? Z，RAJKOWSKA-LABON E，GRZYBOWSKA M E，et al. Inflammatory markers in dysmenorrhea and therapeutic options[J]. Int J Environ Res Public Health，2020，17（4）：E1191.

[ 5 ] IACOVIDES S，AVIDON I，BAKER F C. What we know about primary dysmenorrhea today：a critical review[J]. Hum Reprod Update，2015，21（6）：762-778.

[ 6 ] 郎景和，崔恒，戴毅，等. 2015年子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南專家解讀[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2017，52（12）：857- 861.

[ 7 ] MARJORIBANKS J，AYELEKE R O，F(xiàn)ARQUHAR C，et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenor-? ? rhoea[J]. Cochrane Database Syst Rev，2015（7）：CD001751.

[ 8 ] 彭超，周應(yīng)芳.藥物治療在子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期管理中的應(yīng)用和選擇[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2021，37（3）：303-308.

[ 9 ] 仰少君，支云清.地屈孕酮治療痛經(jīng)的臨床效果觀察[J]. 臨床藥物治療雜志，2017，15（5）：39-42.

[10] 曲靈菊，王艷香.地屈孕酮與布洛芬對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的治療效果觀察[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，8（7）：169-170.

[11] 王亞平，鄧珊，王陽(yáng)，等.性激素類藥物在婦科內(nèi)分泌疾病中的臨床應(yīng)用推薦：孕激素篇[J/OL].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2015，2（1）：1-7[2021-07-15]. https：//d.wanfangdata.com.cn/periodical/syfknfm-e201501001. DOI：10. 16484/j.cnki.issn2095-8803.2015.01.001.

[12] OSUGA Y，HAYASHI K，KANDA S. Evaluation of the? efficacy，safety，and clinically recommended dose of dieno- gest in the treatment of primary dysmenorrhea：a rando- mized，double-blind，multicenter，placebo-controlled study? [J]. Fertil Steril，2020，113（1）：167-175.

[13] KITAWAKI J，KOGA K，KANZO T，et al. An assessment of the efficacy and safety of dydrogesterone in women with ovarian endometrioma：an open-label multicenter clinical study[J]. Reprod Med Biol，2021，20（3）：345- 351.

[14] 萬(wàn)麗，趙晴，陳軍，等.疼痛評(píng)估量表應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)：2020版[J].中華疼痛學(xué)雜志，2020，16（3）：177-187.

[15] ALFONSIN M M，CHAPON R，DE SOUZA C A B，et al. Correlations among algometry，the visual analogue scale，and the numeric rating scale to assess chronic pelvic pain in women[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X，2019，3：100037.

[16] 黃麗紅，王陵，言方榮，等.新視角解讀臨床試驗(yàn)中的意向性原則[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2021，26（4）：449- 453.

[17] HERN?N M A，ROBINS J M. Per-protocol analyses of pragmatic trials[J]. N Engl J Med，2017，377（14）：1391- 1398.

[18] COX D J，MEYER R G. Behavioral treatment parameters with primary dysmenorrhea[J]. J Behav Med，1978，1（3）：297-310.

[19] 馬玉俠，馬海洋，陳少宗，等.中文版COX痛經(jīng)癥狀量表的信效度檢驗(yàn)[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，39（1）：5-7.

[20] LINS L，CARVALHO F M. SF-36 total score as a single measure of health-related quality of life：scoping review

[J]. SAGE Open Med，2016，4：1-12.

[21] STULL D E，WASIAK R，KREIF N，et al. Validation of the SF-36 in patients with endometriosis[J]. Qual Life Res，2014，23（1）：103-117.

[22] LEVY-ZAUBERMAN Y，POURCELOT A G，CAPMAS P，et al. Update on the management of abnormal uterine bleeding[J]. J Gynecol Obstet Hum Reprod，2017，46（8）：613-622.

[23] TANIGUCHI F，OTA I，IBA Y，et al. The efficacy and safety of dydrogesterone for treatment of dysmenorrhea：an open-label multicenter clinical study[J]. J Obstet? ? ?Gynaecol Res，2019，45（1）：168-175.

[24] 蒲寶嬋，姜國(guó)云，方玲.原發(fā)性痛經(jīng)疼痛因子及其關(guān)聯(lián)性研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（6）：1368-1370.

[25] MESIANO S. Myometrial progesterone responsiveness[J]. Semin Reprod Med，2007，25（1）：5-13.

[26] YASUDA K，SUMI G I，MURATA H，et al. The steroid hormone dydrogesterone inhibits myometrial contraction independently of the progesterone/progesterone receptor pathway[J]. Life Sci，2018，207：508-515.

[27] UYSAL G，AKKAYA H，CAGLI F，et al. A comparison of two different oral contraceptives in patients with severe primary dysmenorrhoea[J]. J Obstet Gynaecol，2018，38（6）：828-832.

[28] SCHINDLER A E，CAMPAGNOLI C，DRUCKMANN R，et al. Classification and pharmacology of progestins[J]. Maturitas，2008，61（1/2）：171-180.

[29] CROMER B A，STAGER M，BONNY A，et al. Depot medroxyprogesterone acetate，oral contraceptives and bone mineral density in a cohort of adolescent girls[J]. J Adolesc Health，2004，35（6）：434-441.

[30] 馬玉俠，衣華強(qiáng)，孫玉國(guó)，等.痛經(jīng)相關(guān)測(cè)評(píng)量表與評(píng)估方法研究進(jìn)展[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，33（4）：347- 348.

[31] MOMOEDA M，AKIYAMA S，TANAKA K，et al. Quality of life in Japanese patients with dysmenorrhea treated with ethinylestradiol 20 μg/drospirenone 3 mg in a real- world setting：an observational study[J]. Int J Womens Health，2020，12：327-338.

[32] FOURNIER A，BERRINO F，CLAVEL-CHAPELON F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies：results from the E3N? ? ?cohort study[J]. Breast Cancer Res Treat，2008，107（1）：103-111.

[33] 吳珂.溫針灸聯(lián)合痛經(jīng)寧顆粒治療原發(fā)性痛經(jīng)效果及對(duì)血清CA125及子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].光明中醫(yī)，2021，36（13）：2178-2180.

[34] 張衛(wèi)平.艾芪湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的療效觀察及對(duì)血清PGF2α、IL-6含量的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2021，28（1）：63-64.

[35] VELASCO I，ACI?N P，CAMPOS A，et al. Interleukin-6 and other soluble factors in peritoneal fluid and endometrio- mas and their relation to pain and aromatase expression? [J]. J Reprod Immunol，2010，84（2）：199-205.

（來(lái)稿日期：2021-08-25 修回日期：2021-10-27）

（編輯：舒安琴）

基金項(xiàng)目：廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用研究基金自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.2021A1515010763）;廣東省中醫(yī)藥局科研項(xiàng)目（重點(diǎn)項(xiàng)目）（No.20184005）;廣州市科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（No.2060404）

主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：婦產(chǎn)科學(xué)。電話：0755- 28747201。E-mail：122741314@qq.com

通信作者：主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：生殖內(nèi)分泌學(xué)。電話：020-61118531。E-mail：lili-1406@163.com