復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展

呂霄，唐海，張建偉

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent pregnancy loss，RPL）在育齡夫婦中的發(fā)生率約為3%，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)及女性生育年齡的增加而上升[1]。流行病學(xué)研究表明，連續(xù)2次自然流產(chǎn)后再次流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為29%，3次自然流產(chǎn)后約為33%，4次自然流產(chǎn)后約為42%[2-3]，嚴(yán)重影響患者的身心健康。關(guān)于RPL的描述最早可以追溯到1938年，Malpas[4]開發(fā)了“流產(chǎn)序列”模型，該模型得出結(jié)論，連續(xù)發(fā)生3次流產(chǎn)不是偶然事件。近年來，隨著臨床上對(duì)RPL的認(rèn)識(shí)不斷深化，國(guó)內(nèi)外在診斷標(biāo)準(zhǔn)上產(chǎn)生較大爭(zhēng)議，主要表現(xiàn)在規(guī)范化術(shù)語、流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)孕周、是否連續(xù)和妊娠的界定等方面。回顧近年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于RPL的指南及相關(guān)報(bào)道，共檢索到23種診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)對(duì)PRL診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變及主要爭(zhēng)議進(jìn)行綜述。

1 規(guī)范化術(shù)語

使用規(guī)范化術(shù)語對(duì)疾病的臨床診療和科學(xué)研究具有重要意義。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)均可用于描述女性反復(fù)流產(chǎn)的現(xiàn)象，近年來一般以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)代替習(xí)慣性流產(chǎn)。最早在1983年，Rock和Zacur[5]對(duì)經(jīng)歷連續(xù)3次或3次以上的妊娠20周之前流產(chǎn)的女性定義為反復(fù)早孕損失（repeated early pregnancy wastage）。上世紀(jì)90年代普遍使用的術(shù)語是“recurrent miscarriage（RM）”，隨著復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷演變，在妊娠的界定方面具有較大爭(zhēng)議，越來越多的指南采用術(shù)語“recurrent pregnancy loss（RPL）”。2018年，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)（ESHRE）的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南推薦使用術(shù)語RPL，并建議可以保留RM用來描述所有被確認(rèn)為宮內(nèi)妊娠的反復(fù)妊娠損失[6]。Stephenson等[7]認(rèn)為RM與RPL在流產(chǎn)次數(shù)上也有差別，RM被更嚴(yán)格地定義為連續(xù)3次或以上的流產(chǎn)。但后來發(fā)布的指南表明，兩者在使用上似乎并無明顯區(qū)分。此外，有部分研究使用術(shù)語“recurrent spontaneous abortion（RSA）”，強(qiáng)調(diào)了流產(chǎn)類型為自然流產(chǎn)。在納入的23種診斷標(biāo)準(zhǔn)中，有9種[2,8-15]使用RM，8種[6-7,16-21]使用RPL，5種[22-26]使用RSA，1種[5]使用了其他術(shù)語，見表1?，F(xiàn)遵守ESHRE指南采用術(shù)語RPL進(jìn)行綜述。

2 RPL診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于RPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致，通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)整理出23種[2,5-26]診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表1。歸納總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，RPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)在流產(chǎn)次數(shù)上主要是2次和3次的爭(zhēng)議，流產(chǎn)孕周從10～28周不等，有16種（69.6%）[2,6-10,12-13,15-17,19,21-23,26]診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了流產(chǎn)的連續(xù)性，并將“丟失”的妊娠界定為臨床確定的妊娠，但近年來逐漸將生化妊娠丟失或非可視化妊娠丟失包含在RPL的定義中。此外，有學(xué)者建議應(yīng)將符合RPL診斷標(biāo)準(zhǔn)的女性分為原發(fā)性組和繼發(fā)性組，分亞組研究以避免產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)[27]。

表1 RPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)

3 RPL診斷標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)議

3.1 流產(chǎn)次數(shù)RPL的流產(chǎn)次數(shù)是目前的爭(zhēng)議焦點(diǎn)，集中于2次和3次。在納入的23種診斷標(biāo)準(zhǔn)中，有13種[2,5,7-11,13,15,21-23,25]采用了3次及以上的標(biāo)準(zhǔn)，7種[6,14,16,18,20,24,26]采用了2次及以上，3種[12,17,19]采用了2次或3次的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在早期，學(xué)者們普遍接受的RPL定義是連續(xù)3次或3次以上的自然流產(chǎn)。1995年，歐洲早期妊娠團(tuán)隊(duì)（ETEP）首先提出治療RPL的方案認(rèn)為RPL的流產(chǎn)次數(shù)應(yīng)定義為3次及以上[9]。ESHRE于2006年發(fā)布的指南中延續(xù)了ETEP的定義[13]。但早在1990年，Stirrat[27]就發(fā)現(xiàn)，在臨床實(shí)踐中，許多醫(yī)生采用的是不太嚴(yán)格的定義，將2次或更多次妊娠早期流產(chǎn)也歸為RPL，證明當(dāng)時(shí)經(jīng)歷2次流產(chǎn)已經(jīng)得到足夠重視。2018年，ESHRE經(jīng)過嚴(yán)格的文獻(xiàn)證據(jù)評(píng)價(jià)及組內(nèi)討論后達(dá)成共識(shí)并重新定義RPL，認(rèn)為2次及以上妊娠丟失即可診斷為RPL[6]。在國(guó)內(nèi)，2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》中將RPL定義為3次或3次以上的胎兒丟失[25]。近年來，隨著生育年齡的延遲，RPL的發(fā)病率逐年增高，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)將連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)定義為RPL[26]。Jaslow等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本單中心回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在不同流產(chǎn)次數(shù)的女性中，基于循證醫(yī)學(xué)的臨床診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)異常結(jié)果的發(fā)生率無明顯差異，并建議應(yīng)對(duì)所有2次、3次或多次連續(xù)流產(chǎn)的夫婦進(jìn)行評(píng)估。2020年Youssef等[29]的一項(xiàng)涉及383對(duì)夫婦的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，有2次、3次或更多流產(chǎn)次數(shù)的夫婦之間的疾病相關(guān)因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并支持在RPL的定義中納入2次流產(chǎn)。由此可見，對(duì)2次及以上妊娠丟失即可定義為RPL已逐漸成為一種趨勢(shì)。

3.2 流產(chǎn)孕周流產(chǎn)孕周在預(yù)測(cè)未來妊娠結(jié)果方面具有一定的價(jià)值。RPL診斷標(biāo)準(zhǔn)的流產(chǎn)孕周從10～28周不等，頻率較高的節(jié)點(diǎn)分別是20周、24周和28周，有7種[9,11-12,14,18,20,24]診斷標(biāo)準(zhǔn)并未提及流產(chǎn)孕周。Pinar等[30]認(rèn)為自然流產(chǎn)是指妊娠20周前非自愿的妊娠丟失，根據(jù)發(fā)生的時(shí)期分為胚胎前期流產(chǎn)（≤6周）、胚胎期流產(chǎn)（6～10周）、胎兒期流產(chǎn)（11～19周）及死胎（≥20周）。RPL診斷標(biāo)準(zhǔn)的流產(chǎn)孕周跨度較大，但大多數(shù)包含了妊娠中期流產(chǎn)。只有Stephenson等[7]認(rèn)為連續(xù)3次在妊娠10周以內(nèi)的流產(chǎn)后即可開始評(píng)估RPL，并且提出如果之前的流產(chǎn)是整倍體，或者伴有不孕癥和（或）高齡，則可以更早進(jìn)行評(píng)估。1999年，荷蘭婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（NVOG）發(fā)布的習(xí)慣性流產(chǎn)指南將流產(chǎn)孕周限定為22周[10]，但Franssen等[31]對(duì)荷蘭各婦產(chǎn)科醫(yī)院進(jìn)行了二次調(diào)查，發(fā)現(xiàn)只有3%的受訪者采用了指南規(guī)定的孕周，而78%的受訪者采用了15～16周，12%采用了9周，1%采用了其他孕周。Jaslow等[28]對(duì)具有2次或3次流產(chǎn)的1 020例女性進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，96%的患者妊娠損失主要發(fā)生在13周之前，表明妊娠早期流產(chǎn)占比更高。但Egerup等[32]發(fā)現(xiàn)妊娠中期流產(chǎn)對(duì)RPL患者后續(xù)妊娠結(jié)局具有嚴(yán)重的負(fù)面影響，且明顯高于妊娠早期流產(chǎn)，妊娠中期流產(chǎn)RPL患者再次流產(chǎn)的相對(duì)發(fā)病率指數(shù)（incidence rate ratio，IRR）為1.46（95%CI：1.23～1.74，P＜0.001），早期為1.11（95%CI：1.02～1.20，P=0.013），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同流產(chǎn)時(shí)期對(duì)RPL患者后續(xù)妊娠影響程度具有差異，但目前的標(biāo)準(zhǔn)在流產(chǎn)孕周方面仍有較大差異，需要深入研究討論以確定范圍，今后可能對(duì)RPL治療時(shí)機(jī)的選擇具有指導(dǎo)意義。

3.3 是否連續(xù)RPL定義中“連續(xù)”一詞的加入表明既往流產(chǎn)的順序具有重要意義，但此順序與后續(xù)妊娠結(jié)局的相關(guān)性尚未可知。目前，國(guó)際上對(duì)于RPL是否應(yīng)定義為連續(xù)發(fā)生的妊娠丟失爭(zhēng)議不大。納入的23項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中，有16種（69.6%）[2,6-10,12-13,15-17,19,21-23,26]強(qiáng)調(diào)了流產(chǎn)的連續(xù)性。Egerup等[32]認(rèn)為只有連續(xù)性早期自然流產(chǎn)才會(huì)對(duì)繼發(fā)性不孕癥患者后續(xù)妊娠的預(yù)后產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，且不建議將非連續(xù)妊娠丟失納入RPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但van den Boogaard等[33]通過單變量和多變量Logistic回歸分析研究連續(xù)和非連續(xù)流產(chǎn)對(duì)患有染色體結(jié)構(gòu)異常夫婦的影響，發(fā)現(xiàn)不論2次流產(chǎn)還是3次流產(chǎn)，先前的流產(chǎn)順序均不能成為患病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。Cardinale等[34]的一項(xiàng)納入288例患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，除年齡外，RPL患者的活產(chǎn)率在是否連續(xù)流產(chǎn)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.4 妊娠的界定各國(guó)指南關(guān)于妊娠的界定具有差異，主要集中在RPL的定義是否應(yīng)包括生化妊娠。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）指南建議通過超聲檢查或組織病理學(xué)確認(rèn)臨床妊娠，明確排除生化妊娠[18，20]。ESHRE指南討論了妊娠的位置并得出結(jié)論，異位妊娠、葡萄胎和植入失敗不應(yīng)包括在定義中[6]。早期關(guān)于RPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)并未明確指出妊娠的定義，目前僅有2011年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RCOG）的指南[2]和2020年頒布的《自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)（2020年版）》[26]明確建議RPL的定義應(yīng)包括生化妊娠。2014年Kolte等[35]指出非可視化妊娠損失也應(yīng)被納入RPL的定義中。非可視化妊娠損失包括生化妊娠損失[人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）陽性，未行超聲檢查]和不明位置妊娠失敗（pregnancy of unknown location，PUL，β-hCG陽性但超聲檢查未確定妊娠位置）。Kolte等[35]還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于患有特發(fā)性RPL的女性，非可視化妊娠損失與臨床流產(chǎn)對(duì)后續(xù)妊娠的活產(chǎn)率具有相同的影響。

3.5 原發(fā)性/繼發(fā)性納入的23種診斷標(biāo)準(zhǔn)均未明確指出RPL的分類。但在1990年Stirrat[27]就提出，符合RPL定義的女性可分為原發(fā)性組和繼發(fā)性組，前者包括先前所有妊娠都失敗者，后者包括曾經(jīng)有過1次活產(chǎn)（通常為第1次）后連續(xù)妊娠失敗者。Christiansen等[36]根據(jù)不同女性后續(xù)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)將RPL分為3級(jí)：1級(jí)RPL組包括連續(xù)流產(chǎn)3次或3次以上且妊娠期未超過20周的女性；2級(jí)RPL組包括曾有1次妊娠期超過20周以后又流產(chǎn)3次或3次以上的女性，其妊娠結(jié)果可能是活產(chǎn)、死產(chǎn)或新生兒死亡；3級(jí)RPL組，尚未被明確定義或研究，包括至少有3次流產(chǎn)的女性，流產(chǎn)不一定是連續(xù)的，而是穿插在超過20周的妊娠中。RPL原發(fā)性和繼發(fā)性的劃分具有實(shí)際和臨床價(jià)值，Stirrat[27]建議在所有關(guān)于RPL的研究中應(yīng)分亞組，以避免產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語與展望

RPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，總結(jié)出一個(gè)一致的、標(biāo)準(zhǔn)化的定義是一個(gè)國(guó)際性的難題。隨著社會(huì)的進(jìn)步，醫(yī)生和患者對(duì)流產(chǎn)的發(fā)生日益重視，使得RPL診斷標(biāo)準(zhǔn)中的流產(chǎn)次數(shù)偏向于2次，并強(qiáng)調(diào)為連續(xù)流產(chǎn)，對(duì)于妊娠的界定建議包括生化妊娠和非可視化妊娠，流產(chǎn)孕周應(yīng)包括妊娠中期流產(chǎn)，在納入研究時(shí)應(yīng)分原發(fā)性組和繼發(fā)性組，以避免產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)也存在一些思考，年齡作為影響RPL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是否應(yīng)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)中？診斷流產(chǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)陰道超聲檢查，但在不同國(guó)家確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，因此，RPL診斷標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)明確如何診斷流產(chǎn)？為了確定規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行多中心、大樣本、高質(zhì)量的國(guó)際化研究加以支持。